JAYEMPI 10 mg/mL, suspension buvable

Transplantation

Jayempi est indiqué en association avec d’autres immunosuppresseurs pour la prévention des rejets d’organe chez les patients ayant reçu une allogreffe de rein, de foie, de cœur, de poumon ou de pancréas. L’azathioprine est indiquée dans les traitements immunosuppresseurs en complément des immunosuppresseurs sur lesquels repose le traitement (immunosuppression de base).

Jayempi est utilisé comme antimétabolite immunosuppresseur, seul ou, plus fréquemment, en association avec d’autres agents (généralement des corticostéroïdes) et/ou des procédures qui influencent la réponse immunitaire.

Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)

Jayempi est utilisé dans le traitement des formes modérément sévères à sévères des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) (maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique) chez les patients pour lesquels une thérapie par glucocorticoïdes est nécessaire, mais qui ne tolèrent pas les glucocorticoïdes, ou pour lesquels la maladie ne peut être traitée par d’autres moyens courants de premier choix.

Sclérose en plaques (adultes uniquement)

Il est également indiqué chez les patients adultes atteints de sclérose en plaques récurrente, lorsqu’un traitement immunomodulateur est indiqué mais que le traitement par interféron bêta n’est pas possible, ou qu’une évolution stable a été obtenue avec un traitement antérieur par l’azathioprine.

Myasthénie

Jayempi est indiqué dans le traitement de la myasthénie généralisée. En fonction de la sévérité de la maladie, Jayempi doit être administré en association avec des glucocorticoïdes en raison de son long délai d’action en début de traitement et la dose de glucocorticoïdes doit être progressivement réduite après plusieurs mois de traitement.

Autres affections

Jayempi est indiqué chez les patients intolérants aux glucocorticostéroïdes ou en cas de réponse thérapeutique inadéquate malgré un traitement par de fortes doses de glucocorticostéroïdes, dans le traitement des maladies suivantes :

• la polyarthrite rhumatoïde active sévère (polyarthrite chronique) qui ne peut être contrôlée par des agents moins toxiques (médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie, ARMM) ;

• l’hépatite auto-immune ;

• le lupus érythémateux disséminé ;

• la dermatomyosite ;

• la périartérite noueuse ;

• le pemphigus vulgaire et la pemphigoïde bulleuse ;

• la maladie de Behçet ;

• l’anémie hémolytique auto-immune réfractaire, causée par des anticorps chauds de type IgG ;

• le purpura thrombocytopénique idiopathique réfractaire chronique.

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans l’administration et la surveillance des médicaments immunosuppresseurs.

Posologie

Transplantation

En fonction du traitement immunosuppresseur choisi, une dose allant jusqu’à 5 mg/kg de poids corporel/jour peut être administrée le premier jour du traitement.

La dose d’entretien peut varier de 1 à 4 mg/kg de poids corporel/jour et doit être adaptée en fonction des exigences cliniques et de la tolérance hématologique.

Le traitement par l’azathioprine doit être poursuivi indéfiniment, même si seules de faibles doses sont nécessaires, en raison du risque de rejet du greffon.

Sclérose en plaques (adultes uniquement)

La dose habituelle pour le traitement des formes récurrentes de la sclérose en plaques est comprise entre 2 et 3 mg/kg de poids corporel/jour.

Une durée de traitement de plus d’un an peut être nécessaire jusqu’à la manifestation de l’effet, et d’au moins deux ans jusqu’à ce que la maladie soit réellement contrôlée.

Myasthénie

La dose recommandée pour le traitement de la myasthénie est de 2 mg/kg à 3 mg/kg de poids corporel/jour.

L’efficacité du traitement est généralement observée au plus tôt 2 à 6 mois après le début du traitement. En fonction de la sévérité de la maladie, Jayempi doit être administré en association avec des glucocorticoïdes au début du traitement en raison de son long délai d’action. La dose de glucocorticostéroïdes peut être réduite progressivement sur plusieurs mois.

Le traitement par Jayempi doit être poursuivi pendant au moins 2 à 3 ans.

Hépatite chronique active auto-immune

La dose initiale est généralement comprise entre 1,0 et 1,5 mg/kg de poids corporel/jour et la dose d’entretien peut atteindre 2 mg/kg de poids corporel/jour.

Autres affections

En général, la dose initiale est de 1 à 3 mg/kg de poids corporel/jour et doit être adaptée en fonction de la réponse clinique (qui peut ne pas être observée pendant des semaines ou des mois) et de la tolérance hématologique.

Lorsqu’une réponse thérapeutique est observée, il faut envisager de réduire la dose d’entretien au niveau le plus bas compatible avec le maintien de cette réponse. Si aucune amélioration de l’état du patient ne survient dans les 3 à 6 mois, il convient d’envisager d’abandonner le traitement.

La dose d’entretien nécessaire peut varier de moins de 1 mg/kg de poids corporel/jour à 3 mg/kg de poids corporel/jour en fonction de l’affection traitée et de la réponse individuelle du patient, notamment la tolérance hématologique.

