GOBIVAZ 50 mg, solution injectable en seringue préremplie

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs alpha (TNF-α), code ATC : L04AB06

GOBIVAZ est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site

internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

Mécanisme d’action

Le golimumab est un anticorps monoclonal humain qui forme des complexes stables à forte affinité avec les deux formes bioactives transmembranaire et soluble du TNF-α humain, ce qui empêche la liaison du TNF-α à ses récepteurs.

Effets pharmacodynamiques

Il a été montré que la liaison du TNF humain au golimumab neutralisait l’expression à la surface des cellules, induite par le TNF-α, des molécules d’adhésion sélectine E, des molécules d’adhérence des cellules vasculaires-1 (VCAM-1) et des molécules d’adhésion intercellulaire-1 (ICAM-1) par les cellules endothéliales humaines. In vitro, la sécrétion induite par le TNF d’interleukine (IL-6), IL-8 et du facteur de croissance GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor) par les cellules endothéliales humaines était également inhibée par le golimumab.

Une amélioration des taux de protéine C-réactive (CRP) a été observée comparativement aux groupes placebo et le traitement par golimumab a permis d’obtenir des réductions significatives des taux sériques d’IL-6, d’ICAM-1, de métalloprotéinase matricielle-3 (MMP-3) et du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) par rapport au traitement de référence. De plus, les taux de TNF-α ont été réduits chez les patients atteints de PR et de SA et les taux d’IL-8 ont été réduits chez les patients atteints de RP. Ces modifications ont été rapportées lors de la première évaluation (semaine 4) après l’administration initiale de golimumab et se sont généralement maintenues jusqu’à la

semaine 24. Efficacité clinique

Polyarthrite rhumatoïde de l’adulte

L’efficacité du golimumab a été démontrée lors de trois études multicentriques, randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo chez plus de 1 500 patients âgés de ≥ 18 ans et atteints de PR active modérée à sévère selon les critères de l’American College of Rheumatology (ACR) depuis au moins 3 mois avant la visite de sélection. Les patients présentaient au moins 4 articulations gonflées et 4 articulations douloureuses. Le golimumab ou le placebo étaient administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines.

L’étude GO-FORWARD a évalué 444 patients atteints de PR active malgré une dose stable d’au moins 15 mg/semaine de MTX et n’ayant encore jamais été traités par un anti-TNF. Les patients ont été randomisés pour recevoir l’association placebo + MTX, golimumab 50 mg + MTX, golimumab 100 mg + MTX ou golimumab 100 mg + placebo. Après la semaine 24, les patients recevant l’association placebo + MTX sont passés dans le bras golimumab 50 mg + MTX. A la semaine 52, les patients sont rentrés dans la phase d’extension en ouvert à long terme.

L’étude GO-AFTER a évalué 445 patients ayant été précédemment traités avec un ou plusieurs anti-TNF, l’adalimumab, l’étanercept ou l’infliximab. Les patients randomisés ont reçu soit le placebo, du golimumab 50 mg ou du golimumab 100 mg. Les patients étaient autorisés à poursuivre en association un traitement par DMARD avec le MTX, la sulfasalazine (SSZ), et/ou l’hydroxychloroquine (HCQ) au cours de l’étude. Les raisons d’arrêt des précédents traitements par anti-TNF étaient un manque d’efficacité (58 %), un problème de tolérance (13 %) et/ou des raisons autres que la tolérance ou l’efficacité (29 %, principalement pour des raisons financières).

L’étude GO-BEFORE a évalué 637 patients atteints de PR active, naïfs de MTX et n’ayant pas été traités auparavant par un anti-TNF. Les patients randomisés ont reçu soit le placebo + MTX, du golimumab 50 mg + MTX, du golimumab 100 mg + MTX ou du golimumab 100 mg + placebo. À la

semaine 52, les patients sont rentrés dans une phase d’extension en ouvert à long terme, ceux qui recevaient du placebo + MTX et qui avaient au moins une articulation douloureuse ou enflée sont passés au golimumab 50 mg + MTX.

Dans l’étude GO-FORWARD, les critères (co-)principaux étaient le pourcentage de patients ayant une réponse à l’ACR 20 à la semaine 14 et l’amélioration du score du Health Assessment Questionnaire (HAQ, Questionnaire de Qualité de vie) à la semaine 24. Dans l’étude GO-AFTER, le critère principal était le pourcentage de patients ayant une réponse ACR 20 à la semaine 14. Dans l’étude GO-BEFORE, les critères (co-)principaux étaient le pourcentage de patients ayant une réponse ACR 50 à la semaine 24 et l’évolution par rapport aux valeurs initiales du score de Sharp modifié par van der Heijde (vdH-S) à la semaine 52. En plus du/des critère(s) principal(aux), d’autres évaluations de l’impact du traitement par golimumab sur les signes et symptômes de l’arthrite, la réponse radiographique, la fonction physique et la qualité de vie liée à l’état de santé ont été effectuées.

