NAMUSCLA 167 mg, gélules

Namuscla est indiqué dans le traitement symptomatique de la myotonie chez les enfants âgés de 6 à 11 ans et pesant au moins 20 kg, chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans et chez les adultes âgés de 18 ans ou plus atteints de troubles myotoniques non-dystrophiques.

Avant de commencer le traitement par mexilétine,

• une évaluation cardiaque détaillée et approfondie doit être réalisée par un cardiologue. Pendant toute la durée du traitement par mexilétine, la surveillance cardiaque doit être poursuivie et adaptée en fonction de la santé cardiaque du patient (voir rubriques 4.3 et 4.4)

• une évaluation électrolytique doit être effectuée sur chaque patient avant l’instauration d’un traitement par mexilétine, et tout déséquilibre électrolytique doit être corrigé avant l’administration de mexilétine (voir rubrique 4.4).

  Posologie

  Namuscla 167 mg, gélules

  Adultes âgés de 18 ans et plus

  La dose initiale recommandée de mexilétine est de 167 mg par jour (1 gélule par jour). Après au moins 1 semaine de traitement, en fonction de la réponse clinique, la dose quotidienne peut être augmentée à 333 mg par jour (2 gélules par jour). Après au moins une deuxième semaine de traitement, en fonction de la réponse clinique, la dose quotidienne peut être augmentée à 500 mg par jour (3 gélules par jour). La dose en traitement d’entretien varie de 167 mg à 500 mg par jour (1 à 3 gélules par jour) en prises régulières au cours de la journée, en fonction de l’intensité des symptômes et de la réponse clinique, le cas échéant.

  La posologie ne doit pas excéder 500 mg/jour. Une réévaluation régulière doit être mise en place afin d’arrêter à long terme le traitement chez un patient n’y répondant pas ou ne tirant aucun bénéfice du traitement.

  Namuscla 62 mg, 83 mg et 167 mg, gélules

  Enfants et adolescents (âgés de 6 à 17 ans)

  Chez les patients pédiatriques, la dose recommandée dépend du poids corporel (Tableau 1) :

  Tableau 1 : Doses recommandées chez les patients pédiatriques

  Poids corporel (kg)	Une fois par jour (matin)	Deux fois par jour (matin etsoir)	Trois fois par jour (matin, midi et soir)	Dose quotidienne totale maximale
  20 à 30 kg	62 mg(1 x 62 mg)	124 mg(2 x 62 mg)	186 mg(3 x 62 mg)	≈187 mg/jour
  30 à 40 kg	83 mg(1 x 83 mg)	166 mg(2 x 83 mg)	249 mg(3 x 83 mg)	≈250 mg/jour
  			Alternative : 248 mg(4 × 62 mg)
  40 à 60 kg	124 mg(2 x 62 mg)	248 mg(4 x 62 mg)	372 mg(6 x 62 mg)	≈375 mg/jour
  ≥ 60 kg	167 mg(1 x 167 mgou 2 x83 mg)	334 mg(2 x 167 mgou 4 x 83 mg)	501 mg(3 x 167 mg ou 6 x83 mg)	500 mg/jour

  Populations particulières

  Patients atteints d’affections cardiaques

  En cas de modification de la dose de mexilétine ou en cas d’administration concomitante de médicaments susceptibles d’altérer la conduction cardiaque, les patients doivent être étroitement suivis par ECG (en particulier les patients atteints de troubles de la conduction cardiaque) (voir

  rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).

  Personnes âgés

  L’expérience avec la mexilétine chez les patients atteints de troubles myotoniques âgés de 65 ans ou plus est limitée. D’après les propriétés pharmacocinétiques de la mexilétine, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.

  Troubles hépatiques

  La mexilétine doit être utilisée avec précaution chez les patients atteints de troubles hépatiques légers (score Child-Pugh 5 à 6) ou modérés (score Child-Pugh 7 à 9). En effet, chez ces patients, il est recommandé de n’augmenter la dose qu’après au moins 2 semaines de traitement.

  L’expérience concernant la mexilétine chez les patients atteints de troubles hépatiques sévères est limitée. C’est pourquoi la mexilétine ne doit pas être utilisée dans cette population de patients.

