WINREVAIR 60 mg, poudre et solvant pour solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : antihypertenseurs, antihypertenseurs pour l’hypertension artérielle

pulmonaire. Code ATC : C02KX06

Mécanisme d’action

Sotatercept est un inhibiteur de la signalisation de l’activine avec une sélectivité élevée pour l’Activine-A, une glycoprotéine dimérique qui appartient à la superfamille de ligands du facteur de croissance transformant β (TGF-β). L’Activine-A se lie au récepteur de l’activine de type IIA (ActRIIA) qui régule la signalisation clé de l’inflammation, de la prolifération cellulaire, de l’apoptose et de l’homéostasie tissulaire.

Les taux d’Activine-A sont augmentés chez les patients atteints d’HTAP. La liaison de l’activine à l’ActRIIA favorise la signalisation proliférative tandis que la signalisation antiproliférative du récepteur de la protéine morphogénétique osseuse de type II (BMPRII) diminue. Le déséquilibre de la signalisation ActRIIA-BMPRII sous-jacent à l’HTAP entraîne une hyperprolifération des cellules vasculaires, provoquant un remodelage pathologique de la paroi artérielle pulmonaire, un rétrécissement de la lumière artérielle, une augmentation des résistances vasculaires pulmonaires, et conduit à une augmentation de la pression artérielle pulmonaire et à un dysfonctionnement du ventricule droit.

Sotatercept est une protéine de fusion homodimérique recombinante du récepteur de l’activine de type IIA-Fc (ActRIIA-Fc), qui agit comme un piège à ligands séquestrant l’excès d’Activine-A et d’autres ligands d’ActRIIA afin d’inhiber la signalisation de l’activine. En conséquence, sotatercept rééquilibre la signalisation pro-proliférative (médiée par ActRIIA/Smad2/3) et antiproliférative (médiée par BMPRII/Smad1/5/8), pour moduler la prolifération vasculaire.

Effets pharmacodynamiques

Une étude clinique de phase II (PULSAR) a évalué les résistances vasculaires pulmonaires (RVP) chez des patients atteints d’HTAP après 24 semaines de traitement par sotatercept. La diminution des RVP par rapport à l’inclusion était significativement plus importante dans les groupes sotatercept

0,7 mg/kg et 0,3 mg/kg que dans le groupe placebo. La différence moyenne des moindres carrés (MC) ajustée au placebo par rapport à l’inclusion était de -269,4 dyn*s/cm⁵ (IC à 95 % : -365,8 ; -173,0) pour le groupe sotatercept 0,7 mg/kg et de -151,1 dyn*s/cm⁵ (IC à 95 % : -249,6 ; -52,6) pour le groupe sotatercept 0,3 mg/kg.

Dans des modèles d’HTAP chez le rat, un analogue du sotatercept a réduit l’expression des marqueurs pro-inflammatoires au niveau de la paroi artérielle pulmonaire, a réduit le recrutement de leucocytes, a inhibé la prolifération des cellules endothéliales et des cellules musculaires lisses et a favorisé leur apoptose dans le système vasculaire affecté. Ces modifications cellulaires étaient associées à un

amincissement de la paroi des vaisseaux, à une inversion du remodelage artériel et ventriculaire droit

et à une amélioration de l’hémodynamique.

Immunogénicité

Des anticorps anti-médicament (ADA) ont été détectés chez 27 % des patients traités par sotatercept dans l’étude STELLAR, 43% des patients dans l’étude ZENITH et 40 % des patients dans l’étude HYPERION. Aucun impact des ADA sur la pharmacocinétique, l'efficacité ou la sécurité n'a été observé.

Efficacité et sécurité cliniques

Etude STELLAR

L’efficacité du sotatercept a été évaluée chez des patients adultes atteints d’HTAP dans l’étude pivot STELLAR. STELLAR était une étude clinique, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique et en groupes parallèles, dans laquelle 323 patients atteints d’HTAP (CF II ou III de l’OMS) ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir sotatercept (dose initiale de

0,3 mg/kg augmentée jusqu’à la dose cible de 0,7 mg/kg) (n = 163) ou le placebo (n = 160), administré par voie sous-cutanée une fois toutes les 3 semaines. Les patients ont continué leur traitement au cours de la période de traitement à long terme en double aveugle jusqu’à ce que tous les patients aient terminé la Semaine 24.