En général, aucune différence significative d’un point de vue clinique dans les mesures de l’efficacité n’a été observée entre les schémas golimumab 50 mg et 100 mg associés au MTX, jusqu’à la semaine 104 dans les études GO-FORWARD ET GO-BEFORE et jusqu’à la semaine 24 dans l’étude GO-AFTER. Dans chacune des études réalisées dans la PR, suivant la méthodologie de l’étude, les

patients entrés dans les phases d’extension à long terme ont pu passer du golimumab50 mg à 100 mg à

l’appréciation de l’investigateur.

Signes et symptômes

Les résultats clés basés sur l’ACR pour le golimumab 50 mg aux semaines 14, 24 et 52 pour GO-FORWARD, GO-AFTER et GO-BEFORE sont indiqués dans le Tableau 3 et sont décrits ci-dessous. Des réponses ont été observés lors de la première évaluation (semaine 4) après la première administration du golimumab.

Dans l’étude GO-FORWARD, parmi les 89 sujets randomisés dans le bras golimumab 50 mg + MTX, 48 étaient toujours sous ce traitement à la semaine 104. Parmi ces sujets, 40, 33 et 24 patients avaient respectivement une réponse ACR 20/50/70 à la semaine 104. Parmi les patients restant dans l’étude et traités par golimumab, des taux de réponse ACR 20/50/70 similaires ont été observés de la

semaine 104 à la semaine 256.

Dans l’étude GO-AFTER, le pourcentage de patients ayant une réponse ACR 20 chez les patients traités par golimumab était supérieur à celui chez les patients sous placebo, quelle que soit la raison invoquée pour l’arrêt du traitement du ou des précédents traitements anti-TNF.

Tableau 3

Résultats clés d’efficacité obtenus des parties contrôlées des études GO-FORWARD, GO-AFTER et GO-BEFORE.

a n indique le nombre de patients randomisés ; le nombre réel de patients évalués pour chaque critère principal peut varier selon le moment.

* p ≤ 0,001

NA : Non Applicable

Dans l’étude GO-BEFORE, chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère (combinaison des bras golimumab 50 mg et golimumab 100 mg + MTX vs MTX seul), l’évaluation principale de l’ACR 50 n’était pas statistiquement significative à la semaine 24 (p = 0,053). À la semaine 52, dans l’ensemble de la population, le pourcentage de patients du bras golimumab 50 mg + MTX ayant une réponse ACR était généralement plus élevé mais pas significativement différent par rapport au bras MTX seul (voir Tableau 3). Des analyses supplémentaires ont été effectuées dans des sous-populations représentatives de la population indiquée de patients atteints de PR active, sévère et évolutive. Généralement, un effet plus important du bras golimumab 50 mg + MTX versus MTX seul a été démontré dans la population indiquée comparé à l’ensemble de la population.

Dans les études GO-FORWARD et GO-AFTER, des résultats significatifs d’un point de vue clinique et statistique du Disease Activity Scale (DAS) 28 ont été observés à chaque point d’évaluation prédéfini, à la semaine 14 et à la semaine 24 (p ≤ 0,001). Parmi les patients restant dans le bras de traitement golimumab dans lequel ils ont été randomisés à l’inclusion, les réponses DAS 28 étaient maintenues jusqu’à la semaine 104. Parmi les patients restant dans l’étude et traités par golimumab, les réponses DAS 28 étaient similaires de la semaine 104 à la semaine 256.

Dans l’étude GO-BEFORE, la réponse clinique majeure, définie par le maintien d’une réponse ACR 70 pendant 6 mois consécutifs, a été mesurée. À la semaine 52, 15 % des patients du bras golimumab 50 mg

+ MTX ont atteint la réponse clinique majeure versus 7 % des patients du bras placebo + MTX (p = 0,018). Parmi les 159 sujets randomisés dans le bras golimumab 50 mg + MTX, 96 étaient toujours traités à la semaine 104. Parmi ces derniers, 85, 66 et 53 patients avaient une réponse ACR 20/50/70 respectivement, à la semaine 104. Parmi les patients restant dans l’étude et traités par golimumab, des taux de réponse ACR 20/50/70 similaires ont été observés de la semaine 104 à la semaine 256.

Réponse radiographique

Dans l’étude GO-BEFORE, l’évolution par rapport aux valeurs initiales du score vdH-S, score composite des lésions structurelles qui mesure à la radiographie le nombre et la taille des érosions articulaires et le degré de pincement de l’interligne articulaire des mains/poignets et des pieds, a été utilisé pour évaluer le degré des lésions structurelles. Les résultats clés du golimumab 50 mg, à la semaine 52, sont présentés dans le Tableau 4.

Le nombre de patients sans nouvelle érosion ou avec une modification par rapport aux valeurs initiales du score total vdH-S 0 était significativement plus élevé dans le bras golimumab comparé au bras témoin (p = 0,003). Les effets radiographiques observés à la semaine 52 ont été maintenus jusqu’à la semaine 104. Parmi les patients restant dans l’étude et traités par golimumab, les effets radiographiques ont été similaires de la semaine 104 à la semaine 256.