Cependant, chez les patients atteints d’une MICI, il faut envisager une durée de traitement d’au moins 12 mois, car une réponse au traitement peut n’être reconnaissable cliniquement qu’après trois ou quatre mois.

Interactions avec les inhibiteurs de la xanthine oxydase

En cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la xanthine oxydase tels que l’allopurinol, l’oxipurinol et le thiopurinol, la dose d’azathioprine doit être réduite au quart de la dose normale, car l’allopurinol, l’oxipurinol et le thiopurinol réduisent le métabolisme de l’azathioprine (voir

rubrique 4.5).

Le tableau ci-dessous montre, en fonction de l’âge et du poids et pour différentes doses, la conversion de la dose (mg) en volume (mL) en utilisant les deux seringues pour administration orale.

Tableau 1: Conversion de la dose (mg) en volume (mL) en utilisant les deux seringues pour administration orale

* 50^ème percentile pour les garçons, extrait des courbes de croissance de l’Organisation mondiale de la santé (0-10 ans) et du Royaume-Uni (11-18 ans)

† Doses inférieures ou égales à 30 mg à prélever à l’aide de la seringue pour administration orale de

3 mL graduée tous les 0,1 mL (1 mg). Les doses supérieures à 30 mg doivent être administrées à l’aide de la seringue pour administration orale de 10 mL graduée tous les 0,25 mL (2,5 mg) (cases ombrées).

Populations particulières

Personnes âgées

Il est recommandé de surveiller les fonctions rénale et hépatique et de réduire la dose en cas d’insuffisance de ces fonctions (voir rubrique 5.2). La dose utilisée doit se situer à la limite inférieure de la fourchette normale. Pour la surveillance de la numération sanguine, voir la rubrique 4.4.

Insuffisance rénale et/ou hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique et/ou rénale, la dose doit être réduite à la limite inférieure de la fourchette thérapeutique normale (voir rubrique 4.4).

Patients ayant un déficit en TPMT

Les patients présentant un déficit héréditaire partiel ou complet de l’activité de la thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) présentent un risque accru de toxicité sévère de l’azathioprine avec les doses conventionnelles d’azathioprine et il est généralement nécessaire de réduire considérablement la dose. La dose initiale optimale pour les patients ayant un déficit homozygote n’a pas été établie (voir rubriques 4.4 et 5.2).

La plupart des patients ayant un déficit hétérozygote en TPMT peuvent tolérer les doses recommandées d’azathioprine, mais certains peuvent nécessiter une réduction de la dose. Des tests génotypiques et phénotypiques de la TPMT sont disponibles (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15

Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 (nudix hydrolase 15) sont exposés à un risque supérieur d’intoxication sévère par l’azathioprine (voir rubrique 4.4). Ces patients requièrent généralement une réduction de la dose, en particulier les porteurs homozygotes pour les variants de NUDT15. Un génotypage des variants de NUDT15 peut être envisagé avant l’instauration d’un traitement par l’azathioprine. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Arthrite juvénile idiopathique

La sécurité et l’efficacité de Jayempi chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 16 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Sclérose en plaques

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de Jayempi dans la population pédiatrique dans l’indication de la sclérose en plaques.

Autres affections

La posologie pour la population pédiatrique est la même que pour les adultes.

Enfants en surpoids

Les enfants considérés en surpoids peuvent nécessiter des doses situées à la limite supérieure de la fourchette thérapeutique. Par conséquent, une surveillance étroite de la réponse au traitement est recommandée (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

Jayempi est destiné à être utilisé par voie orale et doit être redispersé par agitation avant d’être administré.

Pour mesurer la dose en mL conformément à la posologie prescrite, deux seringues pour administration orale sont incluses dans l’emballage, une seringue de 3 mL et une seringue de 10 mL. Les seringues pour administration orale sont graduées tous les 0,1 mL (1 mg) et 0,25 mL (2,5 mg), respectivement.

Le professionnel de santé doit conseiller au patient ou au soignant la seringue à utiliser pour s’assurer que le volume correct est administré.

Pour les adultes qui n’ont pas de difficulté à avaler, des formulations orales solides peuvent être plus appropriées et plus pratiques.

Jayempi doit être pris au moins une heure avant ou deux heures après un repas ou l’ingestion de lait.

Pour assurer une administration précise et constante de la dose dans l’estomac, il convient de boire de l’eau après chaque dose

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du produit

Toute personne manipulant Jayempi doit se laver les mains avant et après l’administration d’une dose. Pour réduire le risque d’exposition, les parents et le personnel soignant doivent porter des gants à usage unique lors de la manipulation de Jayempi.

Tout contact avec la peau ou une muqueuse doit être évité. Si Jayempi entre en contact avec la peau ou une muqueuse, la zone concernée doit être immédiatement et abondamment lavée au savon et à l’eau. Tout produit renversé doit être essuyé immédiatement.

Les femmes enceintes, qui prévoient de l’être ou qui allaitent ne doivent pas manipuler Jayempi.