Les participants à cette étude étaient des adultes d’un âge médian de 48,0 ans (intervalle : 18 à 82 ans), parmi lesquels 16,7 % étaient âgés de ≥ 65 ans. Le poids médian était de 68,2 kg (intervalle : 38,0 à 141,3 kg) ; 89,2 % des participants étaient Blancs et 79,3 % n’étaient pas Hispaniques ou Latino ; et 79,3 % étaient des femmes. Les étiologies de l’HTAP les plus fréquentes étaient l’HTAP idiopathique (58,5 %), l’HTAP héritable (18,3 %), et l’HTAP associée à une connectivite (14,9 %), l’HTAP associée à une cardiopathie congénitale simple avec shunts systémico-pulmonaires corrigés (5 %) ou à une HTAP induite par des médicaments ou des toxiques (3,4 %). La durée moyenne entre le diagnostic d’HTAP et la sélection était de 8,76 ans.

La plupart des participants recevait soit un traitement de l’HTAP en trithérapie (61,3 %) ou en bithérapie (34,7 %) et plus d’un tiers (39,9 %) recevait de la prostacycline par voie parentérale. La proportion de patients en classe fonctionnelle II de l’OMS était de 48,6 % et celle des patients en classe fonctionnelle III de l’OMS était de 51,4 %. L’étude STELLAR excluait les patients atteints d’HTAP associée au VIH, d’HTAP associée à une hypertension portale, d’HTAP associée à une schistosomiase et de MVOP.

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la distance parcourue au test de marche de

6 minutes (TM6) de l’inclusion à la Semaine 24. Dans le groupe traité par sotatercept, la variation médiane de la distance parcourue au TM6 ajustée au placebo de l’inclusion à la Semaine 24 était de 40,8 mètres (IC à 95 % : 27,5–54,1 ; p < 0,001). La variation médiane de la distance parcourue au TM6 ajustée au placebo à la Semaine 24 a également été évaluée dans des sous-groupes. L’effet du traitement était cohérent parmi les différents sous-groupes, incluant le sexe, le sous-groupe de diagnostic de l’HTAP, le traitement de fond à l’inclusion, le traitement par prostacycline par voie parentérale à l’inclusion, la classe fonctionnelle de l’OMS et les RVP à l’inclusion.

Les critères d’évaluation secondaires incluaient les améliorations d’un critère composite multiple (MCI), les RVP, le peptide natriurétique de type N-terminal pro-B (NT-proBNP), la CF de l’OMS, le délai jusqu’à la survenue d’un décès ou d’un premier événement d’aggravation clinique.

Le MCI était un critère d’évaluation prédéfini mesuré par la proportion de patients atteignant les trois critères suivants à la Semaine 24 par rapport à l’inclusion : amélioration de la distance parcourue au TM6 (augmentation ≥ 30 m), amélioration du NT-proBNP (diminution du NT-proBNP ≥ 30 % ou maintien/atteinte d’un taux de NT-proBNP < 300 ng/L), et amélioration de la classe fonctionnelle de l’OMS ou maintien en classe fonctionnelle II.

La progression de la maladie a été mesurée par le délai jusqu’à la survenue d’un décès ou d’un premier événement d’aggravation clinique. Les événements d’aggravation clinique incluaient une inscription sur liste d’attente de transplantation pulmonaire et/ou cardiaque liée à une aggravation, la nécessité d’initier un traitement de secours avec un traitement approuvé de l’HTAP ou la nécessité d’augmenter la dose de prostacycline par voie parentérale de ≥ 10 %, la nécessité d’une septostomie auriculaire, une hospitalisation pour aggravation de l’HTAP (≥ 24 heures), ou une détérioration de l’HTAP (aggravation de la classe fonctionnelle de l’OMS et diminution de la distance parcourue au TM6 de

≥ 15 %, les deux événements survenant en même temps ou à distance l’un de l’autre). Les événements d’aggravation clinique et les décès ont été enregistrés jusqu’à ce que le dernier patient ait effectué la visite de la Semaine 24 (données jusqu’à la date d’arrêt de collecte des données ; durée d’exposition médiane de 33,6 semaines).

A la Semaine 24, 38,9 % des patients traités par sotatercept ont présenté une amélioration du MCI contre 10,1 % dans le groupe placebo (p < 0,001). La différence médiane des RVP entre les deux groupes sotatercept et placebo était de -234,6 dyn*s/cm⁵ (IC à 95 % : -288,4, -180,8 ; p < 0,001). La différence médiane du NT-proBNP entre les deux groupes sotatercept et placebo était de -441,6 pg/mL (IC à 95 % : -573,5, -309,6 ; p < 0,001). Une amélioration de la classe fonctionnelle de l’OMS par rapport à l’inclusion a été observée chez 29 % des patients sous sotatercept contre 13,8 % sous placebo (p < 0,001).