Tableau 4

Variations moyennes (DS) radiographiques par rapport aux valeurs initiales du score total vdH-S à la semaine 52 dans l’ensemble de la population de l’étude GO-BEFORE

a n indique le nombre de patients randomisés

* p = 0,015

** p = 0,044

Fonction physique et qualité de vie associée à l’état de santé

La fonction physique et le handicap lié à la maladie ont été évalués par un critère principal distinct basé sur la composante handicap lié à la maladie du questionnaire de qualité de vie (HAQ -DI) dans les études GO-FORWARD et GO-AFTER. Lors de ces études, le golimumab a démontré une amélioration significative d’un point de vue clinique et statistique du score HAQ -DI entre l’inclusion et la semaine 24 comparé aux patients du groupe contrôle. Parmi les patients restant dans le bras de traitement par golimumab dans lequel ils ont été randomisés à l’inclusion, l’amélioration du score HAQ -DI était maintenue jusqu’à la semaine 104. Parmi les patients restant dans l’étude et traités par golimumab, l’amélioration du score HAQ DI était similaire de la semaine 104 à la semaine 256.

Dans l’étude GO-FORWARD, des améliorations significatives d’un point de vue clinique et statistique ont été démontrées à la semaine 24 concernant la qualité de vie associée à l’état de santé mesurée par la composante physique du score SF-36 chez les patients traités par golimumab versus placebo. Parmi les patients restant dans le bras de traitement par golimumab dans lequel ils ont été randomisés à l’inclusion, l’amélioration de la composante physique du score SF-36 était maintenue jusqu’à la semaine 104. Parmi les patients restant dans l’étude et traités par golimumab, l’amélioration de la composante physique du score SF-36 était similaire de la semaine 104 à la semaine 256. Dans les études GO-FORWARD et GO-AFTER, il a été observé une amélioration statistiquement significative de la fatigue mesurée par l’indice d’évaluation fonctionnelle de la fatigue (FACIT-F, Functional assessment of chronic illness therapy-fatigue).

Rhumatisme psoriasique de l’adulte

La tolérance et l’efficacité du golimumab ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo (GO-REVEAL) auprès de 405 adultes atteints de RP actif (≥ 3 articulations gonflées et ≥ 3 articulations douloureuses) malgré un traitement anti-inflammatoire non-stéroïdien (AINS) ou DMARD. Un RP avait été diagnostiqué chez les patients de cette étude depuis au moins 6 mois et ceux-ci avaient un psoriasis de degré au moins léger. Des patients de chacun des sous-types de rhumatisme psoriasique ont été inclus, y compris l’arthrite polyarticulaire sans nodule rhumatoïde (43 %), l’arthrite périphérique asymétrique (30 %), l’arthrite digitale interphalangienne distale - IPD (15 %), la spondylite avec arthrite périphérique (11 %) et l’arthrite mutilante (1 %). Un précédent traitement par anti-TNF n’était pas admis. Le golimumab ou le placebo étaient administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. Les patients ont été assignés par randomisation au placebo, au golimumab 50 mg ou au golimumab 100 mg. A partir de la semaine 24, les patients recevant le placebo sont passés dans le bras golimumab 50 mg. A la semaine 52, les patients sont rentrés dans la phase d’extension en ouvert à long-terme. Environ quarante-huit pour cent des patients ont continué à prendre des doses stables de méthotrexate (≤ 25 mg/semaine). Les critères co-principaux étaient le pourcentage de patients ayant une réponse ACR 20 à la semaine 14 et l’évolution par rapport aux valeurs initiales du score total vdH-S modifié dans le RP à la semaine 24.

En général, aucune différence cliniquement significative dans les résultats d’efficacité n’a été observée entre les dosages de golimumab 50 mg et 100 mg jusqu’à la semaine 104. Suivant la méthodologie de l’étude, les patients entrés dans les phases d’extension à long terme ont pu passer du golimumab 50 mg au golimumab 100 mg à l’appréciation de l’investigateur.

Signes et symptômes

Les résultats clés pour le dosage de 50 mg aux semaines 14 et 24 sont indiqués dans le Tableau 5 et sont décrits ci-dessous.

Tableau 5

Résultats clés d’efficacité obtenus dans l’étude GO-REVEAL

* p < 0,05 pour toutes les comparaisons ;

1. n indique le nombre de patients randomisés ; le nombre réel de patients évalués pour chaque critère principal peut varier selon le moment.

2. Score PASI (Psoriasis Area and Severity Index)

3. D’après le sous-groupe de patients avec ≥ 3 % de BSA, 79 patients (69,9 %) dans le groupe placebo et 109 (74,3 %) dans le groupe golimumab 50 mg.

   Des réponses ont été observées lors de la première évaluation (semaine 4) après la première administration de golimumab. Des réponses ACR 20 comparables à la semaine 14 ont été observées chez des patients atteints d’arthrite polyarticulaire sans nodule rhumatoïde et d’arthrite périphérique asymétrique, sous-types de RP. Le nombre de patients atteints d’autres sous-types de RP était trop faible pour permettre une évaluation significative. Les réponses observées dans les groupes traités par golimumab étaient comparables chez les patients recevant du MTX de manière concomitante et ceux n’en recevant pas. Parmi les 146 patients randomisés dans le bras golimumab 50 mg, 70 étaient toujours sous traitement à la semaine 104. Parmi ces 70 patients, 64, 46 et 31 patients avaient respectivement une réponse ACR 20/50/70. Parmi les patients restant dans l’étude et traités par golimumab, des taux de réponse ACR 20/50/70 similaires ont été observés de la semaine 104 à la semaine 256.

