YORVIPATH 168 microgrammes/0,56 mL, solution injectable en stylo prérempli

Yorvipath est un traitement substitutif de l’hormone parathyroïdienne (PTH) indiqué dans le traitement des adultes atteints d’hypoparathyroïdie chronique.

Le traitement doit être instauré et supervisé par des médecins ou des professionnels de la santé qualifiés et expérimentés dans le diagnostic et la prise en charge de patients atteints d’hypoparathyroïdie.

Posologie

Les recommandations posologiques de Yorvipath sont indiquées en microgrammes de PTH(1-34). La dose doit être individualisée en fonction du taux de calcium sérique du patient. La dose optimale après titration est la dose minimale requise pour prévenir une hypocalcémie. Il s’agit de la dose qui maintient le calcium sérique dans l’intervalle des valeurs normales sans nécessiter de formes actives de vitamine D ou d’apport complémentaire de calcium au-delà du supplément nutritionnel recommandé pour la population générale (habituellement moins de 600 mg par jour). Les doses des formes actives de vitamine D et des apports complémentaires de calcium devront être ajustées avant et pendant le traitement par Yorvipath en fonction du taux de calcium sérique (voir rubrique 4.4).

Les patients recevant la dose maximale de Yorvipath (60 microgrammes par jour) et présentant une hypocalcémie en cours peuvent nécessiter l’administration concomitante de doses thérapeutiques de calcium et/ou de formes actives de vitamine D.

Avant l’instauration de Yorvipath

Le taux de vitamine D 25(OH) sérique doit se trouver dans l’intervalle des valeurs normales et le taux de calcium sérique doit également être stable, dans l’intervalle des valeurs normales, ou juste au- dessous (1,95 à 2,64 mmol/L [7,8 à 10,6 mg/dL]), en ce qui concerne au moins une valeur de laboratoire dans les deux semaines précédant la première dose du traitement.

Instauration de Yorvipath

La dose initiale recommandée est de 18 microgrammes une fois par jour avec des ajustements posologiques ultérieurs par incréments de 3 microgrammes tous les 7 jours (voir figure 1). La plage de doses est de 6 à 60 microgrammes par jour.

Lors de l’instauration du traitement par Yorvipath, la dose de vitamine D active ou de supplément de calcium doit être ajustée :

• En cas de prise de vitamine D active :

  • Si le taux de calcium sérique est ≥ 2,07 mmol/L [≥ 8,3 mg/dL], la vitamine D active (calcitriol ou alfacalcidol) doit être interrompue le jour d’administration de la première dose de Yorvipath. Les doses de suppléments de calcium doivent être maintenues.

  • Si le taux de calcium sérique est < 2,07 mmol/L [< 8,3 mg/dL], la vitamine D active doit être réduite d’au moins 50 % le jour d’administration de la première dose de Yorvipath. Les doses de suppléments de calcium doivent être maintenues.

• En l’absence de prise de vitamine D active :

  • Les suppléments de calcium doivent être diminués d’au moins 1 500 mg le jour d’administration de la première dose de Yorvipath. En cas de prise de doses de calcium élémentaire ≤ 1 500 mg par jour, les suppléments de calcium doivent être totalement arrêtés.

• Si des suppléments de calcium sont indiqués pour répondre aux besoins alimentaires, la poursuite de l’administration de suppléments de calcium alimentaires à des doses ≤ 600 mg par jour peuvent être envisagées au lieu de les arrêter totalement.

Ajustement posologique et traitement d’entretien par Yorvipath

Les concentrations de calcium sérique doivent être contrôlées pendant la titration (voir rubrique 4.4).

La dose de Yorvipath peut être augmentée par incréments de 3 microgrammes si au moins 7 jours se sont écoulés depuis l’ajustement posologique précédent (voir figure 1). La dose ne doit pas être augmentée plus souvent que tous les 7 jours. La dose de Yorvipath peut être réduite par incréments de 3 microgrammes, au maximum tous les 3 jours en réponse à une hypercalcémie (voir figure 1).