Le traitement par sotatercept a entraîné une réduction de 82 % (HR 0,182, IC à 95% 0,075, 0,441 ; p < 0,001) de la survenue de décès ou d’événements d’aggravation clinique par rapport au placebo (voir Tableau 4). L’effet du traitement par sotatercept par rapport au placebo a débuté à la Semaine 10 et s’est maintenu pendant toute la durée de l’étude.

* Un patient peut avoir plus d’une évaluation enregistrée pour leur premier événement d’aggravation clinique. Il y a eu deux patients recevant le placebo et aucun patient recevant sotatercept qui ont eu plus d’une évaluation enregistrée pour leur premier événement d’aggravation clinique. Cette analyse excluait la composante « nécessité d’initier un traitement de secours avec un traitement approuvé de l’HTAP ou nécessité d’augmenter la dose de prostacycline par voie parentérale de 10 % ou plus ».

† La détérioration de l’HTAP est définie par la survenue des deux événements suivants à tout moment, même s’ils ont commencé à des moments différents, par rapport à leurs valeurs à l’inclusion : (a) aggravation de la classe fonctionnelle de l’OMS (II à III, III à IV, II à IV, etc.) ; et (b) diminution de la distance parcourue au TM6 de ≥ 15 % (confirmée par deux TM6 à au moins 4 heures d’intervalle mais sans dépasser une semaine).

N = nombre de patients dans la population FAS ; n = nombre de patients dans la catégorie. Les pourcentages sont calculés sous forme de (n/N)*100.

Etude ZENITH

L'efficacité du sotatercept a été évaluée chez des patients adultes atteints d'HTAP en CF III ou IV de l'OMS à haut risque de mortalité dans l'étude ZENITH. ZENITH était une étude clinique en double aveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique, en groupes parallèles dans laquelle 172 patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir sotatercept (dose initiale de 0,3 mg/kg augmentée jusqu'à la dose cible de 0,7 mg/kg) (n = 86) ou le placebo (n = 86) administré par voie sous-cutanée

une fois toutes les 3 semaines. Les patients qui n'ont pas présenté d'événement du critère composite principal sont restés dans la période de traitement en double aveugle contrôlée contre placebo, tandis que les patients qui ont présenté un événement d'hospitalisation de ≥ 24 heures liée à l'aggravation de l'HTAP étaient éligibles à l’inclusion dans l'étude ouverte de suivi à long terme (LFTU) SOTERIA.

Les participants à l'étude ZENITH étaient des adultes. L’âge médian des participants était de 57,5 ans (intervalle : 18 à 75 ans) et 29,1 % d’entre eux étaient âgés de ≥ 65 ans, 76,7 % étaient des femmes, 86,6 % étaient Blancs et 87,8 % n’étaient pas Hispaniques ou Latino. Les étiologies de l’HTAP étudiées étaient l'HTAP idiopathique (50,0 %), l’HTAP associée à une connectivite (27,9 %), l’HTAP héritable (10,5 %), l’HTAP induite par des médicaments ou des toxiques (6,4 %) et l’HTAP associée à des shunts congénitaux corrigés (5,2 %). La durée moyenne entre le diagnostic d'HTAP et la sélection était de 7,68 ans. Les participants recevaient soit un traitement de l’HTAP en trithérapie (72,1 %) soit en bithérapie (27,9 %) et 59,3 % recevait de la prostacycline par voie parentérale. La proportion de participants en CF III de l’OMS était de 74,4 % et celle en CF IV de l'OMS était de 25,6 %. Le score de risque REVEAL Lite 2 était < 9 pour 2,3 % des participants, de 9 à 10 pour 67,4 % des participants et ≥ 11 pour 30,2 % des participants. L'étude ZENITH excluait les patients atteints d’HTAP associée au VIH, d’HTAP associée à une hypertension portale, une maladie veino-occlusive pulmonaire (MVOP) ou une hémangiomatose capillaire pulmonaire ou des signes évidents d'atteinte capillaire et/ou veineuse.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le délai jusqu’à la survenue du premier événement de décès toute cause confondue, d’une transplantation pulmonaire, ou d’une hospitalisation de

≥ 24 heures pour aggravation de l’HTAP. Le traitement par sotatercept a entraîné une réduction de

76 % (HR : 0,24 ; IC à 95 % : 0,13, 0,43 ; p < 0,0001) de la survenue du premier événement du critère composite principal (voir tableau 5). Moins de participants dans le groupe de traitement par sotatercept (15 [17,4 %]) ont présenté un événement du critère composite principal à la date de cutoff comparé au groupe placebo (47 [54,7 %]).

