LONSURF 20 mg/8,19 mg, comprimé pelliculé

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, anti métabolites. Code ATC : L01BC59. Mécanisme d’action

Lonsurf est composé d’un antinéoplasique, analogue nucléosidique de la thymidine, la trifluridine, et d’un inhibiteur de la thymidine phosphorylase (TPase), le chlorhydrate de tipiracil, dans un rapport molaire 1 : 0,5 (rapport pondéral de 1 : 0,471).

Suite à son entrée dans les cellules cancéreuses, la trifluridine est phosphorylée par la thymidine kinase, puis métabolisée au sein de la cellule en un substrat de l’acide désoxyribonucléique (ADN), et ensuite directement incorporée dans l’ADN, interférant ainsi avec les fonctions de l’ADN, de façon à empêcher la prolifération des cellules cancéreuses.

Toutefois, la trifluridine est rapidement dégradée par la TPase et facilement métabolisée par un effet de premier passage après administration orale. C’est pourquoi elle est associée au chlorhydrate de tipiracil, inhibiteur de la TPase.

Dans les études non cliniques, l’association trifluridine / chlorhydrate de tipiracil a fait preuve d’une activité antitumorale à la fois sur des lignées cellulaires de cancer colorectal sensibles au 5- fluorouracile (5-FU) et sur des lignées cellulaires de cancer colorectal résistantes au 5-FU.

L'activité cytotoxique de l’association trifluridine / chlorhydrate de tipiracil observée à l’égard de plusieurs xénogreffes de tumeurs humaines était fortement corrélée à la quantité de trifluridine incorporée dans l'ADN, ce qui a confirmé que le mécanisme d’action principal consistait en l’intégration de la trifluridine dans l’ADN cellulaire.

Effets pharmacodynamiques

Dans une étude menée en ouvert auprès de patients porteurs de tumeurs solides de stade avancé, Lonsurf n’a eu aucun effet cliniquement significatif en termes d’allongement de l'intervalle QT / QTc par rapport au placebo

Efficacité et sécurité cliniques

Cancer colorectal métastatique

Étude randomisée de phase III comparant Lonsurf en monothérapie versus placebo

L'efficacité et la sécurité cliniques de Lonsurf ont été évaluées dans une étude de phase III (RECOURSE), internationale, randomisée, menée en double insu et contrôlée versus placebo, chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique ayant déjà été traités précédemment. Le critère primaire d'efficacité était la survie globale (SG), et les critères d'efficacité secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse globale (TRG), et le taux de contrôle de la maladie (TCM).

Au total, 800 patients ont été randomisés selon un ratio 2 : 1 pour recevoir Lonsurf (N = 534) associé aux Meilleurs Soins de Support (MSS) ou le placebo (N = 266) associé au MSS. La posologie suivie reposait sur le calcul de dose en fonction de la surface corporelle (SC), avec une dose initiale égale à 35 mg/m² /dose administrée. Au cours des 2 premières semaines, le traitement étudié était administré

par voie orale sur les 5 premiers jours, à raison de 2 administrations par jour, le matin et le soir après les repas. Puis, ces 5 jours de traitement étaient suivis de 2 jours sans traitement. S’en suivaient ensuite 14 jours sans traitement. Ce cycle de traitement était répété toutes les 4 semaines. Le traitement était maintenu jusqu'à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable (voir rubrique 4.2).

Sur la population des 800 patients randomisés, l'âge médian était de 63 ans, 61% des patients étaient des hommes, 58% étaient caucasiens, 35% étaient de type asiatique/oriental et 1 % des patients étaient de type noir/Afro-Américain ; par ailleurs, tous les patients avaient un score de 0 ou 1 sur l’échelle de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). La localisation première de la maladie était le côlon (62%) ou le rectum (38%). A l’inclusion, le gène KRAS était de type sauvage (49% des patients) ou avait subi une mutation (51% des patients). Le nombre médian de lignes de traitement antérieurement conduites pour traiter la maladie métastatique était égal à 3. Tous les patients avaient préalablement reçu une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotecan.

Hormis 1 patient, tous avaient préalablement reçu du bévacizumab ; et excepté 2, tous les patients atteints de tumeurs avec gène KRAS de type sauvage avaient reçu du panitumumab ou du cétuximab. Après randomisation, les deux groupes de traitement étaient comparables en ce qui concerne les caractéristiques de la maladie et les caractéristiques démographiques.