Le calcium sérique doit être mesuré 7 jours après la première dose et la figure 1 doit être utilisée comme référence pour la posologie appropriée de Yorvipath, de la vitamine D active et du supplément de calcium. Après toute modification ultérieure de la dose de Yorvipath, de vitamine D active ou des suppléments de calcium, le calcium sérique doit être dosé dans les 7 à 14 jours et les patients doivent être surveillés pour détecter l’apparition de symptômes cliniques d’hypocalcémie ou d’hypercalcémie. La dose de Yorvipath, de vitamine D active et/ou des suppléments de calcium doit être ajustée conformément à la figure 1. Les ajustements posologiques de Yorvipath, de la vitamine D active et des suppléments de calcium doivent être effectués le même jour.

La dose d’entretien doit permettre de maintenir le calcium sérique dans l’intervalle des valeurs normales, sans avoir besoin de vitamine D active ou de doses thérapeutiques de calcium.

Éventuellement, un apport complémentaire de calcium suffisant pour couvrir les besoins alimentaires (≤ 600 mg par jour) peut être poursuivi. Le calcium sérique et la vitamine D 25(OH) doivent être mesurés conformément aux soins standard lorsqu’une dose d’entretien est atteinte. Un apport complémentaire de vitamine D 25(OH) (vitamine D non active) peut être nécessaire pour atteindre des taux sériques normaux.

Figure 1 : Titration de Yorvipath, de la vitamine D active et des suppléments de calcium Calcium sérique bas (< 2,07 mmol/L [< 8,3 mg/dL]) :

Calcium sérique normal (≥ 2,07 à≤ 2,64 mmol/L [≥ 8,3 à ≤ 10,6 mg/dL]) :

Diminuer la dose ou arrêter la vitamine D active et continuer avec les mêmes doses de Yorvipath et de supplément de calcium

Calcium sérique élevé (≥ 2,65 à< 3,00 mmol/L [≥ 10,7 à < 12,0 mg/dL]) :

Calcium sérique très élevé (≥ 3,00 mmol/L [≥ 12 mg/dL]) :

Le traitement doit être interrompu pendant 2 ou 3 jours puis le calcium sérique revérifié. Si le taux de calcium sérique ultérieur est < 3,00 mmol/L [< 12 mg/dL], la titration de Yorvipath, de la vitamine D active et des suppléments de calcium doit être reprise conformément à la section applicable de la figure 1 en utilisant le taux de calcium sérique le plus récent obtenu. Si le taux de calcium sérique reste

≥ 3,00 mmol/L [≥ 12 mg/dL], Yorvipath doit être interrompu pendant 2 ou 3 jours supplémentaires puis le calcium sérique revérifié. Voir rubrique 4.4 pour plus d’informations sur l’hypercalcémie.

Omission de prise

Si une dose a été omise pendant moins de 12 heures, elle doit être administrée dès que possible. Si elle a été omise pendant plus de 12 heures, elle ne doit pas être prise et la dose suivante doit être administrée à l’heure prévue.

Interruption ou arrêt de Yorvipath

Il convient d’éviter toute interruption de l’administration quotidienne afin de limiter les fluctuations de l’hormone parathyroïdienne sérique. L’interruption ou l’arrêt du traitement peut entraîner une hypocalcémie. En cas d’interruption ou d’arrêt du traitement pendant 3 doses consécutives ou plus, le patient doit être surveillé pour contrôler la présence de signes et symptômes d’hypocalcémie et il convient d’envisager de doser le calcium sérique. Si cela est indiqué, le traitement par suppléments de calcium et vitamine D active doit être repris. Le traitement doit être repris à la dose prescrite dès que possible après une interruption. En cas de reprise du traitement après une interruption, le calcium sérique doit être dosé et les doses de Yorvipath, de vitamine D active et de suppléments de calcium doivent être ajustées conformément à la figure 1.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge (voir rubrique 5.2).