Le délai médian jusqu’au premier événement était de 9,6 mois (IC à 95 % : 6,2 ; 14,8) dans le groupe placebo. Les courbes de Kaplan-Meier ont commencé à se séparer vers la semaine 5, et la séparation s'est accentuée pendant le reste de l'étude (voir figure 1). L’effet du traitement était cohérent parmi les différents sous-groupes, incluant l’âge, le sexe, le sous-groupe de l’HTAP (associée à une connectivite versus non associée à une connectivite), la CF de l’OMS, le traitement de fond à l’inclusion en bithérapie contre trithérapie, le traitement par prostacycline par voie parentérale à l’inclusion, les RVP à l’inclusion et le DFGe à l’inclusion.

a L'analyse du critère composite principal inclut la première survenue d'un événement de morbidité-mortalité adjudiqué jusqu'à la date de cutoff. Tous les décès survenus avant cette date sont inclus, qu’ils aient été ou non adjudiqués et qu’ils soient intervenus pendant ou après l’étude ZENITH.

b Les participants ayant présenté > 1 composant sont comptabilisés uniquement pour le composant survenu en premier.

c Inclut tous les décès jusqu’à date de cutoff, à l’exception de ceux survenus après une transplantation pulmonaire ou suite à

l’inclusion dans l’étude SOTERIA.

d Présente chaque composant du critère composite principal comme un résultat distinct. Un participant peut figurer sur plusieurs lignes si plusieurs événements répondant à la définition du critère principal ont été observés.

e Correspond au premier critère secondaire de l’étude ZENITH.

Proportion sans évènement

Sotatercept Placebo

Délai jusqu’à la survenue du premier événement (Semaines)

Sotatercept (n) Placebo (n)

n = nombre de participants à risque

Considérant le résultat du critère de jugement principal lors de l'analyse intermédiaire, l'étude a été arrêtée pour efficacité favorable. L’analyse principale du premier critère secondaire dans la stratégie de tests hiérarchiques, la survie globale, incluait tous les décès jusqu'à la date de cutoff, à l'exception de ceux survenant après une transplantation pulmonaire ou après l'inclusion dans une étude de suivi à long terme (voir Tableau 5). L'estimation ponctuelle du HR de la survie globale était en faveur du groupe de traitement par sotatercept comparé au groupe placebo (HR : 0,42 ; IC à 95 % : 0,17, 1,07 ; p = 0,0313), mais le seuil de signification statistique lors de l'analyse intermédiaire (p < 0,0021) n'a pas été atteint.

Les autres critères secondaires incluaient des améliorations de la survie sans transplantation, du NT-proBNP, de la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAP), des RVP, du TM6, du débit cardiaque et de la CF de l’OMS.

L’estimation ponctuelle de la survie sans transplantation était en faveur du groupe de traitement sotatercept comparé au groupe placebo (HR : 0,34 ; IC 95 % : 0,15, 0,78). À la Semaine 24, la différence médiane de la variation du NT-proBNP entre les groupes sotatercept et placebo était de

• 2339,1 pg/mL (IC 95 % : -3378,7 à -1299,4). La différence médiane de la variation de la PAP moyenne entre les groupes sotatercept et placebo était de -21,2 mm Hg (IC 95 % : -27,8 à -14,6). La différence médiane de la variation des RVP entre les groupes sotatercept et placebo était de

• 339,6 dyn*sec/cm5 (IC 95 % : -511,1 à -168,1). La différence médiane de la variation du TM6 entre les groupes sotatercept et placebo était de 63,0 m (IC 95 % : 23,2 à 102,7). La différence médiane de la variation du débit cardiaque entre les groupes sotatercept et placebo était de 0,5 L/min (IC 95 % : - 0,2 à 1,2). L’amélioration de la CF de l’OMS par rapport à l’inclusion est survenue chez 55,8 % des patients traités par sotatercept contre 27,9 % de ceux recevant le placebo.