  Troubles rénaux

  Aucun ajustement posologique n’est considéré comme nécessaire chez les patients atteints de troubles rénaux légers à modérés. L’expérience avec la mexilétine chez les patients atteints de troubles rénaux sévères est limitée. Par conséquent, l’utilisation de mexilétine n’est pas recommandée dans cette population de patients.

  Population pédiatrique Enfants de moins de 6 ans

  La sécurité d’emploi et l’efficacité de la mexilétine chez les enfants âgés de moins de 6 ans ou pesant moins de 20 kg n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

  Mode d’administration

  Voie orale.

  Les gélules doivent être avalées entières, avec un verre d’eau, en évitant la position allongée. En cas d’intolérance digestive, les gélules doivent être prises au cours d’un repas.

  La sécurité d’emploi et l'efficacité en cas d'ouverture des gélules ou de l'administration du contenu par d'autres voies d’administration n'ont pas été établies. Des études sont menées pour évaluer l’adéquation d’autres méthodes d’administration. Pour les patients qui ne sont pas en mesure d’avaler des gélules, les professionnels de santé doivent décider de l’administration appropriée, selon leur jugement clinique.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Hypersensibilité à tout anesthésique local.

• Tachyarythmie ventriculaire.

• Bloc cardiaque complet (c’est-à-dire bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré) ou tout autre type de bloc cardiaque susceptible d'évoluer vers un bloc complet (bloc auriculo-ventriculaire du premier degré avec un intervalle PR sensiblement allongé (≥ 240 ms) et/ou un complexe QRS large (≥ 120 ms), bloc auriculo-ventriculaire du second degré, bloc de branche, bloc bifasciculaire et bloc trifasciculaire).

• Infarctus du myocarde (aigu ou antécédent d’infarctus), ou ondes Q anormales.

• Pathologie coronarienne symptomatique.

• Insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection moyenne (40-49 %) ou réduite (< 40 %).

• Tachyarythmie atriale, fibrillation ou flutter auriculaire.

• Dysfonctionnement du nœud sinusal (dont rythme sinusal < 50 bpm).

• Administration concomitante à des médicaments provoquant des torsades de pointe (voir rubrique 4.5).

• Administration concomitante à des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite (voir rubrique 4.5).

Effets arythmogènes cardiaques

La mexilétine peut provoquer une arythmie ou accentuer une arythmie préexistante, qu’elle soit diagnostiquée ou non (voir également les rubriques 4.3 et 4.5).

Avant de commencer un traitement par mexilétine, une évaluation cardiaque détaillée et approfondie (ECG, monitoring Holter sur 24-48 heures et échocardiographie) doit être réalisée par un(e) cardiologue chez tous les patients afin de déterminer la tolérance cardiaque à la mexilétine. Une évaluation cardiaque est recommandée peu après le début du traitement (par ex. dans les 48 heures).

Pendant toute la durée du traitement par mexilétine, et en fonction des modifications posologiques, la surveillance cardiaque des patients doit être adaptée, en fonction de la santé cardiaque du patient :

• Chez les patients sans aucune anomalie cardiaque, un suivi régulier par ECG est recommandé (tous les 2 ans ou plus souvent si nécessaire).

• Chez les patients présentant des anomalies cardiaques et chez les patients susceptibles de développer ce type d’anomalies, une évaluation cardiaque détaillée, notamment par ECG, doit être réalisée avant et après toute augmentation de posologie.

Pendant le traitement d’entretien, une évaluation cardiaque détaillée, notamment par ECG, monitoring Holter sur 24-48 heures et échocardiographie, est recommandée au moins une fois par an, ou plus souvent si cela est jugé nécessaire dans le cadre de l’évaluation cardiaque de routine.

Les patients doivent être informés des premiers symptômes d’arythmie (évanouissement, palpitation, douleurs thoraciques, essoufflement, étourdissements, lipothymie et syncope) et de la nécessité de contacter un service médical d’urgence immédiatement en cas de symptôme d’arythmie.

Pour les affections cardiaques qui ne sont pas indiquées à la rubrique 4.3, le bénéfice des effets antimyotoniques de la mexilétine doit être évalué par rapport au risque de complications cardiaques au cas par cas.