Une analyse de la SG de l’étude réalisée comme prévu sur 72% (N = 574) des évènements, a démontré un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif sur la SG pour le groupe Lonsurf + MSS par rapport au groupe placebo + MSS (hazard ratio (HR) = 0,68 ; intervalle de confiance à 95% (IC 95%) [0,58 ; 0,81] ; p < 0,0001). Par ailleurs, la SG médiane était de de 7,1 mois dans le groupe Lonsurf + MSS versus 5.3 mois dans le groupe placebo + BSC avec un taux de survie, à 1 an de 26,6% versus 17,6%. La SSP a été significativement améliorée chez les patients recevant le traitement Lonsurf + MSS (HR = 0,48 ; IC 95% [0,41 ; 0,57]; p < 0,0001) – (voir tableau 7, figure 1 et figure 2).

Tableau 7 – Résultats d'efficacité issus de l’étude clinique de Phase III (RECOURSE) chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique

a estimations Kaplan-Meier

b Méthodologie de Brookmeyer et Crowley

c test du log-rank stratifié (strates : statut du gène KRAS, temps écoulé depuis le diagnostic de la 1ère métastase, et région)

Lonsurf Placebo

Hazard ratio pour la mortalité = 0.68 (IC 95% [0,58-0,81]) ; p < 0,0001

Mois écoulés depuis la randomisation

Nombre de patients exposés au risque : Lonsurf

Placebo

Survie Globale (%)

Figure 1 – Survie Globale (courbes de Kaplan-Meier) chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique (RECOURSE)

Lonsurf Placebo

Hazard ratio pour la progression ou la mortalité = 0.48 (IC 95% [0,41-0,57]) ;

p < 0.0001 pour le test du log-rank

Mois écoulés depuis la randomisation

Nombre de patients exposés au risque : Lonsurf

Placebo

Survie Sans Progression (%)

Figure 2 – Survie Sans Progression (courbes de Kaplan-Meier) chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique (RECOURSE)

Une analyse de la SG actualisée, réalisée sur 89 % (N = 712) des événements, a confirmé le bénéfice cliniquement et statistiquement significatif sur la SG dans le groupe Lonsurf + MSS par rapport au groupe placebo + MSS (HR = 0,69; IC à 95% [0,59 ; 0,81] ; p <0,0001), avec une SG médiane de

7,2 mois versus 5,2 mois et des taux de survie à 1 an de 27,1% versus 16,6% , respectivement dans les groupes Lonsurf + MSS et placebo + MSS.

L’effet bénéfique de Lonsurf sur les critères de SG et de SSP par rapport au placebo a été observé de façon constante dans tous les sous-groupes pertinents prédéfinis c’est-à-dire quels que soient l’origine ethnique, la région géographique, l'âge (< à 65 ans ou ≥ à 65 ans), le sexe, le score sur l’échelle de performance ECOG, le statut du gène KRAS, le délai entre le diagnostic et l’apparition de la première métastase, le nombre de sites métastatiques et la localisation de la tumeur primaire. Ce bénéfice sur la survie est maintenu après ajustement prenant en compte tous les facteurs pronostiques significatifs, notamment le délai entre le diagnostic et l’apparition de la première métastase, le score sur l’échelle de performance ECOG et le nombre de sites métastatiques (HR = 0,69 ; IC 95% [0,58 ; 0,81]).

Soixante et un pour cent (61%, N = 485) des patients randomisés avaient préalablement été traités par une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine dans le cadre de leur dernier traitement avant la randomisation. Parmi eux, 455 (94%) étaient alors réfractaires à la fluoropyrimidine à ce moment.

Pour ces patients, le bénéfice sur la SG avec Lonsurf a été maintenu (HR = 0,75 ; IC 95% [0,59 ; 0,94]).

Dix-huit pour cent (18 %, N = 144) des patients randomisés avaient reçu un traitement par régorafénib avant la randomisation. Pour ces patients, le bénéfice en termes de SG a été maintenu avec Lonsurf (HR = 0,69, IC 95% [0,45 ; 1,05]). L'effet bénéfique a également été maintenu chez les patients n’ayant jamais reçu de régorafénib (HR = 0,69 ; IC 95% [0,57 ; 0,83]).

Le TCM (réponse complète, ou réponse partielle, ou stabilisation de la maladie) était significativement plus élevé chez les patients traités avec Lonsurf (44% versus 16%, p < 0,0001).

Le traitement par Lonsurf + MSS a entraîné une prolongation statistiquement significative de la durée de maintien à un score inférieur à 2 sur l’échelle de performance ECOG comparativement au groupe placebo + MSS. La durée médiane de passage à un score supérieur ou égal à 2 dans le groupe Lonsurf et dans le groupe placebo était respectivement de 5,7 mois et 4,0 mois, avec un hazard ratio de 0,66 (IC 95% [0,56 ; 0,78]), p <0,0001.