Etude HYPERION

Dans l’étude HYPERION, l'efficacité du sotatercept a été évaluée chez des patients adultes avec une HTAP nouvellement diagnostiquée (CF II ou III de l'OMS, diagnostic dans les 12 mois avant la sélection), à risque intermédiaire ou risque élevé de progression de la maladie. HYPERION était une étude clinique mondiale, en double aveugle, contrôlée contre placebo dans laquelle 320 patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir sotatercept (dose initiale de 0,3 mg/kg augmentée jusqu'à la dose cible de 0,7 mg/kg) (n = 160) ou le placebo (n = 160) administré par voie sous-cutanée une fois toutes les 3 semaines. L’étude HYPERION a été arrêtée précocement au vu des résultats positifs de l’analyse intermédiaire de l’étude ZENITH et de la revue de l’ensemble des données du programme d’études cliniques du sotatercept.

Les participants de cette étude étaient des adultes dont l’âge médian était de 60,0 ans (intervalle : 18 à 88 ans) et 40,6 % d’entre eux étaient âgés de ≥ 65 ans, 86,3 % étaient Blancs, 76,6 % n’étaient pas Hispaniques ou Latino et 72,5 % étaient des femmes. Les étiologies de l’HTAP étudiées étaient l'HTAP idiopathique (59,4 %), l’HTAP associée à une connectivite (30,3 %), l’HTAP héritable (5,9

%), l’HTAP induite par des médicaments ou des toxiques (2,5 %) et l’HTAP associée à une cardiopathie congénitale simple avec shunts systémico-pulmonaires corrigés (au moins 1 an après la correction du shunt (1,9 %)). La durée moyenne entre le diagnostic d'HTAP et la sélection était de 0,7 ans. Tous les participants recevaient soit un traitement de l’HTAP en bithérapie (72,2 %) soit en trithérapie (27,8 %) et 16,6 % recevait de la prostacycline par voie parentérale. La proportion de participants en classe fonctionnelle II de l’OMS était de 21,3 % et celle en classe fonctionnelle III de l'OMS était de 78,8 %. Le score de risque REVEAL Lite 2 était < 6 pour 20,6 % des participants, de 6 à 7 pour 50,9 % des participants et ≥ 8 pour 28,1 % des participants. Le score de risque COMPERA 2 était faible pour 1,9% des participants, intermédiaire-faible pour 64,1 % des participants, intermédiaire-élevé pour 32,2 % des participants, élevé pour 1,6% des participants et manquant pour 0,3 % des participants. L’étude HYPERION excluait les patients présentant une HTAP associée au VIH, une HTAP associée à une hypertension portale, une HTAP associée à une schistosomiase, une MVOP ou une hémangiomatose capillaire pulmonaire.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le délai jusqu’à l’aggravation clinique (TTCW) défini comme le délai jusqu’à la survenue d’un décès ou d’un premier événement confirmé de morbidité. Les évènements inclus dans ce critère comprenaient les décès toute cause confondue, une hospitalisation non programmée ≥ 24h liée à une aggravation de l’HTAP, une septostomie auriculaire, une transplantation pulmonaire et une détérioration de la distance parcourue au TM6 par rapport à l’inclusion, associée à au moins l’un des éléments suivants : aggravation de la classe fonctionnelle de l’OMS, signes/symptômes d’une augmentation de l’insuffisance cardiaque droite, ajout d’un nouveau traitement de fond de l’HTAP ou passage à une voie d’administration parentérale.

Dans le groupe traité par sotatercept, le risque d’aggravation clinique était 76 % plus faible que dans le

groupe placebo (HR : 0,24 ; IC à 95% : 0,14, 0,41 ; p< 0,0001) (voir Tableau 6). Dans le groupe traité

par sotatercept, un nombre plus faible de participants (17 (10,6 %)) a développé un évènement du critère principal, comparativement au groupe placebo (59 (36,9%)).

Le temps médian jusqu’à l’aggravation clinique était de 23,0 mois (IC à 95% : 17,3, NR) dans le groupe placebo. Les courbes de Kaplan-Meier montrent un début de séparation précoce vers la semaine 5, et la séparation s'est accentuée pendant le reste de l'étude (voir figure 2). L’effet du traitement était cohérent parmi les différents sous-groupes, incluant l’âge, le sexe, le sous-groupe de l’HTAP (idiopathique, associée à une connectivite), le traitement de fond à l’inclusion (bithérapie contre trithérapie), la classe fonctionnelle de l’OMS, traitement par prostacycline par voie parentérale contre l’absence de traitement par prostacycline par voie parentérale, les RVP, le DFGe, le score REVEAL Lite 2 et le score de risque COMPERA 2 (intermédiaire-faible contre intermédiaire-élevé).