Déficience hépatique

Yorvipath n’a pas été étudié chez les patients atteints d’une déficience hépatique sévère et doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Atteinte de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients dont le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) est ≥ 30 mL/min. Les taux de calcium sérique doivent être mesurés plus fréquemment chez les patients présentant un DFGe < 45 mL/min (voir rubrique 4.4). Yorvipath n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’hypoparathyroïdie et d’une atteinte sévère de la fonction rénale (DFGe < 30 mL/min) (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Yorvipath chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Yorvipath doit être administré par injection sous-cutanée dans l’abdomen ou la face avant de la cuisse. Le site d’injection doit être changé quotidiennement, avec une rotation entre quatre sites possibles : abdomen (côté gauche ou droit) et face avant de la cuisse (côté gauche ou droit).

Doses supérieures à 30 microgrammes par jour (injections séquentielles)

Toutes les doses supérieures à 30 microgrammes par jour doivent être administrées sous la forme de deux doses uniques injectées l’une après l’autre dans différents sites d’injection (tableau 1). Il est recommandé d’utiliser un stylo de Yorvipath différent pour la seconde injection quotidienne, même si les deux stylos ont un bouton-poussoir de la même couleur (dosage identique).

Tableau 1 : schéma recommandé pour les doses de Yorvipath supérieures à 30 microgrammes/jour

* Yorvipath 294 microgrammes/0,98 mL administre des doses de 15, 18 ou 21 microgrammes de PTH(1-34) (avec un bouton-poussoir orange).

** Yorvipath 420 microgrammes/1,4 mL administre des doses de 24, 27 ou 30 microgrammes de PTH(1-34) (avec un bouton-poussoir bordeaux)

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

• Patients atteints de pseudohypoparathyroïdisme

Hypercalcémie

Des événements graves d’hypercalcémie ont été rapportés avec Yorvipath (voir rubrique 4.8). Le risque est le plus élevé lors de l’instauration du traitement ou de l’augmentation de la dose. Pendant le traitement, le calcium sérique doit être mesuré (voir rubrique 4.2) et les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d’hypercalcémie. En cas d’hypercalcémie sévère, le traitement doit être conforme aux recommandations cliniques et un ajustement de la dose de Yorvipath doit être envisagé (voir rubrique 4.2).

Hypocalcémie

Des événements graves d’hypocalcémie ont été rapportés avec Yorvipath (voir rubrique 4.8). Le risque est le plus élevé en cas d’arrêt brutal du traitement, mais peut survenir à tout moment. Pendant le traitement, le calcium sérique doit être mesuré et les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d’hypocalcémie. En cas d’hypocalcémie sévère, le traitement doit être conforme aux recommandations cliniques. Un ajustement de la dose de Yorvipath, ainsi que des doses régulières ou à la demande de vitamine D active et/ou de suppléments de calcium, doivent être envisagés (voir rubrique 4.2).

Utilisation concomitante avec des glycosides cardiaques

Une hypercalcémie d’étiologie quelconque peut prédisposer à la toxicité digitalique. Chez les patients prenant Yorvipath en concomitance avec des glycosides cardiaques (tels que la digoxine ou la digitoxine), le taux de calcium sérique et les concentrations de glycosides cardiaques doivent être contrôlés et les patients doivent être surveillés pour détecter des signes et symptômes de toxicité digitalique (voir rubrique 4.5).

Maladie rénale ou hépatique sévère

Aucune étude n’a été réalisée chez des patients souffrant d’atteinte de la fonction rénale sévère et de déficience hépatique sévère. Utiliser avec prudence dans ces populations de patients. Les patients présentant un DFGe < 45 mL/min peuvent être plus susceptibles de présenter des réactions hypercalcémiques et une baisse transitoire du DFGe, en particulier lors de l’instauration du traitement. Si le traitement est instauré chez ces patients, il est recommandé de surveiller étroitement les taux de calcium sérique.

Utilisation chez des patients à risque accru d’ostéosarcome

Yorvipath n’a pas été étudié et doit être utilisé avec prudence chez les patients :

• atteints de tumeurs squelettiques malignes et de métastases osseuses ;

• recevant ou ayant reçu une radiothérapie du squelette ;

• présentant des élévations inexpliquées de la phosphatase alcaline osseuse ;

• atteints de maladies osseuses métaboliques associées à un risque initial accru d’ostéosarcome (p. ex., maladie de Paget osseuse).