Étude randomisée de phase III comparant Lonsurf en association au bévacizumab versus Lonsurf en monothérapie

L'efficacité et la sécurité cliniques de Lonsurf en association au bévacizumab versus Lonsurf en monothérapie, ont été évaluées dans une étude internationale de phase III randomisée et en ouvert (SUNLIGHT) chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ayant précédemment été traités avec au maximum deux protocoles de traitement systémique pour la maladie au stade avancé, comprenant une fluoropyrimidine, de l'irinotécan, de l'oxaliplatine, un anticorps monoclonal anti- VEGF et/ou un anticorps monoclonal anti-EGFR pour les patients présentant une tumeur de type RAS sauvage. La survie globale (SG) était le critère principal d'efficacité et la survie sans progression (SSP) était le principal critère secondaire d'efficacité.

Au total, 492 patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir Lonsurf en association au bévacizumab (N = 246) ou Lonsurf en monothérapie (N = 246).

Les patients ont reçu Lonsurf (dose initiale de 35 mg/m²) administré par voie orale, deux fois par jour, aux Jours 1 à 5 et aux Jours 8 à 12 de chaque cycle de 28 jours, seul ou en association au bévacizumab (5 mg/kg) administré par voie intraveineuse toutes les 2 semaines (aux Jours 1 et 15) de chaque cycle de 4 semaines. Les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable (voir rubrique 4.2). Bévacizumab en monothérapie n'était pas autorisé.

Les caractéristiques basales étaient globalement équilibrées entre les deux groupes. L'âge médian était de 63 ans (intervalle : 20 à 90), avec 44% ≥ 65 ans et 12% ≥ 75 ans, 52% des patients étaient des hommes et 95% étaient des patients blancs, 46% avaient un indice de performance ECOG de 0 et 54% un indice de performance ECOG de 1. La localisation première de la maladie était le côlon (73%) ou le rectum (27%). Dans l'ensemble, 71 % des patients avaient une tumeur avec la mutation RAS. La durée médiane du traitement a été de 5 mois dans le groupe Lonsurf-Bévacizumab et de 2 mois dans le groupe Lonsurf. Au total, 92 % des patients avaient préalablement reçu deux protocoles de traitement anticancéreux pour un CCR au stade avancé, 5 % en avaient reçu un et 3 % en avaient reçu plus de deux. Tous les patients avaient préalablement reçu de la fluoropyrimidine, de l'irinotécan et de l'oxaliplatine, 72 % avaient préalablement reçu un anticorps monoclonal anti-VEGF et 94 % des patients présentant une tumeur de type RAS sauvage avaient déjà reçu un anticorps monoclonal anti- EGFR.

Lonsurf en association au bévacizumab a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG et de la SSP par rapport à Lonsurf en monothérapie (voir tableau 8 et figures 3 et 4).

Tableau 8 - Résultats d'efficacité issus de l’étude clinique de Phase III (SUNLIGHT) chez les

patients atteints de cancer colorectal métastatique

a estimations Kaplan-Meier

b Méthodologie de Brookmeyer et Crowley

c test du log-rank stratifié (strates : région, délai depuis le diagnostic de la 1ère métastase et statut mutationnel RAS)

Figure 3- Survie Globale (courbes de Kaplan-Meier) chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique (SUNLIGHT)

Lonsurf+bévacizumab Lonsurf

Hazard ratio pour la mortalité= 0.61 (95% IC, [0.49-0.77]) P<0.001 (test unilatéral)

Survie Globale (%)

Lonsurf+bévacizumab

Lonsurf

Nombre de patients exposés au risque :

SG (mois écoulés depuis la randomisation)

Figure 4 - Survie Sans Progression (courbes de Kaplan-Meier) chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique (SUNLIGHT)

Lonsurf+bévacizumab Lonsurf

Hazard ratio pour la mortalité ou la progression = 0.44 (95% IC [0.36- 0.54])

P<0.001 (test unilatéral)

Lonsurf+bévacizumab

Lonsurf

Nombre de patients exposés au risque :

Survie Sans Progression (%)

SSP (mois écoulés depuis la randomisation)

L’effet bénéfique de Lonsurf sur les critères de SG et de SSP a été observé de façon constante dans toutes les strates de randomisation et dans les sous-groupes prédéfinis, incluant le sexe, l'âge (< 65 ou

≥ 65 ans), la localisation de la tumeur primitive (droite ou gauche), le statut de performance ECOG (0 ou ≥ 1), une résection chirurgicale précédente, le nombre de sites métastatiques (1 à 2 ou ≥ 3), le rapport neutrophiles/lymphocytes (NLR < 3, NLR ≥ 3), le nombre préalable de protocole de traitement anticancéreux (1 ou ≥ 2), le statut BRAF, le statut MSI, le traitement préalable par bévacizumab et ultérieur par régorafénib.