* L'analyse du critère composite principal inclut la première survenue d'un événement d’aggravation clinique adjudiqué. Tous les décès sont inclus, qu’ils aient été ou non adjudiqués et qu’ils soient survenus pendant ou après l’étude HYPERION à l’exception de ceux ayant eu lieu après l’inclusion dans l’étude SOTERIA.

† Les participants ayant présenté > 1 composant sont comptabilisés uniquement pour le composant survenu en premier. Les participants ayant présenté simultanément plusieurs composants comme premier évènement sont comptabilisés dans chaque premier composant applicable.

‡ Présente chaque composant du critère composite principal comme un résultat distinct. Un participant peut figurer sur plusieurs lignes si plusieurs événements répondant à la définition du critère principal ont été observés.

§ Défini comme une réduction de la distance parcourue au TM6 par rapport à la moyenne à la sélection lors de 2 tests consécutifs (qui doivent être espacés d’au moins 4 heures) associé à au moins l’un des éléments suivants : aggravation de la classe fonctionnelle de l’OMS, signes/symptômes d’une augmentation de l’insuffisance cardiaque droite ou ajout/changement du traitement de fond de l’HTAP.

Proportion sans évènement

Sotatercept Placebo

Délai jusqu’à la survenue du premier événement (Semaines)

Sotatercept (n) Placebo (n)

n = nombre de sujets à risque

Les critères secondaires incluaient les améliorations d’un critère composite multiple (MCI), le NT-proBNP, la classe fonctionnelle de l’OMS et le TM6.

Le MCI était mesuré par la proportion de participants ayant réussi tous les éléments suivants à la

semaine 24 comparé à l’inclusion : amélioration de la distance parcourue au TM6 (augmentation

≥ 30 m), amélioration du NT-proBNP (diminution du NT-proBNP ≥ 30 % ou maintien/atteinte d’un taux de NT-proBNP < 300 ng/L), et amélioration de la classe fonctionnelle de l’OMS ou maintien en classe fonctionnelle II. Pour chaque élément définissant le MCI, la proportion de participants était plus élevée dans le groupe sotatercept comparé au groupe placebo. La proportion de patients remplissant les 3 critères du MCI était significativement plus importante dans le groupe traité par sotatercept

(29,4 %) par rapport au groupe traité par placebo (14,6 %) (p = 0,003). A la semaine 24, la différence médiane parcourue au TM6 entre le groupe traité par sotatercept et le groupe traité par placebo était de 21,4 m (IC à 95% : 4,65, 38,24). La différence médiane du NT-proBNP entre les deux groupes sotatercept et placebo était de -308,6 pg/mL (IC à 95 % : -434,84, -182,37). Une amélioration de la classe fonctionnelle de l’OMS par rapport à l’inclusion a été observée chez 55,2 % des patients sous sotatercept contre 38,9 % sous placebo.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études

réalisées avec Winrevair dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le

traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant

l’usage pédiatrique).

Chez les patients atteints d’HTAP, dans les études de phase 2 PULSAR et SPECTRA, et de phase 3 STELLAR, la moyenne géométrique (coefficient de variation en % (CV %)) de l’ASC à l’état d’équilibre et de la concentration maximale (Cmax) à l’état d’équilibre, à la dose de 0,7 mg/kg toutes les 3 semaines, étaient respectivement de 171,3 mcg×j/mL (34,2 %) et 9,7 mcg/mL (30 %). L’ASC et la Cmax du sotatercept augmentent proportionnellement à la dose. L’état d’équilibre est atteint après environ 15 semaines de traitement. Le rapport d’accumulation de l’ASC du sotatercept était d’environ 2,2. L’exposition au sotatercept chez les participants atteints d’HTAP dans l’étude de phase 3 ZENITH était cohérente avec les données ci-dessus.

Absorption

La biodisponibilité absolue après administration sous-cutanée est estimée à environ 66 % d’après une analyse pharmacocinétique de population. La concentration maximale du sotatercept est atteinte en un temps médian d’environ 7 jours (Tmax) avec un intervalle de 2 à 8 jours lors de l’administration de doses multiples toutes les 4 semaines.

Distribution

Le volume central de distribution (CV %) du sotatercept est d’environ 3,6 L (24,7 %). Le volume de distribution périphérique (CV %) est d’environ 1,7 L (73,3 %).

Biotransformation

Sotatercept est catabolisé par des processus généraux de dégradation des protéines. Élimination

La clairance du sotatercept est d’environ 0,18 L/jour. La moyenne géométrique de la demi-vie terminale (CV %) est d’environ 21 jours (33,8 %).