   Des réponses DAS 28 statistiquement significatives ont également été observées aux semaines 14 et 24 (p < 0,05).

   A la semaine 24, des améliorations des paramètres caractéristiques de l’activité périphérique du rhumatisme psoriasique (telles que le nombre d’articulations gonflées, nombre d’articulations douloureuses, dactylite et enthésite) ont été observées chez les patients traités par golimumab. Le traitement par golimumab a permis d’obtenir des améliorations significatives de la fonction physique évaluée par le HAQ -DI, ainsi que des améliorations significatives de la qualité de vie mesurée par les scores globaux des composantes physiques et mentales du SF-36. Parmi les patients restants dans le bras de traitement par golimumab dans lequel ils ont été randomisés à l’inclusion, les réponses DAS 28 et HAQ -DI étaient maintenues jusqu’à la semaine 104. Parmi les patients restant dans l’étude et traités par golimumab, les réponses DAS 28 et HAQ DI ont été similaires de la semaine 104 à la

   semaine 256.

   Réponse radiographique

   La destruction articulaire à la fois des mains et des pieds a été évaluée radiographiquement par

   l’évolution par rapport aux valeurs initiales du score vdH-S modifié dans le RP par addition des articulations digitales interphalangiennes distales de la main (IPD).

   À la semaine 24, le traitement par golimumab 50m g a réduit la vitesse de progression de la destruction articulaire périphérique mesurée par l’évolution par rapport aux valeurs initiales du score total vdH-S modifié comparé au traitement par placebo (le score moyen ± l’écart-type était de 0,27 ± 1,3 dans le groupe placebo versus -0,16 ± 1,3 dans le groupe golimumab ; p = 0,011). Les données radiographiques des 52 semaines étaient disponibles pour 126 patients, sur les 146 randomisés dans le bras golimumab 50 mg, et 77 % indiquaient l’absence de progression par rapport aux valeurs initiales. À la semaine 104, les données radiographiques étaient disponibles pour 114 patients, et 77 % indiquaient l’absence de progression par rapport aux valeurs initiales. Parmi les patients restant dans l’étude et traités par golimumab, des taux de patients similaires indiquaient l’absence de progression, par rapport aux valeurs initiales, de la semaine 104 à la semaine 256.

   Spondyloarthrite axiale de l’adulte

   Spondylarthrite ankylosante de l’adulte

   La tolérance et l’efficacité du golimumab ont été évaluées lors d’une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo (GO-RAISE) chez 356 patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active (définie par le score BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) [BASDAI] score ≥ 4 et une EVA pour des douleurs dorsales totales

   ≥ 4, sur une échelle de 0 à 10 cm). Les patients inclus dans cette étude étaient atteints d’une maladie active malgré un précédent traitement ou un traitement courant par AINS ou DMARD et n’avaient encore jamais été traités par anti-TNF. Le golimumab ou le placebo étaient administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit du placebo, du golimumab 50 mg ou du golimumab 100 mg et étaient autorisés à poursuivre leur traitement DMARD de façon concomitante (MTX, SSZ et/ou HCQ). Le critère principal était le pourcentage de patients ayant une réponse ASAS 20 (Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group) à la semaine 14. Les données d’efficacité contrôlées contre placebo ont été recueillies et analysées jusqu’à la semaine 24.

   Les résultats clés pour le dosage de 50 mg sont indiqués dans le Tableau 6 et sont décrits ci-dessous. En général, aucune différence cliniquement significative dans les résultats d’efficacité n’a été observée entre les dosages du golimumab 50 mg et 100 mg jusqu’à la semaine 24. Suivant la méthodologie de l’étude, les patients entrés dans les phases d’extension à long terme ont pu passer du golimumab 50 mg à 100 mg à l’appréciation de l’investigateur.

   Tableau 6

   Résultats clés d’efficacité obtenus lors de l’essai GO-RAISE

   	Placebo	Golimumab 50 mg*
   na	78	138
   Répondeurs, % de patients
   ASAS 20
   Semaine 14	22 %	59 %
   Semaine 24	23 %	56 %
   ASAS 40
   Semaine 14	15 %	45 %
   Semaine 24	15 %	44 %
   ASAS 5/6
   Semaine 14	8 %	50 %
   Semaine 24	13 %	49 %

   * p ≤ 0,001 pour toutes les comparaisons

   a n indique le nombre de patients randomisés ; le nombre réel de patients évalués pour chaque critère principal peut varier selon le moment

   Parmi les patients restant dans l’étude et traités par golimumab, la proportion de patients avec une réponse ASAS 20 et ASAS 40 a été similaire de la semaine 24 à la semaine 256.