Cancer gastrique métastatique

L'efficacité et la sécurité cliniques de Lonsurf ont été évaluées dans une étude de phase III (TAGS), internationale, randomisée, menée en double insu et contrôlée versus placebo, chez des patients atteints de cancer gastrique métastatique (incluant l’adénocarcinome de la jonction gastro- œsophagienne) ayant été précédemment traités avec au moins deux protocoles de traitement systémique au stade avancé de la maladie, incluant les chimiothérapies à base de fluoropyrimidine, de platine et de taxane ou d’irinotécan, et si appropriée une thérapie ciblée du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Le critère primaire d'efficacité était la survie globale (SG), et les critères d'efficacité secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse globale (TRG), le taux de contrôle de la maladie (TCM), le temps jusqu’à détérioration du score ≥ 2 sur l’échelle de performance ECOG et la qualité de vie. Les évaluations de tumeur, en accord avec le critère RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, version 1.1) étaient réalisées par l’investigateur ou le radiologue sur site, toutes les 8 semaines,

Au total, 507 patients ont été randomisés selon un ratio 2 : 1 pour recevoir Lonsurf (N = 337) associé aux Meilleurs Soins de Support (MSS) ou le placebo (N = 170) associé aux MSS. La posologie suivie reposait sur le calcul de dose en fonction de la surface corporelle (SC), avec une dose initiale égale à 35 mg/m² /dose administrée. Au cours des 2 premières semaines, le traitement étudié était administré par voie orale sur les 5 premiers jours, à raison de 2 administrations par jour, le matin et le soir après les repas. Puis, ces 5 jours de traitement étaient suivis de 2 jours sans traitement. S’en suivaient ensuite 14 jours sans traitement. Ce cycle de traitement était répété toutes les 4 semaines. Le traitement était

maintenu jusqu'à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable (voir rubrique 4.2).

Sur la population des 507 patients randomisés, l'âge médian était de 63 ans, 73% des patients étaient des hommes, 70% étaient caucasiens, 16% étaient de type asiatique et <1 % des patients étaient de type noir/Afro-Américain ; par ailleurs, tous les patients avaient un score de 0 ou 1 sur l’échelle de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) à l’inclusion. La localisation de la tumeur primaire était l’estomac (71,0%), la jonction gastro-œsophagienne (28,6%) ou les 2 (0,4%). Le nombre médian de lignes de traitement antérieurement conduites pour traiter la maladie métastatique était égal à 3. Presque tous les patients (99,8%) avaient préalablement reçu une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, 100% des patients avaient préalablement reçu une chimiothérapie à base de platine et 90,5% avaient préalablement reçu une chimiothérapie à base de taxane. Environ la moitié des patients (55,4%) avaient préalablement reçu de l’irinotecan, 33.3% avaient préalablement reçu du ramucirumab et 16,6% avaient préalablement reçu une thérapie ciblant HER2. Après randomisation, les deux groupes de traitement étaient comparables en ce qui concerne les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie.

Une analyse de la SG de l’étude réalisée comme prévu sur 76% (N = 384) des évènements, a démontré un bénéfice statistiquement significatif sur la SG pour le groupe Lonsurf + MSS par rapport au groupe placebo + MSS avec un hazard ratio (HR) de 0,69 (intervalle de confiance à 95% (IC 95%) [0,56 ; 0,85] ; p-values uni et bilatérales respectivement de 0,0003 et 0,0006) correspondant à une réduction du risque de décès de 31% dans le groupe Lonsurf. La SG médiane était de 5,7 mois (IC 95% [4.8, 6.2]) dans le groupe Lonsurf versus 3,6 mois (IC 95% [3.1, 4.1]) dans le groupe placebo, avec un taux de survie à 1 an de respectivement 21,2% et 13,0%. La SSP a été significativement améliorée chez les patients recevant le traitement Lonsurf + MSS par rapport au groupe placebo + MSS (HR = 0,57 ; IC 95% [0,47 ; 0,70]; p < 0,0001) – (voir tableau 9, figure 5 et figure 6).

Tableau 9 – Résultats d'efficacité issus de l’étude clinique de Phase III (TAGS) chez les patients atteints de cancer gastrique métastatique

a estimations Kaplan-Meier

b Méthodologie de Brookmeyer et Crowley

c test du log-rank stratifié (strates : région, statut ECOG à l’inclusion, traitement antérieur par ramucirumab)

Figure 5 – Survie Globale (courbes de Kaplan-Meier) chez les patients atteints de cancer gastrique métastatique (TAGS)

Lonsurf Placebo

Survie Globale (%)

Hazard ratio pour la mortalité, 0.69 (IC 95%, [0.56-0.85]) P=0.0003 (unilatéral) ; p =0.0006 (bilatéral)