La mexilétine doit être arrêtée immédiatement si des anomalies de la conduction cardiaque ou si l’une des contre-indications indiquées à la rubrique 4.3 est détectée.

Un déséquilibre électrolytique, tel qu’une hypokaliémie, une hyperkaliémie ou une hypomagnésémie, peut augmenter les effets pro-arythmiques de la mexilétine. Par conséquent, un bilan électrolytique doit être réalisé chez tous les patients avant l’instauration du traitement par mexilétine. Un déséquilibre électrolytique doit être corrigé avant l’administration de la mexilétine et contrôlé pendant toute la durée du traitement (à une fréquence à adapter au cas par cas).

Des concentrations accrues de caféine, survenant avec l’administration concomitante de mexilétine pourraient être inquiétantes chez les patients atteints d’arythmie cardiaque (voir rubrique 4.5).

Syndrome DRESS (réaction médicamenteuse avec éruption cutanée, éosinophilie et symptômes systémiques)

Le syndrome DRESS désigne un syndrome qui, dans sa forme complète, se manifeste par des éruptions cutanées sévères, une fièvre, une lymphadénopathie, une hépatite, des anomalies

hématologiques avec éosinophilie et lymphocytes atypiques, et peut toucher d’autres organes. Les symptômes surviennent généralement 1 à 8 semaines après l’exposition au médicament. Les manifestations systémiques sévères sont responsables d’un taux de mortalité de 10 %. L’incidence observée du syndrome DRESS est de 1/1 000 à 1/10 000 patients traités.

Plusieurs médicaments comme les anticonvulsivants, les antibiotiques, ainsi que la mexilétine ont été identifiés comme étant des causes possibles de ce syndrome. Les patients ayant une hypersensibilité connue à la mexilétine ou tout autre composant de ce produit ou à tout anesthésique local présentent un risque élevé de développer un syndrome DRESS et ne doivent pas recevoir de mexilétine (voir rubrique 4.3).

Épilepsie

Les patients épileptiques doivent être surveillés, car la mexilétine peut augmenter la fréquence des épisodes de crise.

Polymorphisme du CYP2D6

Le polymorphisme du CYP2D6 peut modifier la pharmacocinétique de la mexilétine (voir rubrique 5.2). Une exposition systémique supérieure est attendue chez les patients qui sont des métaboliseurs lents du CYP2D6 ou qui prennent des médicaments inhibant le CYP2D6 (voir

rubrique 4.5). Un intervalle d’au moins 7 jours avant une augmentation posologique doit être observé pour s’assurer que les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes et que la mexilétine est bien tolérée chez tous les patients, quel que soit le polymorphisme du CYP450.

Dépistage de drogues

La mexilétine peut présenter une réactivité croisée dans différents tests de dépistage des amphétamines, ce qui peut entraîner un résultat faussement positif lors d’un test urinaire de dépistage des amphétamines en cas de prise de mexilétine.

Tabagisme

Le tabagisme modifie la pharmacocinétique de la mexilétine (voir rubrique 4.5). La dose de mexilétine pourra être augmentée si un patient commence à fumer et être diminuée si un patient fumeur arrête sa consommation de tabac.

Interactions pharmacodynamiques

Antiarythmiques, provoquant notamment des torsades de points (antiarythmiques de classe Ia, Ic, III) :

L’administration concomitante de mexilétine et d’antiarythmiques provoquant des torsades de pointe (classe Ia : quinidine, procaïnamide, disopyramide, ajmaline ; classe Ic : encaïnide, flecaïnide, propafénone, moricizine ; classe III : amiodarone, sotalol, ibutilide, dofétilide, dronédarone, vernakalant) augmente le risque de torsades de pointe potentiellement fatales. L’utilisation concomitante de mexilétine et de médicaments antiarythmiques provoquant des torsades de pointe est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Autres antiarythmiques (classes Ib, II, IV) :

L’administration concomitante de mexilétine et d’autres antiarythmiques (classe Ib : lidocaïne, phénytoïne, tocaïnide ; classe II: propranolol, esmolol, timolol, métoprolol, aténolol, carvédilol, bisoprolol, nébivolol ; classe IV : vérapamil, diltiazem) n’est pas recommandée, sauf exceptionnellement, en raison du risque majoré de réactions indésirables cardiaques (voir rubrique 4.4).