Utilisation chez des patients atteints d’ostéoporose

Le dépistage et la surveillance de l’ostéoporose doivent être conformes à la pratique clinique locale pour tout patient à risque accru de fracture de fragilisation (voir rubrique 4.8).

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Les glycosides cardiaques (tels que la digoxine ou la digitoxine) ont une marge thérapeutique étroite et sont affectés par le calcium. Les patients doivent être surveillés pour détecter des signes et symptômes de toxicité digitalique lors de la prise de Yorvipath et de glycosides cardiaques.

D’autres médicaments peuvent exercer un effet sur le calcium sérique et modifier la réponse thérapeutique à Yorvipath, notamment, mais sans s’y limiter, les bisphosphonates, le dénosumab, le romosozumab, les diurétiques thiazidiques et de l’anse, les corticoïdes systémiques et le lithium. Les patients doivent être surveillés lorsqu’ils reçoivent ces médicaments en concomitance afin de détecter tout changement de leur taux de calcium sérique.

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de Yorvipath chez la femme enceinte. Les études animales n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Toutefois, un risque pour la femme enceinte ou le fœtus en

développement ne peut être exclu. La décision d’instaurer ou d’arrêter le traitement par Yorvipath pendant la grossesse doit tenir compte du rapport bénéfice/risque possible pour la femme enceinte. Il est recommandé de surveiller étroitement le taux de calcium sérique maternel chez la femme enceinte atteinte d’hypoparathyroïdie, y compris en cas de traitement par Yorvipath.

Allaitement

On ne sait pas si le palopegtériparatide est excrété dans le lait maternel. Le palopegtériparatide n’étant pas absorbé par voie orale, il est peu probable qu’il ait un effet délétère sur l’enfant allaité. Une décision soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement par Yorvipath doit prendre en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Il est recommandé de surveiller étroitement les taux de calcium sérique maternels chez la femme atteinte d’hypoparathyroïdie qui allaite, y compris en cas de traitement par Yorvipath.

Fertilité

Aucune étude n’a été menée concernant l’effet du palopegtériparatide sur la fertilité humaine. Les données provenant des études animales n’indiquent pas que l’administration de palopegtériparatide affecte la fertilité (voir rubrique 5.3).

Yorvipath n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, des cas de sensation vertigineuse, de prodromes de syncope, de syncope et/ou d’hypotension orthostatique ont été observés chez certains patients. Ces patients doivent s’abstenir de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines jusqu’à la disparition des symptômes.

Résumé du profil de sécurité

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées lors des études cliniques sur le palopegtériparatide étaient les suivantes : réactions au site d’injection (21,6 %), céphalée (18,7 %) et paresthésie (13,7 %). La réaction indésirable la plus grave rapportée lors des études cliniques était l’hypercalcémie (1,40 %).

Liste tabulée des réactions indésirables

Le tableau 2 présente les réactions indésirables observées chez les patients traités par palopegtériparatide lors de toutes les études de phase 2 et de phase 3 contrôlées par placebo, selon les classes de systèmes d’organes MedDRA. Les réactions indésirables mentionnées dans le tableau ci- dessous sont présentées par classe de systèmes d’organes et par fréquence, définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare

(≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les réactions indésirables sont présentées par ordre de sévérité décroissante.

Tableau 2 : fréquence des réactions indésirables du palopegtériparatide

a La première occurrence de ces réactions indésirables avait lieu presque exclusivement pendant les 3 premiers mois de traitement (période de titration).

b Les réactions au site d’injection englobent la réaction au site d’injection, l’érythème au site d’injection, la contusion au site d’injection, la douleur au site d’injection, l’hémorragie au site d’injection, le rash au site d’injection et la tuméfaction au site d’injection.

c La sensation vertigineuse inclut la sensation vertigineuse et la sensation vertigineuse posturale.