Mois écoulés depuis la randomisation

Nombre de patients exposés au risque

Lonsurf Placebo

Figure 6 – Survie Sans Progression (courbes de Kaplan-Meier) chez les patients atteints de cancer gastrique métastatique (TAGS)

Lonsurf Placebo

Survie Sasn Progression (%)

Hazard ratio pour la mortalité ou la progression, 0.57 (IC 95%, [0.47- 0.70])

P<0.0001 (unilatéral et bilatéral)

Mois écoulés depuis la randomisation

Nombre de patients exposés au risque : Lonsurf

Placebo

L’effet bénéfique sur les critères de SG et de SSP a été observé de façon constante dans toutes les strates de randomisation et dans la plupart des sous-groupes prédéfinis, incluant le sexe, l'âge (< à 65 ans ou ≥ à 65 ans), l’origine ethnique, le score sur l’échelle de performance ECOG, le traitement antérieur par ramucirumab, le traitement antérieur par irinotecan, le nombre de protocoles de traitement antérieurs (2, 3, ≥4), un antécédent de gastrectomie, la localisation de la tumeur primaire (estomac, jonction gastro-oesophagienne) et le statut HER2.

Le TRG (réponse complète + réponse partielle) n’était pas significativement plus élevé chez les patients traités avec Lonsurf (4,5% versus 2,1%, p = 0,2833) mais le TCM (réponse complète, ou réponse partielle, ou stabilisation de la maladie) était significativement plus élevé chez les patients traités avec Lonsurf (44,1% versus 14,5%, p < 0,0001).

La durée médiane de passage à un score supérieur ou égal à 2 sur l’échelle de performance ECOG était de 4,3 mois dans le groupe Lonsurf versus 2,3 mois dans le groupe placebo, avec un hazard ratio de 0,69 (IC 95% [0,562 ; 0,854]), p = 0,0005.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Lonsurf dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans le traitement du cancer colorectal métastatique réfractaire et du cancer gastrique métastatique réfractaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Sujets âgés

Il n’existe que des données limitées chez des patients traités par Lonsurf âgés de 75 ans et plus :

• 87 patients (10%) dans le pool des données des études TAGS et RECOURSE, parmi lesquels 2 patients étaient âgés de 85 ans et plus. L’efficacité de Lonsurf sur la SG était similaire chez les patients âgés de moins de 65 ans et chez ceux âgés de 65 ans et plus.

• 58 patients (12 %) étaient âgés de 75 ans et plus, dont 1 patient âgé de 85 ans ou plus dans l'étude SUNLIGHT. L'effet de Lonsurf en association au bévacizumab sur la survie globale était similaire chez les patients âgés de < 65 ans et de ≥ 65 ans.

Absorption

Après administration orale de Lonsurf avec de la trifluridine marquée au carbone 14 ([¹⁴C]- trifluridine), au moins 57 % de la dose de trifluridine administrée ont été absorbés et seulement 3% sont excrétés dans les selles. Après administration orale de Lonsurf avec du chlorhydrate de tipiracil marqué au carbone 14 ([¹⁴C]-chlorhydrate de tipiracil), au moins 27% de la dose de chlorhydrate de tipiracil administrée ont été absorbés et 50 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans les selles, ce qui suggère que l’absorption gastro-intestinale du chlorhydrate de tipiracil est modérée.

Après administration d’une dose unique de Lonsurf (35 mg/m²) chez des patients porteurs de tumeurs solides de stade avancé, les temps moyens nécessaires pour atteindre les pics de concentration ^{plasmatique (t}max^{) de trifluridine et de chlorhydrate de tipiracil étaient respectivement d’environ 2 et 3} heures.

Dans les analyses pharmacocinétiques, après l'administration de doses répétées de Lonsurf (selon un cycle de 28 jours répété toutes les 4 semaines prévoyant l’administration d’une dose de 35 mg/m²,

2 fois / jour sur les 5 premiers jours de chacune des 2 premières semaines, suivis de 2 jours sans traitement, puis 14 jours sans traitement), l’aire sous la courbe jusqu’à la dernière concentration ^{mesurable (AUC}0-last^{) de trifluridine a été environ 3 fois plus élevée après administration de doses} répétées (Jour 12 du cycle 1) qu'après administration d’une dose unique (1^er jour du cycle 1). De même, le pic de concentration plasmatique (Cmax) de trifluridine a été environ 2 fois plus élevé.

Cependant, il n'y a pas d’accumulation de chlorhydrate de tipiracil ni de trifluridine lors de l’administration de cycles successifs (Jour 12 des cycles 2 et 3) de Lonsurf. Après administration de doses répétées de Lonsurf, à raison de 35 mg/m² deux fois par jour, chez des patients porteurs de tumeurs solides de stade avancé, les temps moyens nécessaires pour atteindre les pics de concentration ^{plasmatique (t}max^{) de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil étaient respectivement d’environ}

2 heures et 3 heures.