• Hypersensibilité à la substance active azathioprine, à la 6-mercaptopurine (métabolite de l’azathioprine) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Tout vaccin à virus vivant, en particulier ceux contre la tuberculose (BCG, bacille de Calmette et Guérin), la rougeole, les oreillons et la rubéole (ROR), la variole, la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).

• Allaitement (voir rubrique 4.6).

Surveillance

Le traitement par Jayempi en cas d’infections sévères préexistantes, de troubles sévères des fonctions hépatique et médullaire et en présence d’une pancréatite ne doit être instauré que sur la base d’une analyse approfondie du rapport bénéfice/risque et des précautions précisées ci-dessous.

Une attention particulière doit être accordée à la surveillance de la numération sanguine. Si nécessaire, la dose d’entretien doit être réduite au minimum requis, pour autant qu’il y ait une réponse clinique.

L’azathioprine ne doit être prescrite que si le patient peut faire l’objet d’une surveillance adéquate des effets hématologiques et hépatiques pendant toute la durée du traitement.

Pendant les huit premières semaines de traitement, une numération sanguine complète, incluant une numération des plaquettes, doit être effectuée au moins une fois par semaine. Cette surveillance doit être plus fréquente:

• lorsque des doses élevées sont utilisées;

• chez les patients âgés;

• lorsque la fonction rénale est altérée et si une toxicité hématologique apparaît, la dose doit être réduite (voir également les rubriques 4.2 et 5.2);

• lorsque la fonction hépatique est altérée. Dans ce cas, la fonction hépatique doit être surveillée régulièrement et si une toxicité hépatique ou hématologique apparaît, la dose doit être réduite (voir également rubriques 4.2 et 5.2).

En particulier, les patients présentant une altération de la fonction hépatique doivent faire l’objet d’une surveillance particulière lors de l’utilisation de l’azathioprine, car des atteintes hépatiques potentiellement mortelles ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Ceci est particulièrement important chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique et l’azathioprine ne doit être utilisée qu’après une analyse approfondie du rapport bénéfice/risque.

L’azathioprine est hépatotoxique et des tests de la fonction hépatique doivent être régulièrement réalisés pendant le traitement. Une surveillance plus fréquente peut être recommandée chez les patients atteints d’une maladie hépatique préexistante ou recevant un autre traitement potentiellement hépatotoxique. Des cas d’hypertension portale non cirrhotique/de maladie vasculaire portosinusoïdale ont été signalés. Les signes cliniques précoces incluent des anomalies des enzymes hépatiques, un ictère léger, une thrombocytopénie et une splénomégalie (voir rubrique 4.8). Le patient doit être informé des symptômes de lésions hépatiques et il doit lui être conseillé de contacter immédiatement son médecin si ces symptômes se produisent.

La fréquence des numérations sanguines peut être réduite après 8 semaines et être répétée tous les mois ou au moins à des intervalles ne dépassant pas 3 mois (au maximum tous les trimestres).

Dès les premiers signes de modification anormale de la numération sanguine, le traitement doit être immédiatement arrêté car le nombre de leucocytes et de plaquettes peut continuer à diminuer après la fin du traitement.

Les patients traités par l’azathioprine doivent être informés de la nécessité de signaler immédiatement à leur médecin tout signe d’infection, toute ecchymose ou tout saignement inattendu ou autre manifestation de myélosuppression.

La myélosuppression est réversible si l’azathioprine est arrêtée rapidement. Thiopurine S-méthyltransférase (TPMT)

Environ 10 % des patients présentent un déficit de l’activité de l’enzyme thiopurine

S-méthyltransférase (TPMT) en raison d’un polymorphisme génétique. En particulier chez les individus homozygotes, la dégradation de l’azathioprine est altérée, d’où un risque plus élevé d’effets myélotoxiques.

Cet effet peut être renforcé par la co-administration de médicaments qui inhibent l’enzyme TPMT, par exemple l’olsalazine, la mésalazine et la sulfasalazine (voir rubrique 4.5). Un lien possible entre un déficit de l’activité de la TPMT et une leucémie secondaire et une myélodysplasie a également été rapporté chez des patients individuels recevant de la 6-mercaptopurine (le métabolite actif de l’azathioprine) en association avec d’autres cytotoxiques (voir rubrique 4.8).

Le dépistage du déficit en TPMT est recommandé avant le traitement, en particulier en cas de traitement par l’azathioprine à fortes doses ainsi qu’en cas de détérioration rapide de la numération sanguine.

Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15

Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 (nudix hydrolase 15) sont exposés à un risque supérieur d’intoxication sévère par l’azathioprine, notamment une leucopénie précoce et une alopécie, avec des doses conventionnelles de traitement par les thiopurines. Ces patients requièrent généralement une réduction de la dose, en particulier les porteurs homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir rubrique 4.2). La fréquence de la substitution NUDT15 c.415C>T montre une variabilité ethnique d’environ 10 % chez les personnes originaires d’Asie de l’Est, 4 % chez les Hispaniques, 0,2 % chez les Européens et 0 % chez les Africains. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.

