CRYSVITA 30 mg, solution injectable
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RCP - CRYSVITA 30 mg
CRYSVITA est indiqué dans le traitement de l’hypophosphatémie liée à l’X chez les nourrissons âgés de 1 mois à 1 an atteints d’hypophosphatémie (voir rubrique 5.1), chez les enfants et adolescents âgés de 1 an à 17 ans présentant des signes radiographiques d’atteinte osseuse et chez les adultes.
CRYSVITA est indiqué dans le traitement de l’hypophosphatémie liée au FGF23 chez les enfants et adolescents âgés de 1 an à 17 ans et chez les adultes atteints d’ostéomalacie oncogénique associée aux tumeurs mésenchymateuses phosphaturiques qui ne relèvent pas d’une exérèse à visée curative ou ne peuvent pas être localisées.
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de maladies osseuses métaboliques.
Posologie
Tous âges et toutes indications
Le phosphate oral et les analogues de la vitamine D actifs (par exemple calcitriol) doivent être arrêtés une semaine avant le début du traitement. Néanmoins, étant donné que le burosumab augmente la synthèse de la vitamine D active (voir rubrique 5.1), les besoins du patient en termes de substitution ou de supplémentation avec de la vitamine D inactive doivent être évalués. Le traitement de substitution ou de supplémentation avec des formes inactives de vitamine D doit être instauré ou poursuivi conformément aux recommandations en vigueur avec une surveillance de la calcémie et de la phosphatémie. La phosphatémie à jeun doit être inférieure aux valeurs de référence pour l’âge lors de l’instauration du traitement (voir rubrique 4.3).
La calcémie doit être surveillée avant l’instauration du traitement, ainsi qu’une à deux semaines après l’instauration du traitement et après les ajustements posologiques, en plus de la surveillance régulière au cours du traitement (voir rubrique 4.4).
Hypophosphatémie liée à l’X (HLX)
Posologie chez les nourrissons âgés de 1 mois à moins de 6 mois atteints d’HLX
Avant le début du traitement, l’hypophosphatémie doit être confirmée par une phosphatémie à jeun inférieure à la limite inférieure de la normale (LIN) ajustée selon l’âge.
La dose initiale recommandée chez les nourrissons âgés de 1 mois à moins de 6 mois est de 0,4 mg/kg de poids corporel administrée toutes les 2 semaines. Les doses doivent être arrondies au milligramme le plus proche.
Après l’instauration du traitement et après l’ajustement posologique, la phosphatémie à jeun doit être mesurée toutes les deux semaines pendant 6 semaines, toutes les 4 semaines pendant les 2 mois suivants et comme approprié ensuite (voir aussi rubrique 4.2, Tous âges et toutes indications). Des échantillons de sang servant à mesurer la phosphatémie à jeun doivent être systématiquement prélevés
environ deux semaines après administration. Si la phosphatémie à jeun est dans les valeurs de référence pour l’âge, la même dose doit être maintenue.
Augmentation de la dose
Si la phosphatémie à jeun est inférieure aux valeurs de référence pour l’âge, la dose peut être augmentée par paliers de 0,2 à 0,4 mg/kg jusqu’à une dose maximale de 0,8 mg/kg. La dose de burosumab ne doit pas être ajustée à une fréquence inférieure à toutes les quatre semaines.
Diminution de la dose
Si la phosphatémie à jeun est supérieure aux valeurs de référence pour l’âge, la dose suivante ne doit pas être administrée et la phosphatémie à jeun doit à nouveau être contrôlée dans un délai de deux semaines. Pour pouvoir reprendre le traitement par burosumab à une dose correspondant à la moitié de la dose antérieure arrondie comme il est indiqué ci-dessus, le patient doit avoir une phosphatémie à jeun inférieure aux valeurs de référence pour l’âge. Si la phosphatémie demeure inférieure aux valeurs de référence après la première dose lors de la reprise du traitement, la dose peut être augmentée tel que décrit à la rubrique « Augmentation de la dose » (ci-dessus).
Conversion de la dose à l’âge de 6 mois
À partir de l’âge de 6 mois, si le patient a besoin d’une augmentation de la dose, le schéma posologique décrit ci-dessous doit être suivi.
Posologie chez les nourrissons âgés de 6 mois à moins de 1 an atteints d’HLX
Avant le début du traitement, l’hypophosphatémie doit être confirmée par une phosphatémie à jeun inférieure à la LIN ajustée selon l’âge.
La dose initiale recommandée chez les nourrissons âgés de 6 mois à moins de 1 an est de 0,8 mg/kg de poids corporel administrée toutes les 2 semaines. Les doses doivent être arrondies au milligramme le plus proche.
Après l’instauration du traitement et après l’ajustement posologique, la phosphatémie à jeun doit être mesurée toutes les deux semaines pendant 6 semaines, toutes les 4 semaines pendant les 2 mois suivants et comme approprié ensuite (voir aussi rubrique 4.2, Tous âges et toutes indications). Des échantillons de sang servant à mesurer la phosphatémie à jeun doivent être systématiquement prélevés environ deux semaines après administration. Si la phosphatémie à jeun est dans les valeurs de référence pour l’âge, la même dose doit être maintenue.
Augmentation de la dose
Si la phosphatémie à jeun est inférieure aux valeurs de référence pour l’âge, la dose peut être augmentée par paliers de 0,4 mg/kg jusqu’à une dose maximale de 2,0 mg/kg. La dose de burosumab ne doit pas être ajustée à une fréquence inférieure à toutes les quatre semaines.
Diminution de la dose
Si la phosphatémie à jeun est supérieure aux valeurs de référence pour l’âge, la dose suivante ne doit pas être administrée et la phosphatémie à jeun doit à nouveau être contrôlée dans un délai de deux semaines. Pour pouvoir reprendre le traitement par burosumab à une dose correspondant à la moitié de la dose antérieure arrondie comme il est indiqué ci-dessus, le patient doit avoir une phosphatémie à jeun inférieure aux valeurs de référence pour l’âge. Si la phosphatémie demeure inférieure aux valeurs de référence après la première dose lors de la reprise du traitement, la dose peut être augmentée tel que décrit à la rubrique « Augmentation de la dose » (ci-dessus).
Conversion de la dose à l’âge de 1 an
À partir de l’âge de 1 an, si le patient a besoin d’une augmentation de la dose, le schéma posologique décrit ci-dessous doit être suivi.
Posologie chez les enfants et adolescents âgés de 1 an à 17 ans atteints d’HLX
La dose initiale recommandée chez les enfants et adolescents âgés de 1 an à 17 ans est de 0,8 mg/kg de poids corporel administrée toutes les 2semaines. Les doses doivent être arrondies aux 10 mg les plus proches. La dose maximale est de 90 mg.
Après le début du traitement par burosumab, la phosphatémie à jeun doit être mesurée toutes les deux semaines pendant le premier mois de traitement, toutes les quatre semaines pendant les deux mois suivants et comme approprié ensuite. Des échantillons de sang servant à mesurer la phosphatémie doivent être systématiquement prélevés environ deux semaines après administration. Si la phosphatémie à jeun est dans les valeurs de référence pour l’âge, la même dose doit être maintenue.
Augmentation de la dose
Si la phosphatémie à jeun est inférieure aux valeurs de référence pour l’âge, la dose peut être augmentée par paliers de 0,4 mg/kg jusqu’à une dose maximale de 2 mg/kg (dose maximale de
90 mg). La phosphatémie à jeun doit être mesurée quatre semaines après l’ajustement posologique (voir aussi rubrique 4.2, Tous âges et toutes indications). La dose de burosumab ne doit pas être ajustée à une fréquence inférieure à toutes les quatre semaines.
Diminution de la dose
Si la phosphatémie à jeun est supérieure aux valeurs de référence pour l’âge, la dose suivante ne doit pas être administrée et la phosphatémie à jeun doit à nouveau être contrôlée dans un délai de deux semaines. Pour pouvoir reprendre le traitement par burosumab à une dose correspondant à la moitié de la dose antérieure arrondie comme il est indiqué ci-dessus, le patient doit avoir une phosphatémie à jeun inférieure aux valeurs de référence pour l’âge. Si la phosphatémie demeure inférieure aux valeurs de référence après la première dose lors de la reprise du traitement, la dose peut être augmentée tel que décrit à la rubrique « Augmentation de la dose » (ci-dessus).
Conversion de la dose à l’âge de 18 ans
Les enfants et adolescents âgés de 1 mois à 17 ans doivent être traités selon les recommandations posologiques ci-dessus. À l’âge de 18 ans, le patient doit passer à la dose adulte et au schéma posologique indiqué ci-dessous.
Posologie chez les adultes atteints d’HLX
La dose initiale recommandée chez les adultes est de 1 mg/kg de poids corporel administrée toutes les quatre semaines. Les doses doivent être arrondies aux 10 mg les plus proches. La dose maximale est de 90 mg.
Après le début du traitement par burosumab, la phosphatémie à jeun doit être mesurée toutes les deux semaines pendant le premier mois de traitement, toutes les quatre semaines pendant les deux mois suivants et comme approprié ensuite. La phosphatémie à jeun doit être mesurée deux semaines après la précédente administration de burosumab. Si la phosphatémie à jeun est dans les valeurs de référence, la même dose doit être maintenue.
Diminution de la dose
Si la phosphatémie est supérieure à la limite supérieure des valeurs de référence, la dose suivante ne doit pas être administrée et la phosphatémie doit à nouveau être contrôlée dans un délai de deux semaines. Avant la reprise du traitement, le patient doit avoir une phosphatémie inférieure aux valeurs de référence. Une fois la phosphatémie inférieure aux valeurs de référence, le traitement peut être repris à une dose correspondant à la moitié de la dose initiale, jusqu’à une dose maximale de 40 mg toutes les quatre semaines. La phosphatémie doit être à nouveau contrôlée deux semaines après toute modification de la dose.
Si la phosphatémie demeure inférieure aux valeurs de référence après la première dose lors de la reprise du traitement, la dose peut être augmentée, à la discrétion du médecin, par paliers de 1,0 mg/kg au plus, arrondie aux 10 mg les plus proches (jusqu’à une dose [totale] maximale de 90 mg) et administrée toutes les quatre semaines. La phosphatémie doit être à nouveau contrôlée deux semaines après l’ajustement posologique.
Ostéomalacie oncogénique (tumor-induced osteomalacia - TIO)
La posologie chez les enfants et adolescents âgés de 1 an à 17 ans atteints de TIO a été déterminée à l’aide d’une modélisation et de simulations pharmacocinétiques (voir rubrique 5.2).