Populations particulières

Age, sexe et origine ethnique

Il n’a pas été observé de différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du sotatercept en fonction de l’âge (18 à 81 ans), du sexe ou de l’origine ethnique (82,9 % de Caucasiens, 3,1 % de Noirs, 7,1 % d’Asiatiques, et 6,9 % autres).

Poids corporel

La clairance et le volume central de distribution du sotatercept augmente avec le poids corporel. Le schéma posologique recommandé en fonction du poids corporel entraîne des expositions constantes du sotatercept.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du sotatercept chez les patients atteints d’HTAP présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe compris entre 30 et 89 mL/min/1,73 m²) était comparable à celle des patients avec une fonction rénale normale (DFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m²). Une insuffisance rénale sévère (DFGe compris entre 15 et 30 mL/min/1,73 m², n = 3) n'a eu aucun impact sur la pharmacocinétique du sotatercept. De plus, la pharmacocinétique du sotatercept chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale sans HTAP (DFGe < 15 mL/min/1,73 m²) est comparable à celle observée chez les patients présentant une fonction rénale normale. Sotatercept n’est pas dialysable par hémodialyse. Des données limitées sont disponibles sur l'utilisation du sotatercept chez les patients atteints d’HTAP présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m²).

Insuffisance hépatique

Sotatercept n’a pas été étudié chez les patients atteints d’HTAP présentant une insuffisance hépatique (Classification Child-Pugh A à C). L’insuffisance hépatique ne devrait pas influencer le métabolisme du sotatercept puisque celui-ci est métabolisé par catabolisme cellulaire.

Poudre

Acide citrique monohydraté (E330) Citrate sodique (E331)

Polysorbate 80 (E433) Saccharose

Solvant

Eau pour préparations injectables.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés

dans la rubrique 6.6.

Flacon non ouvert

4 ans

Après reconstitution

La stabilité biochimique et biophysique durant l’emploi a été démontrée pendant 4 heures à 30 °C.

D’un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement ou au plus tard

4 heures après reconstitution.

S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent

de la responsabilité de l’utilisateur.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C – 8 °C). Ne pas congeler.

A conserver dans l’emballage d’origine afin de le protéger de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

Winrevair 45 mg poudre et solvant pour solution injectable

Flacon en verre de type I d’une capacité de 2 mL fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyle avec un revêtement en polymère et un opercule en aluminium avec une capsule amovible de type flip-off en polypropylène vert contenant 45 mg de sotatercept.

Seringue préremplie (cartouche en verre de type I fermée par un bouchon en caoutchouc bromobutyle) avec 1 mL de solvant.

Winrevair 60 mg poudre et solvant pour solution injectable

Flacon en verre de type I d’une capacité de 2 mL fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyle avec un revêtement en polymère et un opercule en aluminium avec une capsule amovible de type flip-off en polypropylène bordeaux contenant 60 mg de sotatercept.

Seringue préremplie (cartouche en verre de type I fermée par un bouchon en caoutchouc bromobutyle) avec 1,3 mL de solvant.

Winrevair poudre et solvant pour solution injectable se présente dans les formats suivants :

• Kits contenant 1 flacon de poudre de 45 mg, 1 seringue préremplie avec 1,0 mL de solvant,

  1 seringue doseuse graduée au dixième de millilitre (0,1 mL), 1 dispositif de transfert (13 mm), 1 aiguille d’injection et 4 lingettes alcoolisées.

• Kits contenant 2 flacons de poudre de 45 mg, 2 seringues préremplies avec 1,0 mL de solvant,

  1 seringue doseuse graduée au dixième de millilitre (0,1 mL), 2 dispositifs de transfert (13 mm), 1 aiguille d’injection et 8 lingettes alcoolisées.

• Kits contenant 1 flacon de poudre de 60 mg, 1 seringue préremplie avec 1,3 mL de solvant,

  1 seringue doseuse graduée au dixième de millilitre (0,1 mL), 1 dispositif de transfert (13 mm), 1 aiguille d’injection et 4 lingettes alcoolisées.

• Kits contenant 2 flacons de poudre de 60 mg, 2 seringues préremplies avec 1,3 mL de solvant,

1 seringue doseuse graduée au dixième de millilitre (0,1 mL), 2 dispositifs de transfert (13 mm), 1 aiguille d’injection et 8 lingettes alcoolisées.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

et manipulation

Sélection du kit de produit approprié

Si le poids du patient nécessite l’utilisation de deux flacons de 45 mg ou de deux flacons de 60 mg, un kit de 2 flacons doit être utilisé au lieu de deux kits de 1 flacon afin d’éviter les injections multiples (voir rubrique 6.5).