Syndrome de Lesch-Nyhan

Des données limitées indiquent que l’azathioprine n’est pas efficace chez les patients ayant un déficit héréditaire en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl transférase (syndrome de Lesch-Nyhan). Par conséquent, l’azathioprine ne doit pas être utilisée chez ces patients.

Infection par le virus varicelle-zona

L’infection par le virus varicelle-zona (VVZ; varicelle et zona) peut devenir sévère pendant l’administration d’immunosuppresseurs (voir rubrique 4.8).

Avant de commencer l’administration d’immunosuppresseurs, le prescripteur doit vérifier si le patient a des antécédents d’infection à VVZ. La réalisation d’un test sérologique peut s’avérer utile pour déterminer une exposition antérieure.

Les patients n’ayant aucun antécédent d’exposition doivent éviter tout contact avec les personnes atteintes de varicelle ou de zona. Si le patient est exposé au VVZ, des précautions particulières doivent être prises pour éviter que ce patient ne développe la varicelle ou le zona, et une immunisation passive par des immunoglobulines anti-virus varicelle-zona peut être envisagée.

Si le patient est infecté par le VVZ, des mesures appropriées doivent être prises, qui peuvent inclure un traitement antiviral, l’arrêt du traitement par l’azathioprine et des soins de soutien.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

La LEMP, une infection opportuniste causée par le virus de John Cunningham (JC), a été rapportée chez des patients recevant de l’azathioprine avec d’autres immunosuppresseurs (voir rubrique 4.8). Le traitement immunosuppresseur doit être suspendu dès les premiers signes ou symptômes évocateurs d’une LEMP et une évaluation adéquate doit être entreprise afin d’établir un diagnostic.

Mutagénicité

Des anomalies chromosomiques ont été mises en évidence chez des patients de sexe masculin et féminin traités par l’azathioprine. Il est difficile d’évaluer le rôle de l’azathioprine dans le développement de ces anomalies.

Des anomalies chromosomiques, qui disparaissent avec le temps, ont été observées dans les lymphocytes d’enfants de patients traités par l’azathioprine. Sauf dans des cas extrêmement rares, aucune anomalie physique manifeste n’a été observée chez les enfants de patients traités par l’azathioprine.

Il a été démontré que l’azathioprine et les rayons ultraviolets (UV) à ondes longues exercent un effet clastogène synergique chez les patients traités par l’azathioprine pour diverses affections.

Carcinogénicité

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris l’azathioprine ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs et autres malignités, notamment des cancers de la peau (mélanome et non mélanome), des sarcomes (sarcomes de Kaposi et autres) et un cancer du col de l’utérus in situ (voir rubrique 4.8). Il semblerait que le risque accru soit lié au degré et à la durée de l’immunosuppression. Il a été observé que l’arrêt de l’immunosuppression peut entraîner une régression partielle des syndromes lymphoprolifératifs.

Il convient donc d’être prudent lors de l’utilisation d’un schéma thérapeutique associant plusieurs immunosuppresseurs (y compris les thiopurines), car celui-ci pourrait entraîner des syndromes lymphoprolifératifs, certains ayant une issue fatale. La prise simultanée de plusieurs immunosuppresseurs augmente le risque de syndromes lymphoprolifératifs associés au virus d’Epstein-Barr (VEB).

Des cas de lymphome hépatosplénique à lymphocytes T ont été rapportés chez des patients atteints d’une MICI qui utilisent l’azathioprine en association avec des médicaments anti-TNF (voir rubrique 4.8).

Les patients recevant plusieurs immunosuppresseurs peuvent présenter un risque d’immunosuppression excessive. Par conséquent, ce type de traitement doit être maintenu à la dose efficace la plus faible.

Comme pour les patients présentant un risque élevé de développer des cancers de la peau, l’exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée et les patients doivent porter des vêtements protecteurs et utiliser une crème solaire à indice de protection élevé afin de minimiser le risque de cancer de la peau et de photosensibilité (voir rubrique 4.8).

Syndrome d’activation macrophagique

Le syndrome d’activation macrophagique (SAM) est une affection connue engageant le pronostic vital, pouvant se développer chez les patients atteints d’affections auto-immunes, en particulier les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Il existe une susceptibilité accrue de développer ce syndrome en cas d’utilisation de l’azathioprine. En cas de SAM avéré ou suspecté, une prise en charge et un traitement doivent être initiés aussi rapidement que possible et le traitement par l’azathioprine doit être arrêté. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes d’infection par le VEB ou le cytomégalovirus (CMV), ces virus étant des éléments déclencheurs connus du SAM.