Posologie chez les enfants âgés d’1 an à 12 ans atteints de TIO
La dose initiale recommandée chez les enfants âgés de 1 an à 12 ans est de 0,4 mg/kg de poids corporel administrée toutes les deux semaines. Les doses doivent être arrondies aux 10 mg les plus proches. La dose maximale est de 90 mg.
Augmentation de la dose
Si la phosphatémie à jeun est inférieure aux valeurs de référence pour l’âge, la dose peut être augmentée par paliers. La dose doit être augmentée d’un palier initial de 0,6 mg/kg, puis, en fonction de la réponse du patient au traitement, par paliers de 0,5 mg/kg, jusqu’à une dose maximale de
2 mg/kg. La dose maximale ne doit pas excéder 90 mg administrés toutes les deux semaines. Les doses doivent être arrondies comme il est indiqué ci-dessus. La phosphatémie à jeun doit être mesurée quatre semaines après l’ajustement posologique. La dose de burosumab ne doit pas être ajustée à une fréquence inférieure à toutes les 4 semaines.
Posologie chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans atteints de TIO
La dose initiale recommandée chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans est de 0,3 mg/kg de poids corporel administrée toutes les deux semaines. Les doses doivent être arrondies aux 10 mg les plus proches. La dose maximale est de 180 mg.
Augmentation de la dose
Si la phosphatémie à jeun est inférieure aux valeurs de référence pour l’âge, la dose peut être augmentée par paliers. La dose doit être augmentée d’un palier initial de 0,3 mg/kg, puis par paliers de 0,2 mg/kg à 0,5 mg/kg (le palier dépendant de la réponse du patient au traitement en termes de phosphatémie) jusqu’à une dose maximale de 2 mg/kg (dose maximale de 180 mg) administrée toutes les deux semaines. Les doses doivent être arrondies comme il est indiqué ci-dessus. La phosphatémie à jeun doit être mesurée quatre semaines après l’ajustement posologique. La dose de burosumab ne doit pas être ajustée à une fréquence inférieure à toutes les 4 semaines.
Posologie chez les enfants et adolescents âgés de 1 an à 17 ans atteints de TIO
La phosphatémie à jeun doit être surveillée comme approprié pendant le traitement par burosumab, y compris après -tout ajustement posologique, pour s’assurer qu’elle demeure dans les valeurs de référence pour l’âge. Des échantillons de sang servant à mesurer la phosphatémie doivent être systématiquement prélevés environ deux semaines après administration.
Après le début du traitement par le burosumab, la phosphatémie à jeun doit être mesurée toutes les deux semaines pendant le premier mois, toutes les quatre semaines pendant les deux mois suivants et comme approprié ensuite. Si la phosphatémie à jeun est dans les valeurs de référence pour l’âge, la même dose doit être maintenue. Si la phosphatémie à jeun ne se situe pas dans les valeurs de référence, un ajustement posologique (augmentation ou diminution de la dose) peut s’avérer nécessaire (voir ci-après). La phosphatémie à jeun doit être à nouveau mesurée quatre semaines après tout ajustement posologique. Si la phosphatémie à jeun se situe dans les valeurs de référence lors de cette deuxième mesure, la nouvelle dose doit être maintenue. Dans le cas contraire, un nouvel ajustement posologique doit être envisagé.
Diminution de la dose
Si la phosphatémie à jeun est supérieure aux valeurs de référence pour l’âge, la dose suivante ne doit pas être administrée et la phosphatémie à jeun doit à nouveau être contrôlée dans un délai de deux semaines. Une fois la phosphatémie inférieure aux valeurs de référence pour l’âge, le traitement peut être repris à une dose correspondant à la moitié de la dose antérieure, arrondie comme il est indiqué
ci-dessus. La phosphatémie à jeun doit être contrôlée quatre semaines après l’ajustement posologique. Si le taux reste inférieur aux valeurs de référence pour l’âge après la reprise du traitement, la dose peut être ajustée à nouveau.
Conversion de la dose à l’âge de 18 ans
À l’âge de 18 ans, le patient doit passer à la dose et au schéma posologique adultes indiqués
ci-dessous.
Posologie chez les adultes atteints de TIO
La dose initiale recommandée chez les adultes est de 0,3 mg/kg de poids corporel administrée toutes les quatre semaines. Les doses doivent être arrondies aux 10 mg les plus proches.
Après le début du traitement par le burosumab, la phosphatémie à jeun doit être mesurée toutes les quatre semaines, deux semaines après l’administration de chaque dose, pendant les trois premiers mois de traitement et comme approprié ensuite. Si la phosphatémie est dans les valeurs de référence, la même dose doit être maintenue.
Augmentation de la dose
Si la phosphatémie est inférieure aux valeurs de référence, la dose peut être augmentée par paliers.
La dose doit être augmentée d’un palier initial de 0,3 mg/kg, puis par paliers de 0,2 mg/kg à 0,5 mg/kg (le palier dépendant de la réponse du patient au traitement) jusqu’à une dose maximale de 2 mg/kg (dose maximale de 180 mg) administrée toutes les quatre semaines. La phosphatémie à jeun doit être mesurée deux semaines après l’ajustement posologique.
Chez les patients dont la phosphatémie reste inférieure aux valeurs de référence malgré l’administration de la dose maximale toutes les quatre semaines, la dose antérieure peut être fractionnée et administrée toutes les deux semaines, avec si nécessaire des augmentations par paliers comme il est indiqué ci-dessus, jusqu’à une dose maximale de 2 mg/kg administrée toutes les deux semaines (dose maximale de 180 mg).
Diminution de la dose
Si la phosphatémie est supérieure aux valeurs de référence, la dose suivante ne doit pas être administrée et la phosphatémie à jeun doit à nouveau être contrôlée dans un délai de deux semaines. Pour pouvoir reprendre le traitement par le burosumab, le patient doit avoir une phosphatémie inférieure aux valeurs de référence. Une fois la phosphatémie inférieure aux valeurs de référence, le traitement peut être repris à une dose correspondant à environ la moitié de la dose antérieure, administrée toutes :
-
les quatre semaines (pour les patients qui recevaient le burosumab toutes les quatre semaines
avant l’interruption du traitement),
-
les deux semaines (pour les patients qui recevaient le burosumab toutes les deux semaines avant
l’interruption du traitement).
La phosphatémie doit être à nouveau contrôlée deux semaines après toute modification de la dose.
Si le taux reste inférieur aux valeurs de référence après la reprise du traitement, la dose peut être ajustée à nouveau.
Interruption du traitement chez les patients pédiatriques et adultes atteints d’ostéomalacie oncogénique
Si un patient bénéficie d’une intervention pour la tumeur sous-jacente (exérèse chirurgicale ou radiothérapie), le traitement par le burosumab doit être interrompu.
À l’issue du traitement de la tumeur sous-jacente, la phosphatémie doit être à nouveau contrôlée avant la reprise du traitement par le burosumab. Si la phosphatémie reste en dessous de la limite inférieure des valeurs de référence, le traitement par le burosumab doit être repris à la dose initiale du patient.
Suivre les recommandations pour les ajustements de la dose indiquées ci-dessus pour maintenir la
phosphatémie dans les valeurs de référence.
Chez tous les patients atteints de TIO, le traitement doit être arrêté si le médecin traitant considère qu’il n’est pas observé d’amélioration significative des marqueurs cliniques ou biochimiques de la réponse malgré l’administration de la dose maximale.
Tous les patients
Pour diminuer le risque de minéralisation ectopique, il est recommandé de cibler une phosphatémie à jeun à la limite inférieure de l’intervalle de référence (voir rubrique 4.4).
Dose oubliée
Le traitement peut être administré dans un créneau de plus ou moins trois jours par rapport à la date de traitement planifiée si nécessaire pour des raisons pratiques. Si un patient n’a pas reçu une dose, le traitement par burosumab doit être repris dès que possible à la dose prescrite.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Les données disponibles chez les patients atteints d’insuffisance rénale sont limitées, voire inexistantes. Le burosumab ne doit pas être administré chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
Hypophosphatémie liée à l’X (HLX)
La sécurité et l’efficacité du burosumab chez les enfants atteints d’HLX âgés de moins de 4 mois n’ont pas été établies dans des études cliniques.
D’après les données disponibles issues d’études cliniques incluant des sujets de < 12 mois (voir rubrique 5.1), l’élimination semble relativement plus lente chez les patients pédiatriques de < 12 mois que chez les patients pédiatriques de ≥ 12 mois (voir rubrique 5.2). Consulter les informations concernant la dose initiale et les ajustements posologiques dans cette population ci-dessus.
Ostéomalacie oncogénique (TIO)
La sécurité et l’efficacité du burosumab chez les enfants et adolescents atteints de TIO n’ont pas été établies dans des études cliniques.
Sujets âgés
Les données disponibles chez les patients âgés de plus de 65 ans sont limitées. Mode d’administration
Voie sous-cutanée.
Le burosumab doit être injecté dans le haut du bras, l’abdomen, la fesse ou la cuisse.
Le volume maximal de médicament par site d’injection est de 1,5 mL. Si un jour donné, le volume à administrer est supérieur à 1,5 mL, le volume doit être fractionné et administré à deux sites d’injection différents ou plus. Les sites d’injection doivent être alternés et faire l’objet d’une surveillance attentive afin de déceler des signes de réactions éventuelles (voir rubrique 4.4).
Pour des doses inférieures à 10 mg, utiliser la présentation en flacons de 10 mg/mL pour assurer la
précision de la dose administrée.
Pour la manipulation du burosumab avant administration, voir la rubrique 6.6.
Pour certains patients, l’auto-administration ou l’administration par un aidant de la solution en flacon et/ou en seringue préremplie peut être adaptée. Lorsqu’il n’est pas prévu de modifications immédiates de la dose, l’administration peut être effectuée par une personne ayant été formée de façon appropriée aux techniques d’injection. La première auto-administration après l’instauration du traitement ou une modification de la dose doit se faire sous la supervision d’un professionnel de santé. Le suivi clinique
du patient, incluant la surveillance de la phosphatémie, doit être poursuivi comme nécessaire et comme il est indiqué ci-dessous. Une section « Mode d’emploi » détaillée destinée aux patients figure à la fin de la notice.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Administration concomitante de phosphate oral, d’analogues de la vitamine D actifs (voir rubrique 4.5).
Phosphatémie à jeun supérieure aux valeurs normales pour l’âge en raison du risque d’hyperphosphatémie (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale sévère ou insuffisance rénale terminale.
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés dans le dossier du patient.
Minéralisation ectopique
Des cas de minéralisation ectopique, se manifestant par une néphrocalcinose, ont été observés chez des patients atteints d’HLX traités par phosphate oral et analogues de la vitamine D actifs ; ces médicaments doivent être arrêtés au moins une semaine avant le début du traitement par le burosumab (voir rubrique 4.2).