d Les symptômes de vasodilatation comprennent la sensation vertigineuse posturale, la céphalée, les palpitations, le syndrome de tachycardie en posture orthostatique, l’hypotension orthostatique, la pression artérielle orthostatique diminuée et la syncope. Les symptômes de vasodilatation (tels qu’identifiés lors des études cliniques) sont survenus plus fréquemment pendant les 3 premiers mois de traitement et constituaient un sous-ensemble des événements totaux rapportés comme réactions indésirables. Au total, 3 événements (chez 2 patients) considérés comme liés au palopegtériparatide sont survenus pendant les 3 premiers mois dans l’étude TCP-304 : sensation vertigineuse posturale (n=1), et céphalée et palpitations (n=1).

e Ces signes et symptômes sont potentiellement associés à une hypercalcémie, comme observé lors d’études cliniques.

f Ces signes et symptômes sont potentiellement associés à une hypocalcémie, comme observé lors d’études cliniques.

Description de certaines réactions indésirables

Hypercalcémie

Des événements graves d’hypercalcémie ont été rapportés avec Yorvipath. L’incidence d’hypercalcémie était plus élevée chez les patients traités par Yorvipath que chez ceux du groupe recevant le placebo. Pendant la période en aveugle, une hypercalcémie symptomatique a été rapportée chez 8,6 % des patients traités par Yorvipath, et tous les cas sont survenus dans les 3 premiers mois suivant l’instauration du traitement par Yorvipath.

Immunogénicité

Les patients peuvent développer des anticorps contre le palopegtériparatide. La proportion de patients positifs aux anticorps liants à un moment quelconque du traitement était faible, 0,7 % présentant un faible titre d’anticorps non neutralisants contre l’hormone parathyroïdienne et 5 % un faible titre d’anticorps apparus sous traitement contre le PEG. Chez 2,2 % des patients traités par palopegtériparatide présentant des anticorps anti-PEG pré-existants, un impact transitoire sur la pharmacocinétique (augmentation de la clairance de l’hormone parathyroïdienne totale, du mPEG et baisse des concentrations d’hormone parathyroïdienne) avec une baisse du calcium sérique a été observé. Toutefois, l’efficacité thérapeutique a été maintenue par un ajustement posologique approprié du palopegtériparatide conformément à l’algorithme de titration de l’étude.

Réactions au site d’injection

Les réactions au site d’injection étaient les réactions indésirables les plus fréquentes rapportées lors des études cliniques (délai d’apparition médian de 2,5 jours ; incidence de 21,6 %). Les réactions au site d’injection les plus fréquentes étaient des érythèmes localisés (tous < 5 cm, la majorité entre 0 et

< 2 cm) de sévérité légère ou modérée (grade 1 ou 2) et d’une durée médiane de 72 heures. Toutes les réactions au site d’injection se sont résolues sans traitement ; aucune n’était grave ni n’a entraîné d’arrêt du traitement.

Symptômes de vasodilatation

Des symptômes de vasodilatation ont été rapportés avec Yorvipath. Ces symptômes sont généralement transitoires et disparaissent sans traitement ; aucun n’a été grave ni n’a entraîné d’interruption du traitement. En présence de symptômes, il est recommandé d’administrer le médicament au coucher, en position allongée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

En cas de surdosage, le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite par un professionnel de santé.

Un surdosage peut entraîner une hypercalcémie, dont les manifestations peuvent inclure la déshydratation, des palpitations cardiaques, des modifications de l’ECG, une hypotension, des nausées, des vomissements, des sensations vertigineuses, une faiblesse musculaire et une confusion mentale. Une hypercalcémie sévère peut nécessiter des soins médicaux et un suivi attentif (voir rubrique 4.4).

Un cas de surdosage accidentel correspondant à environ 3 fois la dose prescrite et durant plus

de 7 jours consécutifs a entraîné un taux de calcium sérique allant jusqu’à 16,1 mg/dL ; le patient était symptomatique et a nécessité une intervention médicale. Après l’interruption du palopegtériparatide, du calcium et de la vitamine D active, le patient s’est rétabli et a repris le traitement à la dose correcte.