   Des réponses BASDAI 50, 70 et 90 statistiquement significatives (p ≤ 0,017) ont également été

   observées aux semaines 14 et 24. Des améliorations des mesures clés de l’activité de la maladie ont été observées lors de la première évaluation (semaine 4) après la première administration de golimumab et se sont maintenues jusqu’à la semaine 24. Parmi les patients restant dans l’étude et traités par golimumab, des taux de variation du BASDAI similaires, par rapport à la valeur initiale, ont été observés de la semaine 24 à la semaine 256. Une efficacité comparable a été observée chez les patients, indépendamment de l’utilisation de DMARD (MTX, sulfasalazine et/ou hydroxychloroquine), de l’antigène HLA-B27 ou du taux initial de CRP évalués par les réponses ASAS 20 à la semaine 14.

   Il résulte du traitement par golimumab une amélioration significative de la fonction physique évaluée par les variations du BASFI entre la semaine 0 et les semaines 14 et 24. La qualité de vie mesurée selon la composante physique du score SF-36 a été également améliorée significativement aux semaines 14 et

   24. Parmi les patients restant dans l’étude et traités par golimumab, les améliorations de la fonction physique et de la qualité de vie ont été similaires de la semaine 24 à la semaine 256.

   Spondyloarthrite axiale non radiographique de l’adulte

   GO-AHEAD

   La tolérance et l’efficacité de golimumab ont été évaluées lors d’une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo (GO-AHEAD) chez 197 patients adultes atteints de SpA axiale NR sévère, active (définis comme les patients répondant aux critères de la classification ASAS pour la spondyloarthrite axiale mais ne répondant pas aux critères de New York modifiés pour la SA). Les patients inclus dans cette étude avaient une maladie active (définie par un BASDAI ≥ 4 et une Échelle Visuelle Analogique (EVA) pour des douleurs dorsales totales ≥ 4, chaque score étant sur une échelle de 0 à 10 cm) malgré un précédent traitement ou un traitement courant par AINS et n’avaient encore jamais été traités par des agents biologiques, y compris un anti-TNF. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit du placebo soit du golimumab 50 mg administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. A la semaine 16, les patients sont rentrés dans une phase en ouvert dans laquelle tous les patients ont reçu du golimumab 50 mg administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines jusqu’à la semaine 48 avec des évaluations d'efficacité effectuées jusqu’à la semaine 52 et un suivi de la tolérance jusqu’à la semaine 60. Environ 93 % des patients qui ont reçu du golimumab au début de la phase d’extension en ouvert (semaine 16) ont poursuivi le traitement jusqu'à la fin de l'étude (semaine 52).

   Les analyses ont été effectuées sur la population totale de patients traités (N = 197) et sur la population de patients avec des signes objectifs d’inflammation (N = 158, défini par une CRP élevée et/ou des signes de sacro-iliite à l'IRM à l'inclusion). Les données d’efficacité contrôlées contre placebo ont été recueillies et analysées jusqu’à la semaine 16. Le critère principal était la proportion de patients ayant une réponse ASAS 20 à la semaine 16. Les résultats clés sont présentés dans le Tableau 7 et décrit ci-dessous.

   Tableau 7

   Résultats clés d’efficacité obtenus dans l’étude GO-AHEAD à la semaine 16

   Améliorations des signes et des symptômes
   	Population totale de patients traités		Population de patients avec des signes objectifs d’inflammation
   	Placebo	Golimumab 50 mg	Placebo	Golimumab 50 mg
   na	100	97	80	78
   Répondeurs, % de patients
   ASAS 20	40 %	71 %**	38 %	77 %**
   ASAS 40	23 %	57 %**	23 %	60 %**
   ASAS 5/6	23 %	54 %**	23 %	63 %**
   Rémission partielle ASAS	18 %	33 %*	19 %	35 %*
   ASDAS-C b < 1,3	13 %	33 %*	16 %	35 %*
   BASDAI 50	30 %	58 %**	29 %	59 %**

   Inhibition de l'inflammation dans l’articulation sacro-iliaque mesurée par IRM
   	Placebo	Golimumab 50 mg	Placebo	Golimumab 50 mg
   n C	87	74	69	61
   Changement moyen du score SPARCCd dans l’articulation sacro-iliaque mesuré par IRM	-0,9	-5,3**	-1,2	-6,4**

   1. n indique le nombre de patients randomisés et traités

   2. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein (Population totale de patients traités-Placebo, N = 90; Population totale de patients traités-Golimumab 50 mg, N = 88; Population de patients avec des signes objectifs d’inflammation-Placebo, N = 71; Population de patients avec des signes objectifs d’inflammation-Golimumab 50 mg,

      N = 71)

   3. n indique le nombre de patients à l’inclusion et à la semaine 16 avec des données d’IRM

   4. Score SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)

   ** p < 0,0001 pour les comparaisons golimumab vs placebo

   * p < 0,05 pour les comparaisons golimumab vs placebo

   Des améliorations statistiquement significatives des signes et des symptômes sévères de SpA axiale NR ont été démontrées chez les patients traités par golimumab 50 mg comparé au placebo, à la semaine 16 (Tableau 7). Des améliorations ont été observées lors de la première évaluation (semaine 4) après l’administration initiale de golimumab. Le score SPARCC mesuré par IRM a montré une réduction statistiquement significative de l'inflammation des articulations sacro-iliaque à la semaine 16 chez les patients traités par golimumab 50 mg par rapport au placebo (Tableau 7). La douleur évaluée par EVA pour les douleurs dorsales totales et pour les douleurs dorsales nocturnes, et l'activité de la maladie mesurée par l’ASDAS-C ont également montré une amélioration statistiquement significative de l’inclusion jusqu’à la semaine 16 chez les patients traités par golimumab 50 mg par rapport au placebo (p < 0,0001).