Il est recommandé de surveiller l’apparition de signes et symptômes de néphrocalcinose, par exemple par échographie rénale, au début du traitement puis tous les 6 mois pendant les 12 premiers mois de traitement, et une fois par an ensuite. Il est recommandé de surveiller les taux plasmatiques de phosphatase alcaline, de calcium, d’hormone parathyroïdienne (PTH) et de créatinine tous les 6 mois (tous les 3 mois chez les enfants âgés de 1 mois à 2 ans) ou en fonction du tableau clinique.
Une surveillance de la calciurie et de la phosphaturie tous les 3 mois est conseillée. Hyperphosphatémie
Les valeurs de la phosphatémie à jeun doivent être surveillées en raison du risque d’hyperphosphatémie. Pour diminuer le risque de minéralisation ectopique, il est recommandé de cibler une phosphatémie à jeun à la limite inférieure de l’intervalle de référence pour l’âge. Une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.2). Il est recommandé de mesurer régulièrement la phosphatémie postprandiale.
Pour prévenir une hyperphosphatémie, le traitement par le burosumab doit être interrompu chez les patients atteints d’ostéomalacie oncogénique qui bénéficient d’un traitement de la tumeur sous-jacente. Le traitement par le burosumab ne doit être repris que si la phosphatémie du patient reste en dessous de la limite inférieure des valeurs de référence (voir rubrique 4.2).
Hypercalcémie et hyperparathyroïdie
Des augmentations du taux sérique de calcium ou d’hormone parathyroïdienne ont été rapportées chez des patients traités par burosumab. Des facteurs tels que l’hyperparathyroïdie, l’immobilisation prolongée, la déshydratation, l’hypervitaminose D ou l’insuffisance rénale peuvent accroître le risque d’hypercalcémie. Plus particulièrement, une hypercalcémie sévère a été rapportée chez des sujets
présentant une hyperparathyroïdie tertiaire. Les taux sériques de calcium et d’hormone parathyroïdienne doivent être surveillés avant et pendant le traitement par burosumab (voir rubrique 4.2). Chez les patients présentant une hypercalcémie modérée à sévère (> 3 mmol/L),
le burosumab ne doit pas être administré tant que l’hypercalcémie n’est pas adéquatement traitée. Réactions au site d’injection
L’administration de burosumab peut provoquer des réactions locales au site d’injection. L’administration doit être arrêtée chez tout patient présentant des réactions au site injection sévères (voir rubrique 4.8) et un traitement médical approprié doit être administré.
Hypersensibilité
Les protéines thérapeutiques telles que le burosumab peuvent être associées à des réactions d’hypersensibilité. Lors des études cliniques, des réactions d’hypersensibilité légères ou modérées (p. ex., rash, rash au site d’injection) ont été observées (voir rubrique 4.8). Le traitement par le burosumab doit être arrêté en cas de survenue de réactions d’hypersensibilité graves et un traitement médical approprié doit être mis en place.
Excipient à effet notoire
CRYSVITA solution injectable en flacon
Ce médicament contient 45,91 mg de sorbitol par flacon, équivalent à 45,91 mg/mL. Les patients
présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient 0,5 mg de polysorbate 80 par flacon, équivalent à 0,5 mg/mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.
CRYSVITA 10 mg solution injectable en seringue préremplie
Ce médicament contient 15,30 mg de sorbitol par seringue préremplie, équivalent à 45,91 mg/mL. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient 0,165 mg de polysorbate 80 par seringue préremplie, équivalent à 0,5 mg/mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.
CRYSVITA 20 mg solution injectable en seringue préremplie
Ce médicament contient 30,61 mg de sorbitol par seringue préremplie, équivalent à 45,91 mg/mL. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient 0,335 mg de polysorbate 80 par seringue préremplie, équivalent à 0,5 mg/mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.
CRYSVITA 30 mg solution injectable en seringue préremplie
Ce médicament contient 45,91 mg de sorbitol par seringue préremplie, équivalent à 45,91 mg/mL. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient 0,5 mg de polysorbate 80 par seringue préremplie, équivalent à 0,5 mg/mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.
L’administration concomitante de burosumab avec le phosphate oral et les analogues de la vitamine D actifs est contre-indiquée car ceci peut augmenter le risque d’hyperphosphatémie et d’hypercalcémie (voir rubrique 4.3).
La prudence s’impose en cas d’association du burosumab avec des médicaments calcimimétiques (c’est-à-dire des médicaments qui simulent l’effet du calcium sur les tissus en activant le récepteur du calcium). L’administration concomitante de ces médicaments n’a pas été évaluée dans les études cliniques. Par conséquent, une surveillance étroite de la calcémie est recommandée (voir rubrique 4.4).
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le
burosumab et pendant au moins 14 semaines après l’arrêt du traitement.
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation du burosumab chez la
femme enceinte.
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3).
Le burosumab n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
Allaitement
On ne sait pas si le burosumab est excrété dans le lait maternel. On sait que les IgG humaines sont excrétées dans le lait maternel au cours des premiers jours qui suivent la naissance, puis leurs concentrations diminuent peu après. Par conséquent, un risque pour le nouveau-né allaité ne peut être exclu durant cette courte période. Ensuite, l’utilisation du burosumab peut être envisagée pendant l’allaitement uniquement si nécessaire.
Fertilité
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence des effets sur les organes reproducteurs mâles (voir rubrique 5.3). Il n’existe pas de données cliniques concernant l’effet du burosumab sur la fertilité humaine. Il n’a pas été effectué d’études spécifiques de la fertilité chez l’animal avec le burosumab.
Le burosumab a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses peuvent survenir après l’administration du burosumab.
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents (> 10 %) rapportés chez les enfants et adolescents atteints d’HLX au cours des études cliniques, sur la base des études à long terme achevées représentant une exposition maximale au burosumab de 214 semaines (avec une durée d’exposition variable dans la population d’analyse de la sécurité) étaient : fièvre (53 %), toux (52 %), réactions au site d’injection (48 %), céphalées (43 %), vomissements (43 %), extrémités douloureuses (38 %), abcès dentaire (36 %), vitamine D diminuée (28 %), diarrhée (25 %), rash (19 %), nausées (18 %), constipation (14 %) et caries dentaires (10 %).
Les effets indésirables les plus fréquents (> 10 %) rapportés lors des études cliniques chez les patients adultes atteints d’HLX ou les patients adultes atteints de TIO, sur la base des études à long terme
achevées représentant une exposition maximale au burosumab de 300 semaines (avec une durée d’exposition variable dans la population d’analyse de la sécurité) étaient : dorsalgies (30 %), réaction au site d’injection (29 %), céphalées (28 %), infection dentaire (28 %), vitamine D diminuée (28 %), contractures musculaires (18 %), syndrome des jambes sans repos (16 %), sensations vertigineuses (16 %) et constipation (13 %) (voir rubrique 4.4 et « Description de certains effets indésirables »
ci-dessous).
Listes des effets indésirables sous forme de tableaux
Les fréquences des effets indésirables sont présentées dans le tableau 1 (HLX, patients pédiatriques) et
le tableau 2 (HLX et TIO, patients adultes).
Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d’organes et catégories de fréquence, définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 : Effets indésirables observés chez des patients pédiatriques âgés de 4 mois à
17 ans atteints d’HLX, rapportés dans les études cliniques (N = 136) et depuis la commercialisation
| Classe de système d’organesMedDRA | Catégorie de fréquence | Effet indésirable |
| Infections et infestations | Très fréquent | Abcès dentaire1 |
| Affections endocriniennes | Fréquence indéterminée | Hyperparathyroïdie2(voir rubrique 4.4) |
| Troubles du métabolisme et de lanutrition | Peu fréquent | Hypercalcémie3,4(voir rubrique 4.4) |
| Fréquence indéterminée | Hypercalciurie5 | |
| Affections respiratoires,thoraciques et médiastinales | Très fréquent | Toux6 |
| Affections du système nerveux | Très fréquent | Céphalées |
| Fréquent | Sensations vertigineuses7 | |
| Affections gastro-intestinales | Très fréquent | Vomissements Nausées Diarrhée ConstipationCaries dentaires |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Très fréquent | Rash8 |
| Fréquent | Urticaire4 | |
| Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif | Très fréquent | Extrémités douloureuses |
| Fréquent | Myalgie | |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Très fréquent | Réaction au site d’injection9 Fièvre |
| Investigations | Très fréquent | Vitamine D diminuée10 |
| Fréquent | Hormone parathyroïdienne sanguine augmentée (voir rubrique 4.4)4 | |
| Fréquence indéterminée | Phosphore sanguin augmenté11 |
1 Le terme « abcès dentaire » inclut : abcès dentaire, infection dentaire et douleur dentaire.
2 Le terme « hyperparathyroïdie » inclut : hyperparathyroïdie, hyperparathyroïdie secondaire et hyperparathyroïdie tertiaire.
3 Le terme « hypercalcémie » inclut : hypercalcémie et calcium sanguin augmenté.
4 Rapporté dans les études cliniques et confirmé depuis la commercialisation.
5 Le terme « hypercalciurie » inclut : hypercalciurie et calcium urinaire augmenté.
6 Le terme « toux » inclut : toux et toux productive.
7 Le terme « sensations vertigineuses » inclut : sensations vertigineuses et sensation vertigineuse à l’effort.
8 Le terme « rash » inclut : rash, rash érythémateux, rash généralisé, rash prurigineux, rash maculopapuleux et rash
pustuleux.
9 Le terme « réaction au site d’injection » inclut : réaction au site d’injection, érythème au site d’injection, prurit au site
d’injection, gonflement au site d’injection, douleur au site d’injection, rash au site d’injection, ecchymose au site d’injection, altération de la couleur au site d’injection, gêne au site d’injection, hématome au site d’injection, hémorragie au site
d’injection, induration au site d’injection, macule au site d’injection et urticaire au site d’injection.
10 Le terme « vitamine D diminuée » inclut : carence en vitamine D, 25-hydroxycholécalciférol sanguin diminué et
vitamine D diminuée.