Tératogénicité/mesures contraceptives

Dans les études précliniques, l’azathioprine s’est révélée mutagène et tératogène (voir rubrique 5.3). Les résultats concernant le potentiel tératogène de l’azathioprine chez l’homme étant contradictoires, des mesures contraceptives doivent être prises par les patients de sexe tant masculin que féminin en âge de procréer pendant le traitement par l’azathioprine et pendant au moins six mois après la fin du traitement par l’azathioprine. Ceci s’applique également aux patients dont la fertilité est altérée en raison d’une urémie chronique, car la fertilité revient généralement à la normale après transplantation. On a signalé que l’azathioprine interfère avec l’efficacité des dispositifs contraceptifs intra-utérins (stérilet ou stérilet en cuivre en forme de T). Par conséquent, il est recommandé d’utiliser d’autres mesures contraceptives ou des mesures contraceptives additionnelles (voir rubrique 4.6).

Curarisants

Des précautions particulières sont requises en cas d’administration concomitante d’azathioprine et de curarisants comme l’atracurium, le rocuronium, le cisatracurium ou le suxaméthonium (également connu sous le nom de succinylcholine) (voir rubrique 4.5). Les anesthésistes doivent vérifier que leurs patients reçoivent l’azathioprine avant l’intervention chirurgicale.

Vaccination

La vaccination avec des vaccins à virus vivants peut provoquer des infections chez les patients immunodéprimés. Par conséquent, il est recommandé de ne pas administrer de vaccin à virus vivant aux patients jusqu’à au moins 3 mois après la fin du traitement par l’azathioprine (voir rubrique 4.5).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

L’administration d’analogues de la purine (azathioprine et mercaptopurine) peut interférer avec la voie de la niacine, et peut conduire à une carence en acide nicotinique/une pellagre. Certains cas ont été rapportés avec l’utilisation de l’azathioprine, en particulier chez des patients présentant des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (voir rubrique 4.8). Le diagnostic de pellagre doit être envisagé chez les patients présentant une éruption cutanée pigmentée localisée, une gastro-entérite et d’importants déficits neurologiques, notamment une détérioration cognitive. Une supplémentation appropriée en niacine/nicotinamide doit être mise en œuvre, et une réduction posologique ou l’interruption du traitement par l’azathioprine doit être envisagée.

Ribavirine

L’utilisation concomitante de ribavirine et d’azathioprine n’est pas recommandée. La ribavirine peut réduire l’efficacité et augmenter la toxicité de l’azathioprine (voir rubrique 4.5).

Agents cytostatiques/myélosuppresseurs

Si possible, l’administration concomitante de médicaments cytostatiques ou de médicaments pouvant avoir un effet myélosuppresseur, tels que la pénicillamine, doit être évitée (voir rubrique 4.5). En cas d’utilisation en association avec des glucocorticostéroïdes, la dose d’azathioprine doit être ajustée en fonction de la réponse clinique (qui peut ne pas être manifeste avant plusieurs semaines ou mois) et de la tolérance hématologique et la dose de glucocorticostéroïde doit être progressivement réduite après plusieurs mois de traitement (voir rubrique 4.2).

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES)

Des cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES) ont été rapportés avec l’azathioprine (voir rubrique 4.8). Si un patient traité par azathioprine présente des symptômes évocateurs d’un PRES, comme des céphalées, une altération de l’état mental, des convulsions, une hypertension et des troubles visuels, un examen d’imagerie diagnostique doit être réalisé. Si le diagnostic de PRES est confirmé, la mise en œuvre de mesures adéquates visant à contrôler la pression artérielle et les convulsions et l’arrêt immédiat du traitement par azathioprine sont recommandés. La plupart des cas rapportés se sont résolus après l’arrêt de l’azathioprine et l’administration d’un traitement adapté.

Excipients à effet notoire

Benzoate de sodium

Ce médicament contient 1,5 mg de benzoate de sodium par mL, ce qui équivaut à 300 mg/200 mL. Le benzoate de sodium peut exacerber un ictère (coloration jaune de la peau et des yeux) chez les nouveau-nés (jusqu’à l’âge de 4 semaines).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement exempt de sodium.

Vaccins

L’activité immunosuppressive de l’azathioprine peut induire une réponse atypique et potentiellement délétère aux vaccins à virus vivants. Il est par conséquent recommandé que les patients ne reçoivent pas de vaccins à virus vivants jusqu’à au moins 3 mois après la fin du traitement par l’azathioprine (voir rubrique 4.4).

Les patients immunodéprimés ne doivent pas être vaccinés avec des vaccins à virus vivants, car ils présentent un risque d’infection par le vaccin à virus vivant (voir rubrique 4.4).

Une diminution de la réponse immunitaire aux vaccins à virus inactivé ou à base d’anatoxine est probable. Cela a été observé avec le vaccin contre l’hépatite B chez des patients traités par une association d’azathioprine et de corticostéroïdes. Par conséquent, le succès de la vaccination doit toujours être vérifié par une détermination des titres d’anticorps.

Une petite étude clinique a montré que les doses thérapeutiques standard d’azathioprine n’ont pas d’effet délétère sur la réponse immunitaire au vaccin pneumococcique polyvalent (au vu de la concentration moyenne en anticorps anticapsulaires spécifiques).