Rôle du chlorhydrate de tipiracil

Une administration d’une dose unique de Lonsurf (35 mg/m²/dose) multiplie par 37 l’AUC0-last moyen de la trifluridine et multiplie par 22 son Cmax, avec une variabilité réduite, comparativement aux chiffres observés lorsque la trifluridine est administrée seule (35 mg/m² /dose).

Effet de la prise alimentaire

Après administration d’une dose unique de 35 mg/m² de Lonsurf à 14 patients porteurs de tumeurs solides ayant préalablement pris un repas standardisé riche en calories et en matières grasses, l’aire

sous la courbe de concentration en fonction du temps (AUC) de la trifluridine n’a pas été modifiée. Cependant les valeurs du Cmax de la trifluridine, du Cmax du chlorhydrate de tipiracil et de l'AUC du chlorhydrate de tipiracil étaient diminuées d'environ 40% par rapport aux valeurs observées suite à l’administration du médicament à jeun. Lors des essais cliniques, Lonsurf a été administré dans l’heure qui suivait la fin des repas du matin et du soir (voir rubrique 4.2).

Distribution

La fraction de trifluridine liée aux protéines plasmatiques humaines dépasse 96% et la trifluridine se lie principalement à l'albumine sérique. La fraction de chlorhydrate de tipiracil liée aux protéines plasmatiques est inférieure à 8%. Après administration d’une dose unique de Lonsurf (35 mg/m²) chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé, le volume de distribution apparent (Vd / F) était égal à 21 l pour la trifluridine et à 333 l pour le chlorhydrate de tipiracil.

Biotransformation

La trifluridine est principalement métabolisée en FTY, un composé inactif, par la TPase. La trifluridine absorbée est métabolisée et excrétée dans les urines sous forme de FTY et d’isomères de trifluridine-glucuronide. D'autres métabolites mineurs, le 5-carboxyuracil et le 5-carboxy-2'- désoxyuridine ont également été détectés, mais à des taux faibles ou à l’état de traces dans le plasma et les urines.

Le chlorhydrate de tipiracil n’est pas métabolisé en présence de fraction intracellulaire S9 issue de foie humain ni lors de la mise en présence d’hépatocytes humains cryoconservés. Le chlorhydrate de tipiracil et le 6-hydroxyméthyluracile sont systématiquement les composé et métabolite majoritairement détectés dans le plasma, les urines et les selles.

Élimination

Après l'administration de doses répétées de Lonsurf à la posologie recommandée, les délais moyens nécessaires pour que la concentration plasmatique de trifluridine diminue de moitié pendant la phase d’élimination (t1/2) étaient égaux à 1,4 heure au Jour 1 du cycle 1, et à 2,1 heures au Jour 12 du cycle 1. Pour le chlorhydrate de tipiracil, les t1/2 moyens s’élevaient à 2,1 heures au Jour 1 du cycle 1 et à

2,4 heures au Jour 12 du cycle 1.

Après administration d’une dose unique de Lonsurf (35 mg/m²) chez des patients porteurs de tumeurs solides à un stade avancé, la clairance plasmatique après administration orale (CL / F) était égale à 10,5 l/h pour la trifluridine et à 109 l/h pour le chlorhydrate de tipiracil. Après une administration orale unique de Lonsurf contenant de la [14C]-trifluridine, l'excrétion totale cumulée du marqueur radioactif s’élevait à 60% de la dose administrée. La majorité de la fraction de produit marqué récupérée dans les urines (55% de la dose) avait été éliminée sous 24 heures. La fraction excrétée dans les selles ainsi que la fraction excrétée via l'air expiré représentaient toutes deux moins de 3% de la dose administrée.

Après administration orale unique de Lonsurf avec du [¹⁴C]-chlorhydrate de tipiracil, la part de composé radio-marqué excrété s’élevait à 77% de la dose initialement administrée dont 27% dans les urines et 50% dans les selles.

Linéarité/non-linéarité

Dans une étude de recherche de dose (15 à 35 mg/m² 2 fois / jour), l’AUC de la trifluridine calculée ^{entre les temps t}0 ^{et le temps correspondant à 10h après l’administration (AUC}0-10^{) tendait à augmenter} de façon plus importante que ce qui était susceptiblement attendu du fait de l’augmentation de la dose elle-même. Cependant, la clairance plasmatique après administration orale (CL / F) et le volume de distribution apparent (Vd / F) de la trifluridine étaient globalement constants sur un intervalle de doses allant de 20 à 35 mg/m². Comme pour les autres paramètres concernant la trifluridine et le chlorhydrate de tipiracil, ces données semblent être proportionnelles à la dose.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Âge, sexe et différence ethnique

Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'âge, le sexe et les différences ethniques n’ont pas d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la trifluridine ou du chlorhydrate de tipiracil.