11 Le terme « phosphore sanguin augmenté » inclut : phosphore sanguin augmenté et hyperphosphatémie
Tableau 2 : Effets indésirables observés dans les études cliniques chez des adultes (N = 203)
atteints d’HLX (N = 176) ou de TIO (N = 27) et depuis la commercialisation
| Classe de système d’organesMedDRA | Catégorie de fréquence | Effet indésirable |
| Infections et infestations | Très fréquent | Infection dentaire1 |
| Affections endocriniennes | Fréquent | Hyperparathyroïdie2,4(voir rubrique 4.4) |
| Troubles du métabolisme et de lanutrition | Fréquent | Hypercalcémie3,4 (voir rubrique 4.4) Hypercalciurie5,6 |
| Affections du système nerveux | Très fréquent | Céphalées7 |
| Très fréquent | Sensations vertigineuses | |
| Très fréquent | Syndrome des jambes sans repos | |
| Affections gastro-intestinales | Très fréquent | Constipation |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquent | Rash8 Urticaire5 |
| Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif | Très fréquent | Dorsalgies |
| Très fréquent | Contractures musculaires | |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Très fréquent | Réaction au site d’injection9 |
| Investigations | Très fréquent | Vitamine D diminuée10 |
| Fréquent | Phosphore sanguin augmenté11 Hormone parathyroïdienne sanguine augmentée (voirrubrique 4.4)12 |
1 Le terme « infection dentaire » inclut : abcès dentaire et infection dentaire.
2Le terme « hyperparathyroïdie » inclut : hyperparathyroïdie, hyperparathyroïdie secondaire et hyperparathyroïdie tertiaire.
3 Le terme « hypercalcémie » inclut : hypercalcémie et calcium sanguin augmenté.
4 Rapporté dans les études cliniques dans la TIO et confirmé depuis la commercialisation.
5 Rapporté dans les études cliniques dans l’HLX et confirmé depuis la commercialisation.
6 Le terme « hypercalciurie » inclut : hypercalciurie et calcium urinaire augmenté.
7 Le terme « céphalées » inclut : céphalées et gêne due à un mal de tête.
8 Le terme « rash » inclut : rash, rash papuleux et rash érythémateux.
9 Le terme « réaction au site d’injection » inclut : réaction au site d’injection, érythème au site d’injection, prurit au site
d’injection, gonflement au site d’injection, douleur au site d’injection, rash au site d’injection, ecchymose au site d’injection, altération de la couleur au site d’injection, gêne au site d’injection, hématome au site d’injection, hémorragie au site
d’injection, induration au site d’injection, macule au site d’injection, urticaire au site d’injection, hypersensibilité au site d’injection et inflammation au site d’injection.
10 Le terme « vitamine D diminuée » inclut : carence en vitamine D, 25-hydroxycholécalciférol sanguin diminué et
vitamine D diminuée.
11 Le terme « phosphore sanguin augmenté » inclut : phosphore sanguin augmenté et hyperphosphatémie.
12 Rapporté dans les études cliniques sur l’HLX et la TIO et confirmé depuis la commercialisation.
Description de certains effets indésirables
Réactions au site d’injection
Enfants et adolescents atteints d’HLX :
Des réactions locales (ex. urticaire, érythème, rash, gonflement, ecchymose, douleur, prurit et hématome au site d’injection) ont été observées au site d’injection. Dans les études pédiatriques, environ 48 % des patients ont présenté une réaction au site d’injection, sur la base des données issues des études cliniques. En général, les réactions au site d’injection étaient d’intensité légère, elles
apparaissaient dans les 24 heures suivant l’administration du médicament, duraient 1 à 3 jour(s) dans
la plupart des cas, ne nécessitaient pas de traitement et se sont résolues dans pratiquement tous les cas.
Adultes atteints d’HLX ou de TIO :
Les réactions au site d’injection étaient généralement d’intensité légère, ne nécessitaient pas de
traitement et se sont résolues dans pratiquement tous les cas.
Chez les patients atteints d’HLX, dans la période de traitement contrôlée contre placebo de l’étude UX023-CL303, la fréquence des réactions au site d’injection (réaction au site d’injection, érythème, rash, ecchymose, douleur, prurit et hématome) était de 12 % dans les deux groupes burosumab et placebo.
Chez les patients atteints de TIO, la fréquence des réactions au site d’injection (réaction au site d’injection, douleur au site d’injection et gonflement au site d’injection), sur la base des données issues des études cliniques à long terme achevées, était de 22 %.
Hypersensibilité
Enfants et adolescents atteints d’HLX :
Des réactions d’hypersensibilité (par exemple : réactions au site d’injection, rash, urticaire, gonflement du visage, dermatite, etc.) ont été rapportées chez 39 % des patients pédiatriques, sur la base des données issues des études cliniques. Toutes les réactions rapportées étaient d’intensité légère ou modérée.
Adultes atteints d’HLX ou de TIO :
Les réactions d’hypersensibilité étaient d’intensité légère ou modérée.
Chez les patients atteints d’HLX, dans la période de traitement contrôlée contre placebo de
l’étude UX023-CL303, l’incidence de réactions d’hypersensibilité possible était comparable chez les patients adultes traités par le burosumab et chez ceux recevant le placebo (6 %).
Chez les patients atteints de TIO, la fréquence des réactions d’hypersensibilité (rash, éruption d’origine médicamenteuse et hypersensibilité), sur la base des données issues des études cliniques à long terme achevées, était de 30 %
Vitamine D diminuée
Enfants et adolescents atteints d’HLX :
Une diminution du taux sérique de 25 hydroxy-vitamine D, potentiellement due à une transformation accrue en la forme active 1,25-dihydroxy-vitamine D, a été observée après l’instauration du traitement par le burosumab chez environ 8 % des patients pédiatriques. Une supplémentation avec une forme inactive de vitamine D a été efficace pour normaliser les taux plasmatiques.
Hyperphosphatémie
Adultes atteints d’HLX ou de TIO :
Chez les patients atteints d’HLX, dans la période de traitement contrôlée contre placebo de l’étude UX023-CL303, 9 patients (13,2 %) du groupe burosumab ont présenté une phosphatémie
élevée à au moins une reprise ; des réductions de dose spécifiées par le protocole ont été nécessaires chez 5 de ces 9 patients. Après l’instauration du burosumab dans la période de poursuite du traitement en ouvert, 8 patients (12,1 %) du groupe placebo→burosumab avaient des valeurs élevées de la phosphatémie. Des réductions de dose spécifiées par le protocole ont été nécessaires chez 4 de ces
8 patients. La dose a été réduite de 50 % chez tous les patients répondant aux critères définis par le protocole. Une seconde réduction de dose n’a été nécessaire que chez un seul patient (1 %) en raison d’une hyperphosphatémie persistante.
Chez les patients atteints de TIO, sur la base des données issues des études cliniques à long terme achevées, 11 % des patients ont présenté des événements du type hyperphosphatémie, qui ont été gérés par des réductions de dose.
Syndrome des jambes sans repos
Adultes atteints d’HLX ou de TIO :
Chez les patients atteints d’HLX, dans la période de traitement contrôlée contre placebo de l’étude UX023-CL303, environ 12 % des patients du groupe traité par le burosumab et 8 % des
patients du groupe placebo ont présenté une aggravation du syndrome des jambes sans repos présent à l’inclusion ou un syndrome des jambes sans repos de novo d’intensité légère à modérée.
Chez les patients atteints de TIO, sur la base des données issues des études cliniques à long terme achevées, 11 % des patients ont présenté des événements du type syndrome des jambes sans repos d’intensité légère à modérée.
Immunogénicité
Enfants et adolescents atteints d’HLX :
Sur la base des données issues des études cliniques, l’incidence globale d’anticorps anti-médicament (AAM) contre le burosumab chez les patients pédiatriques recevant le burosumab était de 11 %.
L’incidence d’AAM neutralisants chez les patients pédiatriques était de 3 %. Ces observations n’ont pas été associées à des événements indésirables, à une perte d’efficacité ou à des modifications du profil pharmacocinétique du burosumab.
Adultes atteints d’HLX ou de TIO :
Sur la base des données issues des études cliniques à long terme achevées, menées chez des adultes atteints d’HLX ou de TIO, l’incidence des patients qui ont été testés positifs pour les AAM contre le burosumab était de 15 %. Aucun de ces patients n’a développé d’AAM neutralisants. Ces observations n’ont pas été associées à des événements indésirables, à une perte d’efficacité ou à des modifications du profil pharmacocinétique du burosumab.
Effets indésirables chez les enfants et adolescents atteints de TIO
Il n’existe pas de données chez les enfants et adolescents atteints de TIO (voir rubrique 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Il n’existe pas de données concernant un surdosage de burosumab. Dans les études cliniques menées chez des enfants et adolescents atteints d’HLX, le burosumab a été administré à des doses allant jusqu’à 2,0 mg/kg de poids corporel avec une dose maximale de 90 mg toutes les deux semaines sans toxicité dose-limitante. Dans les études cliniques menées chez des adultes atteints d’HLX, il n’a pas été observé de toxicité dose-limitante à des doses allant jusqu’à 1,0 mg/kg ou à une dose totale maximale de 128 mg toutes les quatre semaines. Dans les études cliniques menées chez des adultes atteints de TIO, il n’a pas été observé de toxicité dose-limitante avec des doses allant jusqu’à
2,0 mg/kg ou à une dose totale maximale de 184 mg toutes les quatre semaines.
Conduite à tenir
En cas de surdosage, il est recommandé d’arrêter le traitement par le burosumab et de surveiller la réponse biochimique.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacologiques - CRYSVITA 30 mg
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement des désordres osseux, autres médicaments agissant sur la structure osseuse et la minéralisation, Code ATC : M05BX05.
Mécanisme d’action
Le burosumab est un anticorps monoclonal (IgG1) humain recombinant qui se lie au facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23) et inhibe son activité. En inhibant le FGF23, le burosumab augmente la réabsorption tubulaire du phosphate dans le rein et augmente le taux sérique de
1,25-dihydroxy-vitamine D.
Efficacité clinique chez les enfants et adolescents atteints d’HLX
Étude BUR-CL207
L’étude pédiatrique BUR-CL207 est une étude de 48 semaines, en ouvert, non contrôlée, visant à évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du burosumab chez 16 patients pédiatriques âgés de < 1 an, atteints d’HLX et présentant une phosphatémie à jeun inférieure à la LIN ajustée selon l’âge.
Les patients ont été inclus dans trois cohortes :
-
Cohorte 1 : patients âgés de ≥ 6 mois à < 12 mois lors de l’instauration du traitement par le
burosumab avec une dose initiale de 0,4 mg/kg (n = 3)
-
Cohorte 2 : patients âgés de ≥ 6 mois à < 12 mois lors de l’instauration du traitement par le
burosumab avec une dose initiale de 0,8 mg/kg (n = 9)
-
Cohorte 3 : patients âgés de < 6 mois lors de l’instauration du traitement par le burosumab avec une dose initiale de 0,4 mg/kg (n = 4). Aucun patient âgé de < 4 mois lors de l’instauration du traitement n’a été inclus à l’étude.