Interactions pharmacocinétiques

Effet d’autres médicaments sur la mexilétine

La mexilétine est un substrat pour les voies métaboliques impliquant les enzymes hépatiques ; il est attendu que l’inhibition ou la stimulation de ces enzymes altère les concentrations plasmatiques de mexilétine.

Inhibiteurs du CYP1A2 et CYP2D6

L’administration concomitante de mexilétine et d’un inhibiteur des enzymes hépatiques (inhibiteur du CYP1A2 : ciprofloxacine, fluvoxamine, propafénone ; inhibiteur du CYP2D6 : propafénone, quinidine) augmente de façon significative l’exposition, et donc le risque associé de réactions indésirables à la mexilétine.

Dans une étude d’interaction à une seule dose, la clairance de la mexilétine a diminué de 38 % après une administration concomitante de fluvoxamine, un inhibiteur du CYP1A2.

Par conséquent, un bilan clinique et un ECG, ainsi que l’adaptation de la dose de mexilétine peuvent être indiqués pendant toute la durée d’un traitement par inhibiteur du CYP1A2 ou du CYP2D6 et après un tel traitement.

Inducteurs du CYP1A2 et du CYP2D6

L’administration concomitante de mexilétine et d’un inducteur des enzymes hépatiques (inducteur du CYP1A2 : oméprazole ; inducteur du CYP2D6 : phénytoïne, rifampicine) peut augmenter la clairance et la vitesse d’élimination de la mexilétine en raison d’un métabolisme hépatique accéléré, ce qui résulte en une diminution des concentrations plasmatiques et de la demi-vie de la mexilétine.

Dans une étude clinique, l’administration concomitante de mexilétine et de phénytoïne a entraîné une diminution significative de l’exposition à la mexilétine (p < 0,003) en raison d’une clairance accélérée, comme en témoigne la diminution significative de la demi-vie d’élimination (17,2 à 8,4 heures,

p < 0,02).

Par conséquent, en fonction de la réponse clinique, la dose de mexilétine doit être adaptée pendant et après le traitement par un inducteur enzymatique.

Après l’administration orale d’une dose unique (de 167 mg) et de plusieurs doses (83 mg deux fois par jour pendant 8 jours) de mexilétine, la clairance totale de la mexilétine était significativement supérieure chez les fumeurs (1,3 à 1,7 fois supérieure) en raison d’une induction du CYP1A2 entraînant par conséquent une diminution de la demi-vie d’élimination et donc de l’exposition au médicament. La dose de mexilétine pourra être augmentée si un patient commence à fumer pendant le traitement par mexilétine et être diminuée si un patient fumeur arrête sa consommation de tabac.

Effets de la mexilétine sur d’autres médicaments

Le potentiel de la mexilétine en tant que responsable d’interactions médicamenteuses n’est pas connu. Les patients traités de manière concomitante par d’autres médicaments doivent faire l’objet d’une surveillance particulière, en mettant particulièrement l’accent sur les médicaments ayant une marge thérapeutique étroite.

Substrats du CYP1A2

La mexilétine est un inhibiteur puissant du CYP1A2 ; par conséquent, l’administration concomitante de mexilétine et de produits métabolisés par le CYP1A2 (tels que la théophylline, la caféine, la lidocaïne ou la tizanidine) peut être associée à des élévations des concentrations plasmatiques du médicament concomitant, ce qui pourrait augmenter ou prolonger son effet thérapeutique et/ou ses effets indésirables, en particulier si la mexilétine est administrée de façon concomitante avec les substrats du CYP1A2 ayant une marge thérapeutique étroite, par exemple, la théophylline et la tizanidine.

Les concentrations sanguines du substrat du CYP1A2 doivent être surveillées, en particulier lorsque la dose de mexilétine est modifiée. Un ajustement approprié de la posologie du substrat du CYP1A2 doit être envisagé.