Effets de médicaments coadministrés sur l’azathioprine

Ribavirine

La ribavirine inhibe l’enzyme inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH), ce qui entraîne une diminution de la production de nucléotides 6-thioguaniniques actifs. Une myélosuppression sévère a été rapportée à la suite de l’administration concomitante d’azathioprine et de ribavirine; par conséquent, leur administration simultanée n’est pas conseillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Agents cytostatiques/myélosuppresseurs

Si possible, l’administration concomitante de médicaments cytostatiques ou de médicaments pouvant avoir un effet myélosuppresseur, tels que la pénicillamine, doit être évitée (voir rubrique 4.4). Il existe des cas cliniques contradictoires d’interactions entre l’azathioprine et l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole, ayant induit des anomalies hématologiques sévères.

Des cas suggérant que des anomalies hématologiques peuvent se développer suite à l’administration concomitante d’azathioprine et d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) ont été rapportés.

Il a été suggéré que la cimétidine et l’indométacine peuvent avoir des effets myélosuppresseurs susceptibles d’être renforcés en cas d’administration concomitante d’azathioprine.

Allopurinol/oxipurinol/thiopurinol et autres inhibiteurs de la xanthine oxydase

L’activité de la xanthine oxydase est inhibée par l’allopurinol, l’oxipurinol et le thiopurinol, ce qui entraîne une diminution de la conversion de l’acide 6-thio-inosinique biologiquement actif en acide 6-thio-urique biologiquement inactif. Lorsque l’allopurinol, l’oxipurinol et/ou le thiopurinol sont coadministrés avec la 6-mercaptopurine ou l’azathioprine, la dose de 6-mercaptopurine et d’azathioprine doit être réduite à un quart de la dose initiale (voir rubrique 4.2). Des cas d’issue fatale ont été rapportés chez des patients traités par azathioprine et allopurinol de façon concomitante.

D’après les données non cliniques, d’autres inhibiteurs de la xanthine oxydase, comme le fébuxostat, peuvent prolonger l’activité de l’azathioprine, résultant potentiellement en une exacerbation de la myélosuppression. L’administration concomitante est déconseillée, dans la mesure où les données sont insuffisantes pour déterminer une réduction de dose adéquate d’azathioprine.

Dérivés aminosalicylés

Il a été démontré in vitro et in vivo que les dérivés aminosalicylés (par exemple l’olsalazine, la mésalazine et la sulfasalazine) inhibent l’enzyme TPMT. Par conséquent, des doses plus faibles d’azathioprine doivent être envisagées en cas d’administration concomitante de dérivés aminosalicylés (voir également rubrique 4.4).

Méthotrexate

L’administration par voie orale de 20 mg/m² de méthotrexate a augmenté l’aire sous la courbe (ASC) de la 6-mercaptopurine d’environ 31 % et l’administration par voie intraveineuse de 2 ou 5 g/m² de méthotrexate a augmenté l’ASC de la 6-mercaptopurine de respectivement 69 % et 93 %. Par conséquent, lorsque l’azathioprine est administrée en association avec une forte dose de méthotrexate, la dose doit être ajustée de façon à conserver une numération leucocytaire convenable.

Infliximab

Une interaction a été observée entre l’azathioprine et l’infliximab. Des patients recevant un traitement par l’azathioprine ont présenté des augmentations transitoires des concentrations de thioguanine-nucléotides (un métabolite actif de l’azathioprine) et une diminution de la numération moyenne des leucocytes au cours des premières semaines suivant la perfusion d’infliximab. Ces valeurs sont ensuite revenues aux taux précédents après trois mois.

Effets de l’azathioprine sur des médicaments coadministrés

Anticoagulants

Une réduction de l’effet anticoagulant de la warfarine a été décrite suite à une utilisation simultanée d’azathioprine.

Curarisants

Il est cliniquement prouvé que l’azathioprine antagonise l’effet des myorelaxants non dépolarisants. Des données expérimentales confirment que l’azathioprine inverse le blocage neuromusculaire produit par les agents non dépolarisants, et montrent que l’azathioprine potentialise le blocage neuromusculaire produit par les agents dépolarisants (voir rubrique 4.4).

Hommes et femmes en âge de procréer

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives pendant l’utilisation de l’azathioprine (voir rubrique 4.4). Les hommes doivent éviter de concevoir un enfant durant le traitement et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement. Cela s’applique également aux patients dont la fertilité est réduite en raison d’une urémie chronique, car la fertilité revient généralement à la normale après une transplantation.

Des rapports de cas indiquent que les dispositifs intra-utérins (DIU) (stérilet ou stérilet en cuivre en forme de T) peuvent ne pas être efficaces en cas de traitement par l’azathioprine. Par conséquent, il convient de recommander d’autres méthodes contraceptives ou des méthodes contraceptives additionnelles.