Les patients ont reçu le burosumab par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines. Si la phosphatémie à jeun restait inférieure à la LIN ajustée selon l’âge, la dose de burosumab pouvait être augmentée par paliers de 0,4 mg/kg jusqu’à une dose maximale de 2,0 mg/kg toutes les 2 semaines. L’étude comportait une période de traitement de 48 semaines au maximum.
Les 16 patients ont tous reçu au moins une dose de burosumab et 15 patients (93,8 %) ont terminé l’étude. L’âge moyen (écart-type, ET) à l’inclusion dans les cohortes 1, 2 et 3 était de 36,9 (6,30), 39,7 (6,74) et 21,3 (2,63) semaines, respectivement. Neuf garçons (56,3 %) et 7 filles (43,8 %) ont été inclus. Six patients (37,5 %) avaient eu des symptômes liés à l’HLX avant leur participation à l’étude. Pratiquement tous les patients (15 [93,8 %]) avaient reçu un diagnostic d’HLX par test génétique PHEX et un patient (6,3 %) de cette étude avait reçu un diagnostic prénatal. Aucun patient pédiatrique de moins de 4 mois atteint d’HLX n’a été inclus et n’a reçu de burosumab.
Phosphatémie
Le burosumab a augmenté la phosphatémie à jeun d’un niveau inférieur aux valeurs de référence ajustées selon l’âge, comme indiqué dans les critères d’inclusion de l’étude, à des niveaux situés dans les valeurs de référence ajustées selon l’âge à la FDT/lors de l’AP. La phosphatémie moyenne, dans chaque cohorte, a augmenté et s’est maintenue dans le temps avec le traitement par le burosumab.
Tableau 3 : Phosphatémie à l’inclusion, après l’inclusion et à la FDT/lors de l’AP en fonction de la cohorte
| Unité | Visiteplanifiée | Statistique(Observée) | Cohorte 1, âge≥ 6 mois à< 12 mois, dose initiale0,4 mg/kg(n = 3) | Cohorte 2, âge ≥ 6 mois à < 12 mois, dose initiale 0,8 mg/kg(n = 9) | Cohorte 3, âge < 6 mois, dose initiale 0,4 mg/kg(n = 4) |
| Inclusion | Moyenne (ET) | 3,0 (0,4) | 3,0 (0,4) | 3,4 (0,3) | |
| Après | Plage moyenne | 3,3 à 3,6 | 3,6 à 3,8 | 3,6 à 3,8 | |
| inclusion | |||||
| Phosphatémie(mg/dL) | FDT/AP | Moyenne (ET) | 3,5 (1,0) | 3,7 (0,4)a | 3,8 (0,2) |
| Variation moyenne (ET) depuis | 0,5 (0,6) | 0,6 (0,4)a | 0,4 (0,3) | ||
| l’inclusion | |||||
| Variation | |||||
| moyenne (ET) | |||||
| en pourcentage | 16,9 (16,1) | 21,9 (14,1)a | 13,7 (9,5) | ||
| depuis | |||||
| l’inclusion | |||||
| Inclusion | Moyenne (ET) | 1,0 (0,1) | 1,0 (0,1) | 1,0 (0,1) | |
| Après | Plage moyenne | 1,1 à 1,2 | 1,2 à 1,2 | 1,2 à 1,2 | |
| inclusion | |||||
| Phosphatémie(mmol/L) | FDT/AP | Moyenne (ET) | 1,1 (0,3) | 1,2 (0,1)a | 1,2 (0,1) |
| Variation moyenne (ET) depuisl’inclusion | 0,2 (0,2) | 0,2 (0,1)a | 0,1 (0,1) | ||
| Variation | |||||
| moyenne (ET) | |||||
| en pourcentage | 16,9 (16,1) | 21,9 (14,1)a | 13,7 (9,5) | ||
| depuis | |||||
| l’inclusion |
a n = 8
Après inclusion = visites entre la semaine 20 et la semaine 40
FDT/AP =fin du traitement/arrêt prématuré, PD = pharmacodynamie, ET = écart-type
Étude UX023-CL301
Dans l’étude pédiatrique UX023-CL301, 61 patients âgés de 1 à 12 ans (56 % de filles, 44 % de garçons, âge lors de la première dose : moyenne (écart-type) : 6,3 (3,31) ans) ont été randomisés pour recevoir le burosumab (n = 29) ou le comparateur actif (n = 32 ; phosphate oral et analogue de la vitamine D actif). Pour être inclus dans l’étude, les patients devaient avoir reçu un traitement d’au moins 6 mois par phosphate oral et analogue de la vitamine D actif. Tous les patients présentaient des signes radiographiques de maladie osseuse due à l’HLX (score de sévérité du rachitisme ≥ 2). Le traitement par le burosumab était instauré à la dose de 0,8 mg/kg toutes les deux semaines, augmentée à 1,2 mg/kg en cas de réponse insuffisante, mesurée par la phosphatémie à jeun. Les patients randomisés dans le groupe de traitement comparateur actif recevaient plusieurs doses quotidiennes de phosphate oral et d’analogue de la vitamine D actif.
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la variation de la sévérité du rachitisme à la semaine 40, évaluée par le score RGI-C (Radiographic Global Impression of change - Impression globale du changement radiographique), comparé entre les groupes recevant le burosumab et le traitement comparateur actif.
L’échelle RGI-C est un instrument d’évaluation relative qui compare la sévérité du rachitisme d’un patient avant et après le traitement à l’aide d’une échelle ordinale en 7 points afin d’évaluer le changement des mêmes anomalies que celles mesurées avec le score RSS (décrit ci-dessous). Les scores vont de -3 (indiquant une aggravation sévère du rachitisme) à +3 (indiquant la guérison complète du rachitisme).
La sévérité du rachitisme infantile a été évaluée à l’aide de l’échelle RSS, une méthode de cotation radiographique développée initialement pour évaluer la sévérité du rachitisme carentiel dans les poignets et les genoux sur la base du degré d’effilochage et d’évasement métaphysaires et de la proportion de cartilage de conjugaison touché. Dans l’étude UX023-CL301, le score RSS était mesuré à l’aide d’une échelle prédéfinie ciblée sur des anomalies spécifiques au niveau des poignets et
des genoux.
Tous les patients (n = 61) ont terminé la période de traitement randomisé de 64 semaines. La dose n’a été réduite chez aucun patient et chez 8 patients (28 %) traités par le burosumab, la dose a été augmentée à 1,2 mg/kg. Au total, 51 patients sont entrés dans la période d’extension du traitement, dont 26 patients dans le groupe comparateur actif→burosumab et 25 patients dans le groupe burosumab→burosumab, et ont été traités par le burosumab pendant une durée allant jusqu’à
124 semaines.
Résultats du critère d’efficacité principal
Comme le montre la figure 1, il a été observé à la semaine 40 une amélioration plus importante du rachitisme avec le traitement par le burosumab qu’avec le comparateur actif et cet effet était maintenu à la semaine 64. Ces résultats ont été maintenus jusqu’à la semaine 88 (n = 21).
Figure 1 : Score RGI-C global (moyenne ± erreur standard [ES]) aux semaines 40 et 64 – Critère d’efficacité principal (population complète d’analyse)
Résultats des critères d’efficacité secondaires
Les résultats des principaux critères d’efficacité secondaires aux semaines 40 et 64 sont présentés dans
le tableau 4. Ces résultats ont été maintenus jusqu’à la semaine 88 (n = 21).
Tableau 4 : Résultats des principaux critères d’efficacité secondaires
| Critère d’évaluation | Semaine | Comparateur actifMoyenne des MC (ES) | BurosumabMoyenne des MC (ES) | Différence (burosumab –comparateur actif) |
| Déformation des membres inférieurs ; évaluée par le score RGI-C(modèle d’équations d’estimation généralisées - GEE) | 40 | +0,22 (0,080) | +0,62 (0,153) | +0,40 [IC à 95 % : 0,07 ;0,72] p = 0,0162 |
| 64 | +0,29 (0,119) | +1,25 (0,170) | +0,97 [IC à 95 % :+0,57 ; +1,37] p < 0,0001 | |
| Taille ; Z-score | Valeurinitiale | -2,05 (0,87) | -2,32 (1,17) | |
| 40 a | +0,03 (0,031) | +0,16 (0,052) | +0,12 [IC à 95 % : 0,01 ;0,24] p = 0,0408 | |
| 64 b | +0,02 (0,035) | +0,17 (0,066) | +0,14 [IC à 95 % : 0,00 ;0,29] p = 0,0490 | |
| Sévérité du rachitisme, score RSS total | Valeur initiale | 3,19 (1,141) | 3,17 (0,975) | |
| 40 a | -0,72 (0,162) | -2,08 (0,104) | -1,34 [IC à 95 % :1,74 ; -0,94] p < 0,0001 |
| Critère d’évaluation | Semaine | Comparateur actifMoyenne des MC (ES) | BurosumabMoyenne des MC (ES) | Différence (burosumab –comparateur actif) |
| 64 b | -1,01 (0,151) | -2,23 (0,117) | -1,21 [IC à 95 % :-1,59 ; -0,83] p < 0,0001 | |
| PA sérique (U/L) | Valeur initiale | 523 (154) | 511 (125) | |
| 40 a | 489 (189) | 381 (99) | -97 [IC à 95 % :-138 ; -56] p < 0,0001 | |
| 64 b | 495 (182) | 337 (86) | -147 [IC à 95 % :-192 ; -102] p < 0,0001 | |
| Test de marche de 6 minutes (m) | Valeur initiale | 450 (106) | 385 (86) | |
| 40 a | +4 (14) | +47 (16) | +43 [IC à 95 % :-0,3 ; 87] p = 0,0514 | |
| 64 b | +29 (17) | +75 (13) | +46 [IC à 95 % : 2 ; 89]p = 0,0399 |
a : Variation à la semaine 40 par rapport à la valeur initiale selon un modèle ANCOVA.
b : Variation à la semaine 64 par rapport à la valeur initiale selon un modèle GEE.
Phosphatémie
Lors de chaque visite de l’étude au cours de laquelle la phosphatémie était mesurée dans chaque groupe, les variations de la phosphatémie par rapport à la valeur initiale étaient plus importantes dans le groupe traité par le burosumab que dans le groupe recevant le comparateur actif (p < 0,0001 ; modèle GEE) (figure 2).
Figure 2 : Phosphatémie et variation par rapport à la valeur initiale (mg/dL) (moyenne ± ES),
par groupe de traitement (population d’analyse pharmacodynamique)
Remarque : la ligne pointillée sur la figure indique la limite inférieure des valeurs normales de la phosphatémie,
3,2 mg/dL (1,03 mmol/L).