   Des améliorations statistiquement significatives de la mobilité rachidienne évaluée par le BASMI (Bath Ankylosing Metrology Index) et de la capacité fonctionnelle évaluée par le BASFI (Bath Ankylosing Functional Index) ont été démontrées chez les patients traités par golimumab 50 mg par rapport aux patients traités par placebo (p < 0,0001). Les patients traités par golimumab ont présenté une amélioration significativement plus importante de la qualité de vie liée à l’état de santé évaluée par ASQoL, EQ-5D, et les composantes physiques et mentales du score SF-36, et ont présenté une amélioration significativement plus importante sur la productivité évaluée par des réductions plus importantes de la détérioration du travail et de l’activité évalué par le questionnaire WPAI, par rapport aux patients recevant le placebo.

   Pour tous les critères décrits ci-dessus, des résultats statistiquement significatifs ont également été démontrées dans la population de patients avec des signes objectifs d’inflammation à la semaine 16.

   Dans les deux populations ; population totale de patients traités et population de patients avec des signes objectifs d’inflammation, les améliorations des signes et des symptômes, de la mobilité rachidienne, de la capacité fonctionnelle, de la qualité de vie, et de productivité observés à la semaine 16 chez les patients traités par golimumab 50 mg ont continué chez ceux restant dans l’étude à la semaine 52.

   GO-BACK

   L’efficacité et la tolérance de la poursuite du traitement par golimumab (fréquence d’administration complète ou réduite) comparé à l’arrêt du traitement ont été évaluées chez des patients adultes (18-45 ans) atteints de SpA axiale NR active qui ont démontré une rémission maintenue pendant 10 mois d’un traitement mensuel de golimumab en phase ouverte (GO-BACK). Les patients éligibles (qui ont obtenu une réponse clinique au 4^e mois et un statut de maladie inactif (ASDAS < 1,3) aux 7^e et 10^e

   mois) ont été randomisés dans la phase d’arrêt en double aveugle pour continuer un traitement mensuel

   avec golimumab (schéma thérapeutique complet, N = 63), un traitement avec golimumab tous les

   2 mois (schéma thérapeutique réduit, N = 63) ou un traitement placebo mensuel (arrêt du traitement, N

   = 62) pendant une durée d’environ 12 mois.

   Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la proportion de patients sans poussée d’activité de la maladie. Les patients qui ont présenté une poussée, c’est-à-dire qui ont eu un ASDAS recueilli lors de 2 évaluations consécutives qui ont toutes deux montrées soit un score absolu ≥ 2,1, soit une augmentation après l’arrêt ≥ 1,1 par rapport au 10^e mois (fin de la période ouverte), ont repris le golimumab mensuellement dans une phase de retraitement en ouvert pour caractériser la réponse clinique.

   Réponse clinique après l’arrêt du traitement en double aveugle

   Parmi les 188 patients ayant une maladie inactive qui ont reçu au moins une dose de traitement en double aveugle, une proportion significativement (p < 0,001) plus élevée de patients n’a pas connu de poussée de la maladie lors de la poursuite du golimumab avec le schéma de traitement complet

   (84,1 %) ou le schéma de traitement réduit (68,3 %) par rapport à l’arrêt du traitement (33,9 %) (Tableau 8).

   Tableau 8

   Analyse de la proportion de participants sans poussée^a Analyse de la population totale (Période 2 - Double aveugle)

   Traitement	n/N	%	Différence en % vs Placebo
   			Estimation (IC 95 %)b	p-Valueb
   GLM SC QMT	53/63	84,1	50,2 (34,1 - 63,6)	< 0,001
   GLM SC Q2MT	43/63	68,3	34,4 (17,0 - 49,7)	< 0,001
   Placebo	21/62	33,9

   L’ensemble d’analyse intégral comprend tous les participants randomisés qui ont atteint une maladie inactive au cours de la

   période 1 et ont reçu au moins une dose du traitement de l’étude en aveugle.

   1. Défini comme ASDAS lors de 2 visites consécutives qui montrent toutes deux un score absolu ≥ 2,1 ou une augmentation

      après l’arrêt ≥ 1,1 par rapport au mois 10 (Visite 23).

   2. Le taux d’erreur de type I sur les comparaisons multiples de traitement (GLM SC QMT vs Placebo et GLM SC Q2MT vs.

      Placebo) a été contrôlé à l’aide d’une procédure de test séquentielle (step-down). Dérivé sur la base de la méthode stratifiée de Miettinen et Nurminen avec le taux de CRP (> 6 mg/L ou ≤ 6 mg/L) comme facteur de stratification.