Grossesse

Des expérimentations sur les animaux ont mis en évidence des malformations dues à l’azathioprine. Dans les études chez l’animal, l’azathioprine s’est révélée tératogène et embryotoxique (voir rubrique 5.3). Les résultats concernant le potentiel tératogène de l’azathioprine chez l’homme sont contradictoires. L’azathioprine ne doit être utilisée pendant la grossesse qu’après une analyse approfondie du rapport bénéfice/risque.

On sait qu’il existe une importante transmission transplacentaire et transamniotique de l’azathioprine et de ses métabolites de la mère au fœtus.

Des modifications de la numération sanguine (leucopénie et/ou thrombocytopénie) ont été rapportées chez un certain nombre de nouveau-nés dont la mère avait reçu de l’azathioprine pendant la grossesse. Il est conseillé d’accorder une attention particulière à la surveillance hématologique de la mère pendant la grossesse.

Une réduction temporaire de la réponse immunitaire a été observée chez les nouveau-nés suite à une exposition in utero à l’azathioprine en association avec la prednisone. Des cas de retard de croissance intra-utérine, de naissance prématurée et de faible poids de naissance ont été rapportés après une exposition maternelle à l’azathioprine, en particulier en association avec des corticostéroïdes. Des cas d’avortement spontané ont été également été rapportés après une exposition maternelle ou paternelle.

Des anomalies chromosomiques, qui disparaissent avec le temps, ont été observées dans les lymphocytes d’enfants de patients traités par l’azathioprine. Sauf dans des cas extrêmement rares, aucune anomalie physique manifeste n’a été observée chez les enfants de patients traités par l’azathioprine.

Une cholestase gravidique a été rapportée occasionnellement en association avec un traitement par l’azathioprine. Un diagnostic précoce et l’interruption du traitement par l’azathioprine peuvent minimiser les effets sur le fœtus. Cependant, le bénéfice pour la mère et les effets sur le fœtus doivent être soigneusement évalués si une cholestase gravidique est confirmée.

Allaitement

La 6-mercaptopurine, métabolite actif de l’azathioprine, a été identifiée dans le colostrum et le lait maternel de femmes traitées par l’azathioprine. Jayempi est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). Si le traitement par l’azathioprine est inévitable, l’allaitement doit être arrêté.

Fertilité

On ne dispose d’aucune donnée préclinique ou clinique concernant l’influence éventuelle de l’azathioprine sur la fertilité masculine et féminine (voir rubrique 4.4).

Jayempi n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment comprennent une dépression médullaire, qui se manifeste le plus souvent par une leucopénie et une thrombocytopénie, ainsi que des infections virales, fongiques et bactériennes après l’utilisation de l’azathioprine en association avec d’autres immunosuppresseurs. Les effets indésirables les plus graves sont habituellement rares à très rares et comprennent une atteinte hépatique potentiellement mortelle, des tumeurs incluant le lymphome hépatosplénique à lymphocytes T, une hypersensibilité, un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Description de certains effets indésirables

Infections et infestations

Les patients recevant de l’azathioprine seule ou en association avec d’autres immunosuppresseurs, en particulier des corticostéroïdes, présentent une sensibilité accrue aux infections virales, fongiques et bactériennes, y compris les infections sévères ou atypiques par la varicelle, le zona et d’autres agents pathogènes infectieux (voir rubrique 4.4).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Le risque de développer un lymphome non hodgkinien et autres malignités, notamment des cancers de la peau (mélanomes et non mélanomes), des sarcomes (de Kaposi et autres) et un cancer du col de l’utérus in situ, est augmenté chez les patients qui reçoivent des immunosuppresseurs, en particulier chez les patients transplantés recevant un traitement agressif, et ce traitement doit être maintenu à la plus faible dose efficace (voir rubrique 4.4). Le risque accru de développer des lymphomes non hodgkiniens chez les patients immunodéprimés atteints de polyarthrite rhumatoïde, par rapport à la population générale, semble être lié, au moins en partie, à la maladie elle-même.

De rares cas de leucémie myéloïde aiguë et de myélodysplasie ont été rapportés (certains étant associés à des anomalies chromosomiques).

Affections hématologiques et du système lymphatique

L’effet indésirable le plus fréquent de l’azathioprine est une dépression de la fonction médullaire dose-dépendante, généralement réversible, qui se traduit le plus souvent par une leucopénie, mais parfois aussi par une thrombocytopénie et une anémie, et dans de rares cas par une agranulocytose, une pancytopénie et une anémie aplasique.

Ces manifestations surviennent en particulier chez les patients prédisposés à la myélosuppression, tels que ceux présentant un déficit en TPMT et une insuffisance rénale ou hépatique, et chez les patients qui n’ont pas réduit la dose d’azathioprine au cours de l’utilisation concomitante d’allopurinol (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Le traitement par l’azathioprine a été associé à une macrocytose et à une augmentation de la teneur en hémoglobine des globules rouges, réversibles et dose-dépendantes. Des modifications mégaloblastiques de la moelle osseuse ont également été observées, mais les cas d’anémie mégaloblastique sévère et d’hypoplasie érythroïde sont rares.