Les résultats ont été maintenus pendant la période d’extension du traitement (semaine 66 à semaine 140) dans laquelle le burosumab a été administré dans les deux groupes (burosumab→burosumab [n = 25] et comparateur actif→burosumab [n = 26]).
Étude UX023-CL201
Dans l’étude pédiatrique UX023-CL201, 52 enfants et adolescents âgés de 5 à 12 ans (moyenne, 8,5 ans ; écart-type [ET] 1,87) atteints d’HLX ont été traités pendant une période initiale de
64 semaines et ont reçu le burosumab toutes les deux semaines (Q2S) ou toutes les quatre semaines (Q4S). Cette période a été suivie de deux périodes d’extension avec administration toutes les deux semaines chez tous les patients : la première période allant jusqu’à 96 semaines (160 semaines au total) et une autre période allant jusqu’à 56 semaines pour les analyses de la sécurité.
Presque tous les patients présentaient des signes radiographiques de rachitisme lors de l’inclusion et avaient reçu un traitement par phosphate oral et analogues de la vitamine D pendant une durée moyenne (ET) de 7 (2,4) ans. Ce traitement conventionnel était arrêté 2 à 4 semaines avant le début du traitement par le burosumab. La dose de burosumab était ajustée pour atteindre une valeur cible de la phosphatémie à jeun de 3,50 à 5,02 mg/dL (1,13 à 1,62 mmol/L). Pendant les 64 premières semaines, 26 des 52 patients recevaient le burosumab toutes les quatre semaines (Q4S). Vingt-six des 52 patients recevaient le burosumab toutes les deux semaines (Q2S) à une dose moyenne (min, max) de
0,73 (0,3, 1,5), 0,98 (0,4, 2,0) et 1,04 (0,4, 2,0) mg/kg aux semaines 16, 40 et 64 respectivement et
jusqu’à une dose maximale de 2,0 mg/kg.
Le burosumab a augmenté la phosphatémie et le seuil rénal du phosphate (rapport entre la réabsorption tubulaire maximale du phosphate et le débit de filtration glomérulaire, TmP/DFG). Dans le groupe Q2S, la phosphatémie moyenne (ET) a augmenté de 2,38 (0,405) mg/dL (0,77 (0,131) mmol/L) au début de l’étude à 3,3 (0,396) mg/dL (1,07 (0,128) mmol/L) à la semaine 40 et était maintenue à
3,35 (0,445) mg/dL (1,08 (0,144) mmol/L) à la semaine 64. Les augmentations de la phosphatémie ont été maintenues jusqu’à la semaine 160 (n = 52).
Activité phosphatase alcaline
L’activité phosphatase alcaline (PA) sérique totale moyenne (ET) était de 459 (105) U/L au début de l’étude et avait diminué à 369 (76) U/L à la semaine 64 (-19,6 %, p < 0,0001) ; les diminutions étaient comparables dans les deux groupes de dose. Globalement, les diminutions des taux de PA sérique ont été maintenues jusqu’à la semaine 160.
Le taux sérique de phosphatase alcaline osseuse (PAO) était de 165 (52) μg/L [moyenne (ET)] au début de l’étude et de 115 (31) μg/L à la semaine 64 (variation moyenne : -28,5 %) ; les diminutions étaient comparables dans les deux groupes de dose. Globalement, les diminutions des taux de PAO sérique ont été maintenues jusqu’à la semaine 160.
Dans l’étude UX023-CL201, la sévérité du rachitisme infantile a été évaluée à l’aide de l’échelle RSS décrite ci-dessus ; elle était mesurée à l’aide d’une échelle prédéfinie ciblée sur des anomalies spécifiques au niveau des poignets et des genoux. L’échelle d’évaluation RGI-C était utilisée en complément de l’évaluation du score RSS. Une synthèse des résultats est présentée dans le tableau 5.
Tableau 5 : Réponse du rachitisme chez des enfants âgés de 5 à 12 ans recevant le burosumab
dans l’étude UX023-CL201
| Critère d’évaluation | Durée du traitement par le burosumab(semaines) | Taille d’effet | |
| Q2S (N = 26) | Q4S (N = 26) | ||
| Score RSS totalScore initial moyen (ET) Variation de la moyenne des MC (erreur standard [ES])du score total par rapport auscore initiala (une diminution du score RSS indique une amélioration du rachitisme) | 40 | 1,92 (1,2)-1,06 (0,100) (p < 0,0001) | 1,67 (1,0)-0,73 (0,100) (p < 0,0001) |
| 64 | -1,00 (0,1) (p < 0,0001) | -0,84 (0,1) (p < 0,0001) | |
| Critère d’évaluation | Durée du traitement par le burosumab (semaines) | Taille d’effet | |
| Q2S (N = 26) | Q4S (N = 26) | ||
| Score RGI-C total Moyenne des MC (ES)a (un score positif indique uneamélioration) | 40 | +1,66 (0,1) (p < 0,0001) | +1,47 (0,1) (p < 0,0001) |
| 64 | +1,56 (0,1) (p < 0,0001) | +1,58 (0,1) (p < 0,0001) | |
a: Les estimations des moyennes des MC et des valeurs p sont issues du modèle d’équations d’estimation généralisées prenant en compte le score RSS initial, les visites et le schéma posologique et leur interaction.
Étude UX023-CL205
Dans l’étude pédiatrique UX023-CL205, le burosumab a été évalué chez 13 patients atteints d’HLX âgés de 1 à 4 ans (âge moyen, 2,9 ans, ET 1,1) pendant une période de traitement de 64 semaines.
Chez 12 patients, le traitement par le burosumab a été poursuivi pendant 96 semaines supplémentaires pendant la période d’extension, pour une durée maximale de 160 semaines. Tous les patients présentaient des signes radiographiques de rachitisme lors de l’inclusion et 12 patients avaient reçu un traitement par phosphate oral et analogues de la vitamine D pendant une durée moyenne (ET) de
16,7 (14,4) mois. Ce traitement conventionnel était arrêté 2 à 6 semaines avant le début du traitement par le burosumab. Les patients recevaient le burosumab à la dose de 0,8 mg/kg toutes les deux semaines.
La phosphatémie à jeun moyenne (ET) a augmenté de 2,51 (0,284) mg/dL (0,81 (0,092) mmol/L) au début de l’étude à 3,47 (0,485) mg/dL (1,12 (0,158) mmol/L) à la semaine 40 et les augmentations des taux ont été maintenues jusqu’à la semaine 160.
Activité phosphatase alcaline sérique
L’activité phosphatase alcaline sérique totale moyenne (ET) était de 549 (193,8) U/L au début de l’étude et avait diminué à 335 (87,6) U/L à la semaine 40 (variation moyenne : -36,3 %). La diminution de l’activité phosphatase alcaline sérique totale a été maintenue jusqu’à la semaine 160 avec le traitement au long cours.
Rickets Severity Score - Score de sévérité du rachitisme (RSS)
À la semaine 40, le score RSS total moyen était amélioré de 2,92 (1,367) au début de l’étude à
1,19 (0,522), ce qui correspond à une variation de la moyenne des MC (ES) de -1,73 (0,132) par rapport au score initial (p < 0,0001). Le score RSS a été maintenu jusqu’aux semaines 64, 112 et 160.
Radiographic Global Impression of Change - Impression globale du changement radiographique (RGI-C)
Après 40 semaines de traitement par le burosumab, la moyenne des MC (ES) du score RGI-C total était de +2,21 (0,071) chez les 13 patients (p < 0,0001), ce qui démontre l’amélioration du rachitisme. Les 13 patients ont été considérés comme répondeurs RGI-C, la réponse étant définie comme un score RGI-C total ≥ +2,0. Le score RGI-C total a été maintenu jusqu’aux semaines 64, 112 et 160.
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le burosumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’hypophosphatémie liée à l’X (voir rubrique 4.2 pour des informations concernant l’usage pédiatrique).
Efficacité clinique chez les adultes atteints d’HLX
Étude UX023-CL303
L’étude UX023-CL303 est une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 134 patients adultes atteints d’HLX. L’étude comportait une phase de traitement contrôlée contre placebo de 24 semaines, suivie d’une période en ouvert de 24 semaines au cours de laquelle tous les patients recevaient le burosumab. Le phosphate oral et les analogues de la vitamine D actifs n’étaient pas autorisés pendant l’étude. Le burosumab était administré à la dose de 1 mg/kg toutes les
4 semaines. Le critère d’évaluation principal de cette étude était la normalisation de la phosphatémie pendant la période en double aveugle de 24 semaines. Les principaux critères secondaires étaient le score de douleur la plus intense mesurée à l’aide du questionnaire BPI (Brief Pain Inventory) et les scores de raideur et de fonction physique évaluées à l’aide du questionnaire WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index). Les critères exploratoires étaient : consolidation des fractures et pseudo-fractures, enthésopathie, test de marche de 6 minutes, score du domaine Retentissement de la douleur de l’échelle BPI, score de fatigue la plus intense du questionnaire BFI (Brief Fatigue Inventory) et score de fatigue total du questionnaire BFI.
L’âge moyen des patients lors de l’inclusion dans l’étude était de 40 ans (intervalle : 19 à 66 ans) et 35 % des patients étaient des hommes. Soixante-six (66) patients ont été randomisés pour recevoir le placebo et 68 patients pour recevoir le burosumab. À l’inclusion, la phosphatémie moyenne (écart-
type) était de 0,62 (0,10) mmol/L [1,92 (0,32) mg/dL] et 0,66 (0,10) mmol/L [2,03 (0,30) mg/dL] dans les groupes placebo et burosumab respectivement.
Pour le critère d’efficacité principal, le pourcentage de patients ayant obtenu une phosphatémie moyenne supérieure à la LIN jusqu’à la semaine 24 a été plus élevé dans le groupe traité par le burosumab que dans le groupe recevant le placebo (tableau 6 et figure 3).
Tableau 6 : Pourcentages de patients adultes ayant obtenu une phosphatémie moyenne supérieure à la LIN aux temps intermédiaires des intervalles posologiques dans l’étude UX023-CL303 (période en double aveugle)
| Placebo (N = 66) | Burosumab (N = 68) | |
| Ayant obtenu une phosphatémie moyenne > LIN aux | 7,6 % (5/66) | 94,1 % (64/68) |
| temps intermédiaires des intervalles posologiques | ||
| jusqu’à la semaine 24 - n (%) | ||
| IC à 95 % | (3,3 ; 16,5) | (85,8 ; 97,7) |
| Valeur pa | < 0,0001 |
IC à 95 % calculés à l’aide de la méthode de Wilson.
a Valeur p selon un test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) de l’association entre l’atteinte du critère principal et le
groupe de traitement, avec ajustement pour la stratification lors de la randomisation.