      Les participants qui ont interrompu la période 2 prématurément et avant une « poussée » seront comptés comme ayant eu une

      « poussée ».

      N = nombre total de participants ; n = nombre de participants sans poussée ; GLM = golimumab ; SC = sous-cutané, QMT = dose mensuelle ; Q2MT = dose tous les deux mois.

      La différence du délai jusqu’à la première poussée entre le groupe qui a arrêté le traitement et l’un ou l’autre des groupes de traitement par golimumab est illustrée dans la figure 1 (log-rank p < 0,0001 pour chaque comparaison). Dans le groupe placebo, les poussées ont commencé environ 2 mois après l’arrêt du golimumab, la majorité des poussées survenant dans les 4 mois suivant l’arrêt du traitement (Figure 1).

      Figure 1 : Analyse Kaplan-Meier du délai jusqu’à la première poussée

      Réponse clinique au retraitement après une poussée de la maladie

      La réponse clinique a été définie comme une amélioration BASDAI ≥ 2 ou ≥ 50 % par rapport à la moyenne de 2 scores BASDAI consécutifs qui définissaient la poussée de la maladie. Sur les

      53 participants avec un schéma de traitement réduit ou avec un arrêt du traitement qui ont eu une poussée confirmée de la maladie, 51 (96,2 %) ont obtenu une réponse clinique avec le golimumab dans les 3 premiers mois de retraitement, bien que moins de patients (71,7 %) aient pu la maintenir 3 mois.

      Rectocolite hémorragique de l’adulte

      L'efficacité du golimumab a été évaluée lors de deux études cliniques randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo, réalisées chez des patients adultes.

      L'étude d'induction (PURSUIT-Induction) a évalué des patients atteints de rectocolite hémorragique active, modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 ; sous-score endoscopique ≥ 2), qui n'ont pas répondu de manière adéquate, ou ont mal toléré les traitements conventionnels ou qui sont cortico-dépendants. Dans la partie de l'étude dédiée à la confirmation de dose, 761 patients ont été randomisés pour recevoir soit 400 mg de golimumab SC à la semaine 0 et 200 mg à la semaine 2, soit 200 mg de golimumab SC à la semaine 0 et 100 mg à la semaine 2, ou un placebo SC aux semaines 0 et 2. Des doses stables concomitantes d'aminosalicylés, de corticoïdes et/ou d'immunomodulateurs par voie orale étaient autorisées. L'efficacité du golimumab a été évaluée dans cette étude jusqu'à la semaine 6.

      Les résultats de l'étude d’entretien (PURSUIT-Maintenance) sont basés sur l'évaluation de 456 patients qui ont obtenu une réponse clinique après le traitement d'induction par golimumab. Les patients ont été

      randomisés pour recevoir du golimumab 50 mg, du golimumab 100 mg ou un placebo administré par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. Des doses stables concomitantes d'aminosalicylés oraux, de corticoïdes et/ou d’immunomodulateurs étaient autorisées. Les doses de corticoïdes devaient être diminuées au début de l’étude d’entretien. L'efficacité du golimumab a été évaluée dans cette étude jusqu'à la semaine 54. Les patients ayant terminé l’étude d'entretien jusqu’à la semaine 54 ont poursuivi le traitement dans une étude d’extension, avec une efficacité évaluée jusqu’à la semaine 216. L’évaluation de l’efficacité dans l'étude d’extension a été basée sur les modifications dans l’utilisation des corticoïdes, l’évaluation globale de la maladie par le médecin (PGA), et l’amélioration de la qualité de vie telle que mesurée par l’IBDQ (questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin).

      Tableau 9

      Principaux résultats d'efficacité des études PURSUIT - Induction et PURSUIT - Maintenance

      PURSUIT-Induction
      	PlaceboN = 251	Golimumab 200/100 mgN = 253
      Pourcentage de patients
      Patients en réponse clinique à la semaine 6a	30 %	51 %**
      Patients en rémission clinique à la semaine 6b	6 %	18 %**
      Patients avec une cicatrisation des muqueuses à la semaine 6c	29 %	42 %**
      PURSUIT-Maintenance
      	PlacebodN = 154	Golimumab 50 mgN = 151	Golimumab 100 mgN = 151
      Pourcentage de patients
      Maintien de la réponse (patients en réponse clinique jusqu'à la semaine 54)e	31 %	47 %*	50 %**
      Rémission maintenue (patients en rémission clinique à la semaine 30 et à la semaine 54)f	16 %	23 %g	28 %*

      N = nombre de patients

      ** p ≤ 0,001

      * p ≤ 0,01

      1. Définie comme une diminution par rapport à la valeur initiale à l’inclusion du score Mayo ≥ 30 % et ≥ 3 points , accompagnée d'une diminution du sous-score de saignement rectal ≥ 1 ou un sous-score de saignement rectal de 0 ou de 1.