Insuffisance rénale

Parmi les 533 patients de l'étude de RECOURSE qui ont reçu un traitement par Lonsurf, 306 (57%) patients avaient une fonction rénale normale (CLcr ≥ 90 ml/min), 178 (33%) avaient une insuffisance rénale légère (60<CLcr<89 ml/min), et 47 (9 %) avaient une insuffisance rénale modérée

(30 < Clcr < 59 ml/min). Les données étaient manquantes pour 2 patients. Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère n’ont pas été inclus dans l'étude.

Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'exposition au Lonsurf chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (60<CLcr<89 ml/min) était similaire à l’exposition observée chez les patients ayant une fonction rénale normale (CLc ≥90 ml/min). Une exposition plus élevée de Lonsurf a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée

(30<Clcr<59 ml/min).

La CLcr estimée était une covariable significative pour la valeur de la CL / F de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil dans les deux modèles finalement établis.

Les rapports relatifs moyens des AUC observées chez les patients ayant une insuffisance légère (n = 38) et modérée (n = 16), et des AUC observées chez les patients ayant une fonction rénale normale (n

= 84) étaient respectivement de 1,31 et 1,43 pour la trifluridine, et respectivement de 1,34 et 1,65 pour le chlorhydrate de tipiracil.

La pharmacocinétique de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil a été évaluée dans une étude spécifique chez des patients ayant un cancer et présentant une fonction rénale normale (CLcr≥90 mL/min, N=12), une insuffisance rénale légère (60≤CLcr≤89 mL/min, N=12), une insuffisance rénale modérée (30≤CLcr≤59 mL/min, N=11) ou une insuffisance rénale sévère (15≤CLcr≤29 mL/min, N=8). Les patients avec insuffisance rénale sévère ont reçu une dose d’initiation ajustée de 20 mg/m², 2 fois par jour (diminuée à 15 mg/m², 2 fois par jour, en fonction de l’état de santé et de la tolérance du patient). L’effet de l’altération de la fonction rénale après administration répétée a résulté en une augmentation de l’exposition totale à la trifluridine d’un facteur 1.6 et 1.4 chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée et sévère respectivement comparativement aux patients ayant une fonction ^{rénale normale ; le C}max ^{est resté similaire. L’exposition totale au chlorhydrate de tipiracil chez les} patients ayant une insuffisance rénale modérée et sévère était, respectivement, 2,3 et 4,1 fois plus importante après administration répétée que chez les patients avec fonction rénale normale ; ceci étant lié à la diminution plus importante de la clairance avec l’augmentation du degré d’insuffisance rénale. La pharmacocinétique du chlorhydrate de tipiracil et de la trifluridine n'a pas été étudiée chez les patients au stade terminal d’insuffisance rénale (patients ayant une clairance de la créatinine [CLcr]<15 ml/min ou pour lesquels des dialyses sont nécessaires) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Selon une analyse pharmacocinétique de population, les paramètres de la fonction hépatique dont les phosphatases alcalines (PAL 36-2322 U/l), l'aspartate aminotransférase (ASAT 11-197 U/l), l l'alanine aminotransférase (ALAT 5-182 U/l) et la bilirubine totale (0,17-3,20 mg/dl) n’étaient pas des covariables significatives pour les paramètres pharmacocinétiques de la trifluridine ou du chlorhydrate de tipiracil. L’albumine sérique a été identifiée comme facteur affectant la clairance de la trifluridine selon une corrélation négative. Pour les valeurs faibles de l’albumine allant de 2,2 à 3,5 g/dl, les valeurs correspondantes de clairance plasmatique de la trifluridine variaient de 4,2 à 3,1 L/h.

Dans une étude dédiée, la pharmacocinétique de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil ont été évalués chez des patients atteints de cancer présentant une insuffisance hépatique légère ou modéré (respectivement critères groupe B et C du National Cancer Institute (NCI)) et chez des patients ayant une fonction hépatique normale. Sur la base de données limitée et avec une variabilité considérable,

aucune différence statistiquement significative n’a été observée pour la pharmacocinétique chez les patients présentant une fonction hépatique normale par rapport aux patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Aucune corrélation n’a été observée pour la trifluridine et le chlorhydrate de tipiracil entre les paramètres de la pharmacocinétique et l’ASAT et/ou la bilirubine totale du sang. Le temps de demi-vie (t1/2) et le taux d’accumulation de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil ont été similaires chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modéré et chez ceux ayant une fonction hépatique normale. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie initiale chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique 4.2).