Figure 3 : Valeurs maximales moyennes (± ES) de la phosphatémie (mg/dL [mmol/L])
Évaluations par le patient de la douleur, de la fonction physique et de la raideur
Les variations à la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales ont montré une différence plus importante avec le burosumab par rapport au placebo pour la douleur (BPI), la fonction physique (WOMAC) et la raideur (WOMAC) évaluées par les patients. La différence moyenne (ES) entre les groupes de traitement (burosumab-placebo) avait atteint la significativité statistique pour le score de raideur WOMAC à la semaine 24. Des informations détaillées sont présentées dans le tableau 7.
Tableau 7 : Variations des scores de douleur, de fonction physique et de raideurs évaluées par le patient à la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales et analyse de la différence à la semaine 24
| Placebo | Burosumab | |
| N = 66 | N = 68 | |
| Score de douleur la plus intense BPOa | ||
| Variation de la moyenne des MC (ES)par rapport à l’inclusion | -0,32 (0,2) | -0,79 (0,2) |
| [IC à 95 %] | [-0,76 ; 0,11] | [-1,20 ; -0,37] |
| Différence de la moyenne des MC(ES) (burosumab-placebo) | -0,5 (0,28) | |
| Valeur p | 0,0919c | |
| Score de fonction physique WOMACb | ||
| Variation de la moyenne des MC (ES)par rapport à l’inclusion [IC à 95 %] | +1,79 (2,7)[-3,54 ; 7,13] | -3,11 (2,6)[-8,12 ; 1,89] |
| Différence de la moyenne des MC (ES) | -4,9 (2,5) | |
| Valeur p | 0,0478c | |
| Placebo | Burosumab | |
| N = 66 | N = 68 | |
| Score de raideur WOMACb | ||
| Variation de la moyenne des MC (ES)par rapport à l’inclusion [IC à 95 %] | +0,25 (3,1)[5,89 ; 6,39] | -7,87 (3,0)[-13,82 ; -1,91] |
| Différence de la moyenne des MC(ES) (burosumab-placebo) | -8,12 (3,2) | |
| Valeur p | 0,0122 | |
| a Les scores de l’item Douleur de l’échelle BPI vont de 0 (pas de douleur) à 10 (douleur la plus horrible imaginable).b Les scores des domaines Fonction physique et Raideur du questionnaire WOMAC vont de 0 (meilleur état de santé possible) à 100 (pire état de santé possible).c Non significatif après ajustement selon la procédure de Hochberg. | ||
Test de marche de 6 minutes
Ce test d’effort était réalisé chez tous les patients à l’inclusion et aux semaines 12, 24, 36 et 48 (différence de la moyenne des MC de la variation par rapport à l’inclusion, burosumab→placebo ; tableau 8). Les améliorations ont persisté jusqu’à la semaine 48, à laquelle la distance parcourue avait augmenté de 357 mètres lors de l’inclusion à 393 mètres. Les patients du groupe placebo qui avaient permuté pour recevoir le burosumab avaient obtenu des améliorations comparables après 24 semaines de traitement.
Tableau 8 : Distance parcourue (ET) au test de marche de 6 minutes à l’inclusion et à la
semaine 24 ; différence de la moyenne des moindres carrés (ES)
| Test de marche de 6 minutes, mètres (ET) | Placebo | Burosumab |
| Inclusion | 367 (103) | 357 (109) |
| Semaine 24 | 369 (103) | 382 (108) |
| Différence de la moyenne des MC, burosumab-placebo (ES) | 20 (7,7) | |
Évaluation radiographique des fractures et pseudo-fractures
Dans l’étude UX023-CL303, un bilan radiographique osseux était réalisé lors de l’inclusion afin d’identifier des fractures et pseudo-fractures liées à l’ostéomalacie. Lors de l’inclusion, 52 % des patients (70/134) présentaient soit des fractures évolutives (12 %, 16/134) soit des pseudo-fractures évolutives (47 %, 63/134). Après le traitement par le burosumab, un nombre plus important de patients présentait une consolidation des fractures et des pseudo-fractures par rapport au groupe placebo (figure 4). Pendant la période de traitement contrôlée contre placebo allant jusqu’à la semaine 24,
6 nouvelles fractures ou pseudo-fractures ont été observées chez 68 patients recevant le burosumab contre 8 nouvelles anomalies chez 66 patients recevant le placebo. Sur les nouvelles fractures apparues avant la semaine 48, la majorité (10/18) était entièrement ou partiellement consolidée à la fin de l’étude.
Figure 4 : Pourcentages de fractures et pseudo-fractures évolutives consolidées dans l’étude UX023-CL303
À l’inclusion, l’étendue totale moyenne (ET) des sites d’enthésopathie calcanéenne (total des épines calcanéennes supérieures et inférieures) était de 5,64 (3,12) cm dans le groupe burosumab et de 5,54 (3,1) cm dans le groupe placebo. À la semaine 24, l’étendue totale moyenne (ET) des sites d’enthésopathie calcanéenne était de 5,90 (3,56) cm dans le groupe burosumab→burosumab et de 4,07 (2,38) cm dans le groupe placebo→burosumab.
Pour les critères exploratoires de score du domaine Retentissement de la douleur de l’échelle BPI, de score de fatigue la plus intense du questionnaire BFI et du score de fatigue total du questionnaire BFI, il n’a pas été observé de différences significatives entre les bras de traitement.
Histomorphométrie osseuse chez les adultes
Étude UX023-CL304
L’étude UX023-CL304 est une étude en ouvert en un seul bras de 48 semaines menée chez des patients adultes atteints d’HLX pour évaluer les effets du burosumab sur la régression de l’ostéomalacie, déterminée par des examens histologique et histomorphométrique d’échantillons de biopsie osseuse de la crête iliaque. Les patients recevaient le burosumab 1 mg/kg toutes les quatre semaines. Le phosphate oral et les analogues de la vitamine D actifs n’étaient pas autorisés
pendant l’étude.
Quatorze (14) patients ont été inclus ; l’âge moyen des patients lors de l’inclusion dans l’étude était de
40 ans (plage : 25 à 52 ans) et 43 % étaient des hommes. Après 48 semaines de traitement dans
l’étude UX023-CL304, des biopsies appariées étaient disponibles chez 11 patients ; il a été observé chez les dix patients évaluables une résolution de l’ostéomalacie, objectivée par une diminution du rapport volume de tissu ostéoïde/volume osseux d’un score moyen (ET) de 26,1 % (12,4) à l’inclusion à 11,9 % (6,6) ; l’épaisseur du tissu ostéoïde a diminué chez les 11 patients évaluables, d’une valeur moyenne (ET) de 17,2 (4,1) micromètres à 11,6 (3,1) micromètres.
Efficacité clinique chez les adultes atteints d’ostéomalacie oncogénique
Le burosumab a été évalué dans deux études en ouvert, à un seul bras, dans lesquelles a été inclus un total de 27 patients adultes atteints de TIO. Le traitement par phosphate oral et analogues de la vitamine D actifs était arrêté 2 à 10 semaines avant le début du traitement par le burosumab. Les patients recevaient le burosumab toutes les quatre semaines à une dose initiale de 0,3 mg/kg de poids corporel en vue d’atteindre une phosphatémie à jeun de 2,5 à 4,0 mg/dL [0,81 à 1,29 mmol/L].
L’étude UX023T-CL201 a été menée chez 14 patients adultes âgés de 33 à 68 ans (médiane : 59,5 ans) ayant un diagnostic confirmé d’hypophosphatémie liée au FGF23 induite par une tumeur sous-jacente qui ne relevait pas d’une exérèse chirurgicale ou ne pouvait pas être localisée. Huit patients étaient des hommes. La dose moyenne (écart-type, ET) de burosumab était de 0,83 (0,41) mg/kg à la semaine 20, 0,87 (0,49) mg/kg à la semaine 48, 0,77 (0,52 mg/kg à la semaine 96 et 0,67 (0,54) mg/kg à la
semaine 144.
L’étude KRN23-002 a été menée au Japon et en Corée du Sud chez 13 patients adultes âgés de 41 à 73 ans (médiane : 58,0 ans) ayant un diagnostic confirmé d’ostéomalacie oncogénique. Six patients étaient des hommes. La dose moyenne (ET) de burosumab était de 0,91 (0,59) mg/kg à la semaine 48 et de 0,96 (0,70) mg/kg à la semaine 88.
Phosphatémie
Dans les deux études, le burosumab a augmenté les valeurs moyennes de la phosphatémie et celles-ci sont restées stables pendant toute la période d’étude, comme le montrent les figures 5 et 6 respectivement.
Figure 5 : Phosphatémie dans l’étude UX023T-CL201 (mg/dL) (moyenne ± ET)
Remarque : la ligne pointillée sur la figure indique la limite inférieure des valeurs normales de la phosphatémie,
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
Serum Phosphate (mg/dL) Mean(+-SD)
5,0
4,5
4,0
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
Avant l’arrêt du
P oral/de la vit. D
Inclusion/Semaine 0
14
24
44
96
Semaine 144
Phosphatémie moyenne (mg/dL)
Nombre de patients : 8 14 8 14 13 14 14 13 14 14 14 12 14 14 14 12 14 13 13 13 13 12 12 10 12 11 11 11 11
Phosphatémie (mg/dL) (moyenne ± ET)2,5 mg/dL (0,81 mmol/L).
2.0
1.5
1.0
0.5
Before w/d of oral P/vit D
Baseline/Week 0
Mean Serum Phosphate (mg/dL)
Week 144
Number of Subjects:
* Avant l’arrêt du phosphate oral/de la vitamine D ; ces valeurs sont celles obtenues avant l’inclusion dans l’étude.
Figure 6 : Phosphatémie dans l’étude KRN23-002 (mg/dL) (moyenne ± ET)
Remarque : la ligne pointillée sur la figure indique la limite inférieure des valeurs normales de la phosphatémie,
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
Serum Phosphate (mg/dL) Mean(+-SD)
5,0
4,5
4,0
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
Avant l’arrêt du
P oral/de la vit. D
Inclusion/Semaine 0
14
24
44
Semaine 888
Phosphatémie moyenne (mg/dL)
Nombre de patients : : 9 13 13 13 12 13 13 13 13 13 12 12 12 12 12 12 12 12 11 12 11 12 11 12 12 11
Phosphatémie (mg/dL) (moyenne ± ET)2,5 mg/dL (0,81 mmol/L).
Number of Subjects
Before w/d of oral P/vit D
Baseline/Week 0
Mean Serum Phosphate (mg/dL)
Week 8
2.0
1.5
1.0
0.5
* Avant l’arrêt du phosphate oral/de la vitamine D ; ces valeurs sont celles obtenues avant l’inclusion dans l’étude.