Affections du système immunitaire

Plusieurs syndromes cliniques différents, qui semblent être des manifestations idiosyncrasiques d’hypersensibilité, ont été décrits occasionnellement après l’administration d’azathioprine. Les caractéristiques cliniques comprennent un malaise général, des vertiges, des nausées, des vomissements, une diarrhée, de la fièvre, des frissons, un exanthème, un érythème noueux, une vascularite, des myalgies, des arthralgies, une hypotension, un dysfonctionnement cardiaque, un dysfonctionnement rénal, un dysfonctionnement hépatique et une cholestase. Dans de nombreux cas, une réadministration a confirmé l’existence d’un lien avec le traitement par l’azathioprine.

Des réactions d’hypersensibilité et d’autres pathologies sous-jacentes importantes peuvent avoir contribué aux très rares cas de décès rapportés.

Dans la majorité des cas, l’arrêt immédiat du traitement par l’azathioprine et, le cas échéant, la mise en place d’une assistance circulatoire, le cas échéant, ont permis le rétablissement du patient. Après une réaction d’hypersensibilité à l’azathioprine, la nécessité de poursuivre l’administration d’azathioprine doit être soigneusement examinée au cas par cas.

Affections gastro-intestinales

Les troubles gastro-intestinaux se manifestent principalement sous la forme de nausées après la prise d’azathioprine par voie orale.

Certains patients présentent des nausées au cours de la première administration d’azathioprine. Pour réduire les nausées, la dose doit être prise après les repas.

Une pancréatite a été notée chez des patients sous azathioprine, en particulier chez des patients ayant subi une transplantation rénale et chez ceux présentant un diagnostic de maladie inflammatoire de l’intestin. Il est difficile d’attribuer la pancréatite à l’administration d’un médicament particulier, bien qu’une réadministration ait confirmé un lien avec le traitement par l’azathioprine dans certains cas.

Des complications sévères, notamment une colite, une diverticulite et une perforation de l’intestin, ont été décrites chez des patients transplantés recevant un traitement immunosuppresseur. Néanmoins, la relation de cause à effet n’est pas clairement établie et l’administration de doses élevées de corticostéroïdes peut être impliquée.

Une diarrhée sévère, récurrente en cas de nouvelle exposition, a été rapportée chez des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin traités par l’azathioprine. En cas d’exacerbation des symptômes chez ces patients, une possible relation de cause à effet avec le traitement par l’azathioprine doit être prise en considération.

Affections hépatobiliaires

Une cholestase et une détérioration de la fonction hépatique dépendant de la dose ont occasionnellement été rapportées en lien avec le traitement par l’azathioprine. Ces affections sont généralement réversibles après l’arrêt du traitement. Elles peuvent être associées à des symptômes d’une réaction d’hypersensibilité.

Une atteinte hépatique rare, mais potentiellement mortelle, associée à l’administration chronique d’azathioprine a été décrite. Les observations histologiques comprennent une dilatation sinusoïdale, une péliose hépatique, une maladie veino-occlusive et une hyperplasie nodulaire régénérative. Dans certains cas, l’arrêt du traitement par l’azathioprine a permis une amélioration temporaire ou permanente de l’histologie hépatique et des symptômes.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Une alopécie a été décrite chez les patients traités par l’azathioprine en monothérapie ou en association avec d’autres immunosuppresseurs. Dans de nombreux cas, l’affection a disparu spontanément malgré la poursuite du traitement. La relation entre l’alopécie et le traitement par l’azathioprine n’a toujours pas été établie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Symptômes

L’effet le plus fréquent d’un surdosage en azathioprine est une myélosuppression accompagnée de troubles de la numération sanguine, qui peut être maximale après 9 à 14 jours. Les principaux symptômes de la myélosuppression sont des ulcérations de la bouche et de la gorge, des ecchymoses, une fièvre d’étiologie inconnue et une infection inexpliquée.

En outre, des saignements spontanés et une fatigue extrême peuvent survenir. Ces symptômes sont plus susceptibles de se manifester à la suite d’un surdosage léger prolongé, plutôt qu’après un seul surdosage aigu.

Le cas d’un patient ayant ingéré une dose unique de 7,5 g d’azathioprine a été rapporté. Les symptômes aigus comprenaient des nausées, des vomissements et une diarrhée, suivis d’une leucopénie modérée et d’une légère altération de la fonction hépatique. Le patient s’est rétabli sans séquelles.

Traitement

Étant donné qu’il n’existe aucun antidote spécifique, il convient de surveiller étroitement la numération sanguine, d’instaurer un traitement symptomatique approprié, si nécessaire, et de procéder à une transfusion sanguine adéquate.

En cas de surdosage, les mesures actives (telles que l’utilisation de charbon actif) ne seront probablement efficaces que si elles sont effectuées dans les 60 minutes suivant l’ingestion.

Même si l’azathioprine s’élimine partiellement par dialyse, on ignore le bénéfice de la dialyse chez les patients ayant subi un surdosage.