Caféine

Dans une étude clinique menée chez 12 sujets (5 sujets sains et 7 patients avec arythmies cardiaques), la clairance de la caféine a été diminuée de 50 % après l’administration de mexilétine. L’augmentation des concentrations de caféine survenant en cas d’administration concomitante de mexilétine peut être préoccupante chez les patients présentant des arythmies cardiaques. Il est, par conséquent, recommandé de diminuer l’apport en caféine pendant le traitement par mexilétine.

Substrats de l’OCT2

Le transporteur-2 de cations organiques (OCT2) constitue une voie importante de capture des composés cationiques dans les reins. La mexilétine peut interagir avec les médicaments transportés par l’OCT2 (tels que la metformine et le dofétilide).

Si la mexilétine et d’autres substrats de l’OCT2 doivent être utilisés de manière concomitante, les concentrations sanguines du substrat de l’OCT2 doivent être surveillées, en particulier lorsque la dose de mexilétine est modifiée. Un ajustement approprié de la posologie du substrat de l’OCT2 doit être envisagé.

Substrats d’autres enzymes et transporteurs

Les interactions potentielles entre la mexilétine et les substrats d’autres enzymes et transporteurs courants n’ont pas encore été évaluées ; il est actuellement contre-indiqué d’utiliser de façon concomitante la mexilétine et un substrat ayant une marge thérapeutique étroite, tel que la digoxine, le lithium, la phénytoïne, la théophylline ou la warfarine (voir rubrique 4.3).

Grossesse

Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation de la mexilétine chez la femme enceinte. Des données cliniques limitées sur l’utilisation de la mexilétine chez les femmes enceintes montrent que la mexilétine traverse la barrière placentaire et atteint le fœtus. Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de mexilétine pendant la grossesse. Allaitement

La mexilétine est excrétée dans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets de la mexilétine chez les nouveaux-nés/nourrissons. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre/de ne pas initier un traitement par mexilétine doit se prendre en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Les effets de la mexilétine sur la reproduction chez l’homme n’ont pas été étudiés. Les études effectuées chez l’animal avec la mexilétine n’ont pas mis en évidence d’effets délétères sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

La mexilétine a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Fatigue, confusion et vision floue peuvent survenir suite à l’administration de mexilétine (voir rubrique 4.8).

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés chez les patients traités par mexilétine sont les douleurs abdominales (12 %), l’insomnie (12 %) et les vertiges (8 %).

Les effets indésirables les plus graves signalés chez les patients traités par mexilétine sont le DRESS et les arythmies (bloc auriculo-ventriculaire, arythmie, fibrillation ventriculaire).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le Tableau 2 ci-dessous présente les effets indésirables par classe de système d’organe MedDRA et par fréquence. Les effets les plus fréquents sont mentionnés en premier, conformément à la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables très fréquents et fréquents sont issus des données de l’étude MYOMEX ; les effets indésirables moins fréquents sont issus des données post-AMM. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.

Tableau 2 : Liste tabulée des effets indésirables

Population pédiatrique

L’évaluation de la sécurité d’emploi chez les enfants et les adolescents a été étudiée dans l’étude MEX-NM-301 dans laquelle 12 patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg ont reçu de la mexilétine (voir rubrique 5.1). Deux (2) de ces patients ont rapporté des effets indésirables. Les effets indésirables observés chez l’adulte sont considérés comme applicables chez l’enfant et l’adolescent.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Symptômes

Des cas de décès ont été rapportés suite à des surdosages aigus après l’ingestion de 4,4 g de chlorhydrate de mexilétine, mais des cas de survie ont également été rapportés suite à un surdosage aigu d’environ 4 g de chlorhydrate de mexilétine par voie orale.

Le surdosage en mexilétine a notamment conduit à des symptômes de troubles neurologiques (paresthésie, confusion, hallucinations, crises convulsives) et de troubles cardiaques (bradycardie sinusale, hypotension, collapsus et, dans les cas extrêmes, arrêt cardiaque).

Prise en charge du surdosage

Le traitement est essentiellement symptomatique. La gravité des symptômes peut nécessiter une surveillance à l’hôpital. En cas de bradycardie avec hypotension, l’atropine en intraveineuse doit être utilisée. En cas de crise convulsive, des benzodiazépines doivent être utilisées.