Instructions pour la reconstitution et l’administration

Winrevair poudre et solvant pour solution injectable doit être reconstitué avant utilisation et administré en une seule injection en fonction du poids du patient (voir rubrique 4.2).

Voir la brochure Instructions pour l’Utilisation fournie dans le kit pour des instructions détaillées, étape par étape, sur la façon de préparer et d’administrer le médicament. Une synthèse des instructions de reconstitution et d’administration est fournie ci-dessous.

Reconstitution

• Sortir le kit du réfrigérateur et attendre 15 minutes pour permettre à la (aux) seringue(s)

  préremplie(s) et au médicament d’atteindre la température ambiante avant la préparation.

• Vérifier la date de péremption du médicament sur le flacon. La poudre doit être blanche à blanc cassé et peut ressembler à un agrégat entier ou brisé.

• Retirer le couvercle du flacon contenant la poudre et nettoyer le bouchon en caoutchouc à l’aide d’une lingette alcoolisée.

• Fixer le dispositif de transfert au flacon.

• Inspecter visuellement la seringue préremplie pour vérifier qu’elle n’est pas endommagée ou ne présente pas de fuites et que l’eau stérile qu’elle contient ne contient pas de particules visibles.

• Casser le capuchon de la seringue préremplie et fixer la seringue au dispositif de transfert.

• Injecter toute l’eau stérile de la seringue dans le flacon contenant la poudre :

  • La seringue préremplie fournie avec le flacon de 45 mg contient 1,0 mL d’eau stérile

  • La seringue préremplie fournie avec le flacon de 60 mg contient 1,3 mL d’eau stérile

• Après reconstitution, le flacon de 45 mg ne peut fournir qu’une dose allant jusqu’à 0,9 mL de médicament et le flacon de 60 mg ne peut fournir qu’une dose allant jusqu’à 1,2 mL de médicament. La concentration finale après reconstitution est 50 mg/mL.

• Agiter délicatement le flacon pour reconstituer le médicament. Ne pas secouer ou agiter vigoureusement.

• Laisser reposer le flacon jusqu’à 3 minutes pour permettre aux bulles de disparaître.

• Inspecter visuellement la solution reconstituée. Lorsqu’elle est correctement mélangée, la solution reconstituée doit être limpide à opalescente et incolore à légèrement jaune-brunâtre, et ne doit pas présenter d’amas ou de poudre.

• Dévisser la seringue du dispositif de transfert et jeter la seringue vide.

• Si un kit de deux flacons a été prescrit, répéter les étapes ci-dessus pour préparer le second flacon.

• Utiliser la solution reconstituée dès que possible, mais pas plus tard que 4 heures après la reconstitution.

  Préparation de la seringue doseuse

• Avant de préparer la seringue doseuse, inspecter visuellement la solution reconstituée. La solution reconstituée doit être limpide à opalescente et incolore à légèrement jaune-brunâtre, et ne doit pas présenter d’amas ou de poudre.

• Tamponner le dispositif de transfert avec une lingette alcoolisée.

• Retirer la seringue doseuse de son emballage et fixer la seringue au dispositif de transfert.

• Retourner la seringue et le flacon et prélever le volume approprié à injecter en fonction du poids du patient.

  • Si la dose nécessite l’utilisation de deux flacons, prélever la totalité du contenu du premier flacon et transférer lentement la totalité du contenu dans le second flacon, pour assurer l’exactitude de la dose.

  • Retourner la seringue et le flacon et prélever la quantité de médicament nécessaire.

• Si nécessaire, pousser le piston pour éliminer l’excès de médicament ou d’air de la seringue.

• Retirer la seringue du dispositifde transfert et fixer l’aiguille.

Administration

Winrevair doit être administré en une seule injection sous-cutanée.

• Sélectionner le site d’injection sur l’abdomen (à au moins 5 cm du nombril), le haut de la cuisse ou le haut du bras et tamponner avec une lingette alcoolisée. Pour chaque injection, choisir un nouveau site dans une zone non cicatricielle, non sensible, non lésée.

  • En cas d’administration par le patient ou l’aidant, ceux-ci doivent être formés à l’injection uniquement dans l’abdomen ou le haut de la cuisse (voir la brochure « Instructions pour l’Utilisation »).

• Effectuer l’injection sous-cutanée.

• Jeter la seringue vide. Ne pas réutiliser la seringue.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Voir la rubrique 4.4 pour des instructions sur la traçabilité des médicaments biologiques.