Dans l’étude UX023T-CL201, le rapport TmP/DFG a augmenté chez ces patients, passant d’une
valeur moyenne (ET) de 1,12 (0,54) mg/dL [0,36 (0,17) mmol/L] à l’inclusion à 2,12 (0,64) mg/dL
[0,68 (0,21 mmol/L)] à la semaine 48, et il est resté stable jusqu’à la semaine 144. Dans l’étude
KRN23-002, le rapport TmP/DFG a augmenté d’une valeur moyenne (ET) de 1,15 (0,43) mg/dL
[0,46 (0,17 mmol/L)] à l’inclusion à 2,30 (0,48) mg/dL [0,92 (0,19) mmol/L] à la semaine 48.
Histomorphométrie osseuse
Dans l’étude UX023T-CL201, des biopsies osseuses appariées étaient disponibles chez 11 patients ; les modifications ont été évaluées après 48 semaines de traitement. Les paramètres histomorphologiques sont présentés dans le tableau 9 ci-dessous sous forme de valeurs moyennes du groupe à l’inclusion et à la semaine 48, suivies de la moyenne des variations relatives des valeurs individuelles.
Tableau 9 : Variations des paramètres histomorphologiques dans l’étude UX023T-CL201
| Paramètre | Scores moyens (ET) du groupe | Variation relative des valeurs moyennesdu groupe | |
| Inclusion | Semaine 48 | ||
| Volume de tissu ostéoïde/volumeosseux (%) | 17,6 (19,5) | 12,1 (15,4) | -31,3 |
| Surface ostéoïde/surface osseuse (%) | 56,8 (31,0) | 56,6 (26,3) | -0,004 |
| Épaisseur du tissu ostéoïde (μm) | 16,5 (12,0) | 11,3 (9,2) | -31,5 |
Évaluation radiographique
Des scintigraphies osseuses au technétium99m du corps entier et des bilans radiographiques osseux étaient réalisés lors de l’inclusion et après le traitement jusqu’à la semaine 144 afin d’évaluer le nombre de fractures et de pseudo-fractures. Il a été observé une réduction des fractures et des pseudo-fractures sur les scintigraphies osseuses comme sur les radiographies.
Enfants et adolescents atteints d’ostéomalacie oncogénique
Il n’a pas été mené d’études cliniques du burosumab chez les enfants et adolescents de tout âge atteints d’ostéomalacie oncogénique. La posologie du burosumab chez les enfants et adolescents atteints de TIO a été déterminée à l’aide d’une modélisation et de simulations pharmacocinétiques (voir
rubrique 5.2).
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’ostéomalacie oncogénique (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l’usage pédiatrique).
Absorption
L’absorption du burosumab dans la circulation sanguine à partir des sites d’injection par voie
sous-cutanée est quasi complète. Après administration sous-cutanée, le temps jusqu’à la concentration sérique maximale (Tmax) médian du burosumab est d’environ 7 à 13 jours. La concentration sérique maximale (Cmax) et l’aire sous la courbe de la concentration sérique par rapport au temps (ASC) du burosumab sont proportionnelles à la dose dans l’éventail de doses de 0,1 à 2,0 mg/kg.
Distribution
Chez les patients atteints d’HLX, le volume de distribution du burosumab observé est à peu près équivalent au volume plasmatique, ce qui semble indiquer une distribution limitée dans les compartiments extravasculaires.
Biotransformation
Le burosumab, une immunoglobuline naturelle, est composé uniquement d’acides aminés et de glucides et il est peu susceptible d’être éliminé par métabolisme hépatique. Il est attendu que son métabolisme et son élimination suivent les voies d’élimination des immunoglobulines, entraînant la dégradation en petits peptides et en acides aminés individuels.
Élimination
Compte tenu de sa taille moléculaire, il n’est pas attendu que le burosumab soit éliminé directement. La clairance du burosumab dépend du poids corporel et elle est estimée à 0,290 L/jour et 0,136 L/jour respectivement chez un patient adulte (70 kg) et chez un patient pédiatrique (30 kg) types atteints d’HLX, la demi-vie sérique d’élimination (t1/2) correspondante étant de 16 à 19 jours environ. Étant donné l’estimation de la demi-vie t1/2, le temps nécessaire à l’obtention d’un état d’équilibre est d’approximativement 67 jours. Après administration de doses répétées chez les patients pédiatriques, les concentrations sériques résiduelles atteignent un plateau 8 semaines après le début du traitement.
Linéarité/non-linéarité
Le burosumab présente une pharmacocinétique indépendante du temps qui est linéaire sur l’éventail de
doses sous-cutanées de 0,1 à 2,0 mg/kg.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Avec la voie d’administration sous-cutanée, une relation PK/PD directe entre les concentrations sériques de burosumab et les augmentations de la phosphatémie est observée chez les patients atteints d’HLX ou de TIO et elle est bien décrite par un modèle CE50/Emax. Les concentrations sériques de burosumab et la phosphatémie, ainsi que le rapport TmP/DFG, augmentaient et diminuaient parallèlement et atteignaient des valeurs maximales à peu près au même moment après chaque administration, ce qui corrobore une relation PK/PD directe. L’ASC pour la variation de la phosphatémie, du rapport TmP/DFG et du taux de 1,25(OH)2D par rapport aux valeurs initiales augmentait de façon linéaire avec l’augmentation de l’ASC du burosumab.
PK/PD dans la population pédiatrique
Il n’a pas été observé de différences significatives de la pharmacocinétique ou de la pharmacodynamique chez les patients pédiatriques par rapport à la PK/PD dans la population adulte. La clairance et le volume de distribution du burosumab dépendent du poids corporel.
Patients pédiatriques atteints d’ostéomalacie oncogénique
La dose initiale de burosumab chez les patients pédiatriques atteints d’ostéomalacie oncogénique est basée sur une modélisation PK/PD de population et des simulations qui indiquent qu’une dose initiale de 0,4 mg/kg toutes les deux semaines chez les enfants âgés de 1 an à 12 ans et de 0,3 mg/kg toutes les deux semaines chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans devrait permettre d’atteindre une phosphatémie normale chez un certain pourcentage de ces patients. Ces doses peuvent être augmentées jusqu’à une dose maximale de 2,0 mg/kg administrée toutes les deux semaines (la dose la plus élevée simulée).
Populations particulières
Les analyses PK de population effectuées en utilisant les données de patients pédiatriques (âge ≥ 1 an) et adultes atteints d’HLX et de patients adultes atteints de TIO ont montré que l’âge, le sexe, le groupe ethnique, l’ethnicité, l’albuminémie à l’inclusion, les taux de phosphatase alcaline sérique et d’alanine aminotransférase à l’inclusion et une clairance de la créatinine ≥ 49,9 mL/min à l’inclusion n’étaient pas des facteurs prédictifs significatifs de la pharmacocinétique du burosumab. Selon les analyses PK de population, les caractéristiques pharmacocinétiques du burosumab sont comparables chez les patients atteints d’HLX et chez ceux atteints de TIO.
Les patients pédiatriques âgés de < 1 an atteints d’HLX semblent avoir une élimination plus lente que les patients plus âgés atteints d’HLX, avec des expositions initiales accrues. Pour tenir compte de ces différences, la dose initiale recommandée est plus faible pour les patients pédiatriques âgés de ≥ 1 à
< 6 mois atteints d’HLX que pour les patients atteints d’HLX plus âgés. Aucun cas
d’hyperphosphatémie n’a été observé aux doses recommandées chez les patients pédiatriques âgés de
< 1 an atteints d’HLX dans l’étude BUR-CL207.
Effet postprandial sur la phosphatémie et la calcémie
L’effet du burosumab sur la phosphatémie et la calcémie après un repas a été évalué dans deux
sous-études (études UX023-CL301 et UX023-CL303) chez 13 patients pédiatriques (âgés de plus de 3 ans) et 26 patients adultes (âgés de 24 à 65 ans). La phosphatémie et la calcémie étaient mesurées à la fin de l’intervalle posologique chez les patients pédiatriques et au milieu de l’intervalle chez les adultes. Des échantillons de sang étaient prélevés après une période de jeûne, puis 1 à 2 heure(s) après un repas standard.
Dans les sous-études, l’administration de burosumab n’a pas entraîné d’excursions postprandiales de la phosphatémie ou de la calcémie au-dessus des limites supérieures de la normale pour l’âge que ce soit chez le patient pédiatrique ou adulte.
Données pharmaceutiques - CRYSVITA 30 mg
L-histidine
D-sorbitol (E 420)
Polysorbate 80 (E 433) L-méthionine
Acide chlorhydrique 10 % (pour l’ajustement du pH) Eau pour préparations injectables
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
3 ans.
CRYSVITA solution injectable en seringue préremplie
La stabilité physico-chimique du médicament conservé à 25 °C à l’abri de la lumière a été démontrée
pendant 48 heures.
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
CRYSVITA solution injectable en flacon
Flacon en verre transparent avec bouchon en caoutchouc butyle et capsule en aluminium.
Boîte d’un flacon.
CRYSVITA solution injectable en seringue préremplie
Seringue en verre de type I transparente avec aiguille prémontée en acier inoxydable. La seringue est munie d’un protège-aiguille rigide en polypropylène et élastomère et d’un bouchon-piston en bromobutyle recouvert d’un fluoropolymère.
Les différents dosages du médicament peuvent être identifiés par la couleur du piston : 10 mg (bleu), 20 mg (rouge) et 30 mg (vert).
Boîte d’une seringue préremplie.
et manipulation
CRYSVITA solution injectable en flacon
Chaque flacon est à usage unique.
Ne pas agiter le flacon avant utilisation.
La solution doit être examinée avant l’administration. Elle doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à marron clair-jaunâtre. Si la solution est trouble, présente une coloration anormale ou contient des particules, ne pas l’utiliser.
Après la sortie du flacon du réfrigérateur, laisser le flacon atteindre la température ambiante pendant
30 minutes avant de procéder à l’injection de burosumab.
Le burosumab doit être administré en utilisant une technique aseptique et des seringues et aiguilles à injection à usage unique stériles.
CRYSVITA solution injectable en seringue préremplie
La solution doit être examinée avant l’administration. Elle doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à marron clair-jaunâtre. Si la solution est trouble, présente une coloration anormale ou contient des particules, ne pas l’utiliser.
Après la sortie de la seringue préremplie du réfrigérateur, laisser la seringue atteindre la température
ambiante pendant 45 minutes avant de procéder à l’injection de burosumab.
Des instructions détaillées pour l’administration par voie sous-cutanée du burosumab en seringue préremplie figurent à la fin de la notice.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.