Gastrectomie

L'influence de la gastrectomie sur les paramètres pharmacocinétiques n'a pas pu être étudiée dans l'analyse de pharmacocinétique de population du fait du faible nombre de patients ayant subi une gastrectomie (1% de la population étudiée totale).

Etudes d’interactions in vitro

La trifluridine est un substrat de la TPase, mais n’est pas métabolisée par le cytochrome P450 (CYP). Le chlorhydrate de tipiracil n’est ni métabolisé en présence de fraction intracellulaire S9 issue de foie humain, ni lors de la mise en présence d’hépatocytes humains cryoconservés.

Lors de la réalisation des études menées in vitro, la trifluridine, le chlorhydrate de tipiracil et le 5- [trifluorométhyl] uracile (ou FTY, un métabolite inactif de la trifluridine) n’ont pas inhibé l’activité des isoformes humaines du cytochrome P450 testées (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5). Une évaluation in vitro indique que la trifluridine, le chlorhydrate de tipiracil et le FTY ne sont pas à l’origine d’un effet inducteur de l’activité des isoformes CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4/5 du cytochrome P450 humain. Ainsi aucune intéraction médicameuteuse liée à des mécanismes d’induction ou d’inhibition du CYP n’est à craindre du fait de l’administration de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil.

L’effet de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil sur des transporteurs d’absorption et d’efflux humains a été testé en conditions in vitro (l’effet de la trifluridine a été testé vis-à-vis des transporteurs MDR1, OATP1B1, OATP1B3 et BCRP ; celui du chlorhydrate de tipiracil a été testé vis-à-vis des transporteurs OAT1, OAT3, OCT2, MDR1 et BCRP). Excepté pour les transporteurs OCT2 et MATE1, ni la trifluridine, ni le chlorhydrate de tipiracil n’ont eu d’effet inhibiteur ou de substrat vis-à-vis des transporteurs testés. Un effet inhibiteur du chlorhydrate de tipiracil vis-à-vis des transporteurs OCT2 et MATE1 a été constaté en condition in vitro, mais à des concentrations sensiblement plus élevées que la Cmax du plasma humain à l’état stable. Ainsi, une interaction avec d’autres médicaments liée à l’inhibition de l’un de ces deux transporteurs OCT2 et MATE1 par le chlorhydrate de tipiracil est peu probable lors du traitement par Lonsurf aux doses recommandées. Le transport du chlorhydrate de tipiracil par OCT2 et MATE1 pourrait cependant être affecté si Lonsurf était administré de façon concomitante à des inhibiteurs des transporteurs OCT2 et MATE1.

Relations pharmacocinétique/ pharmacodynamique

L’efficacité et la sécurité de Lonsurf dans le cancer colorectal métastatique ont été comparées entre deux groupes de patients soumis à des expositions différentes, en termes d’AUC de la trifluridine : le groupe à forte exposition était défini comme soumis à une exposition à la trifluridine correspondant à une valeur d’AUC supérieure à la médiane relevée dans la population totale et le groupe à faible exposition était défini comme soumis à une exposition à la trifluridine correspondant à une valeur d’AUC de la trifluridine inférieure ou égale à la valeur médiane relevée dans la population totale. Les résultats sur le critère de la SG sont apparus plus favorables dans le groupe soumis à une forte exposition : SG médiane égale à 9,3 mois versus 8,1 mois pour le groupe soumis à une faible exposition. Les résultats ont cependant été meilleurs, et ce tout au long de la période de suivi, pour les deux groupes exposés à la trifluridine comparativement aux résultats relevés dans le groupe placebo. L’incidence des neutropénies de Grade ≥ 3 était plus importante au sein du groupe de patients

fortement exposés à la trifluridine (47,8%) comparativement au groupe de patients faiblement exposés (30,4%).

Noyau du comprimé Lactose monohydraté Amidon prégélatinisé (maïs) Acide stéarique

Pelliculage

Lonsurf 15 mg / 6,14 mg comprimés pelliculés

Hypromellose Macrogol (8000)

Dioxyde de titane (E171) Stéarate de magnésium

Lonsurf 20 mg / 8,19 mg comprimés pelliculés

Hypromellose Macrogol (8000)

Dioxyde de titane (E171) Oxyde de fer rouge (E172) Stéarate de magnésium

Encre d’impression

Gomme-laque

Oxyde fer rouge (E172) Oxyde de fer jaune (E172) Dioxyde de titane (E171)

Laque aluminique d’indigotine (carmin d’indigo, E132) Cire de carnauba

Talc

Sans objet.

3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation

Blisters aluminium/aluminium avec un agent déshydratant (oxyde de calcium) et contenant 10 comprimés.

Chaque boîte contient 20, 40 ou 60 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

et manipulation

Se laver les mains après manipulation des comprimés.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.