      2. Définie comme un score Mayo ≤ 2 points, avec aucun sous-score individuel > 1

      3. Définie par un sous-score endoscopique du score Mayo de 0 ou de 1.

      4. Induction par golimumab uniquement.

      5. L'activité de la RCH a été évaluée chez les patients par un score Mayo partiel toutes les 4 semaines (la perte de la réponse a été confirmée par endoscopie). Par conséquent, un patient ayant maintenu la réponse jusqu'à la semaine 54 était en réponse clinique continue lors de chaque évaluation.

      6. Un patient devait être en rémission aux semaines 30 et 54 (sans signe d'une diminution de la réponse à aucun moment jusqu'à la semaine 4) pour obtenir une rémission durable.

      7. Chez les patients pesant moins de 80 kg, la proportion de patients ayant montré une rémission clinique était plus importante avec un traitement d'entretien à 50 mg par rapport à ceux ayant reçu le placebo.

      Une cicatrisation maintenue des muqueuses (patients avec une cicatrisation des muqueuses à la semaine 30 et à la semaine 54) a été montrée chez plus de patients traités par golimumab dans le groupe 50 - mg (42 %, valeur nominale de p < 0,05) et dans le groupe 100 mg (42 %, p < 0,005) par rapport aux patients du groupe placebo (27 %).

      Parmi les 54 % de patients (247/456) qui ont reçu un traitement concomitant par corticoïdes au début de l'étude PURSUIT-Maintenance, la proportion de patients qui ont maintenu une réponse clinique jusqu'à la semaine 54 et qui ne recevaient plus de traitement concomitant par corticoïdes à la

      semaine 54 a été plus importante dans le groupe 50 mg (38 %, 30/78) et dans le groupe 100 mg (30 %, 25/82) par rapport au groupe placebo (21 %, 18/87). La proportion de patients chez qui les corticoïdes

      ont été supprimés à la semaine 54 a été plus importante dans le groupe 50 mg (41 %, 32/78) et dans le groupe 100 mg (33 %, 27/82) par rapport au groupe placebo (22 %, 19/87). Parmi les patients qui sont entrés dans l’étude d’extension, la proportion de sujets restant sans traitement corticoïde a été généralement maintenue jusqu'à la semaine 216.

      Les patients qui n'ont pas obtenu de réponse clinique à la semaine 6 dans les études PURSUIT-Induction ont reçu du golimumab 100 mg toutes les 4 semaines dans l'étude PURSUIT-Maintenance. À la semaine 14, 28 % de ces patients ont obtenu une réponse définie par un score Mayo partiel (diminution ≥ à 3 points par rapport au début de l'induction). À la semaine 54, les résultats cliniques observés chez ces patients étaient similaires aux résultats cliniques rapportés pour les patients ayant obtenu une réponse clinique à la semaine 6.

      À la semaine 6, le golimumab avait amélioré de manière significative la qualité de vie mesurée par la variation par rapport à l'inclusion à l’aide d'un outil de mesure spécifique à la maladie, l'IBDQ (questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin). Parmi les patients ayant reçu un traitement d'entretien par golimumab, l'amélioration de la qualité de vie mesurée par l'IBDQ a été maintenue jusqu'à la semaine 54.

      Environ 63 % des patients qui ont reçu du golimumab au début de l’étude d’extension (semaine 56),

      sont restés traités jusqu'à la fin de l’étude (dernière administration de golimumab à la semaine 212). Population pédiatrique

      Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire pédiatrique

      La sécurité et l’efficacité de golimumab ont été évaluées lors d’une étude de retrait, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (GO-KIDS) chez 173 enfants (âgés de 2 à 17 ans) atteints d’AJIp active avec au moins 5 articulations actives et présentant une réponse inadéquate au MTX. Des enfants atteints d’une AJI polyarticulaire (polyarthrite avec facteur rhumatoïde positif ou négatif, oligoarthrite étendue, arthrite psoriasique juvénile ou AJI systémique sans symptômes systémiques en cours) ont été inclus dans l’étude. La valeur médiane du nombre d’articulations actives était de 12, et la CRP médiane était de 0,17 mg/dL à l’inclusion.

      La 1^re partie de l’étude consistait en une phase ouverte de 16 semaines au cours de laquelle 173 enfants inclus ont reçu 30 mg/m² de golimumab (jusqu’à un maximum de 50 mg) par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines et du MTX. Les 154 enfants ayant obtenu une réponse ACR Ped 30 à la semaine 16 ont intégré la 2^e partie de l’étude, la phase randomisée de retrait, et ont reçu 30 mg/m² de golimumab (jusqu’à un maximum de 50 mg) + MTX ou un placebo + MTX toutes les 4 semaines. Après une poussée de la maladie, les enfants ont reçu 30 mg/m² de golimumab (jusqu’à un maximum de 50 mg)

      + MTX. À la semaine 48, les enfants sont entrés dans une phase d’extension à long terme.

      Les enfants de cette étude ont démontré des réponses ACR Ped 30, 50, 70 et 90 dès la semaine 4.

      À la semaine 16, 87 % des enfants étaient répondeurs ACR Ped 30 et 79 %, 66 % et 36 % des enfants étaient répondeurs ACR Ped 50, ACR Ped 70 et ACR Ped 90, respectivement. À la semaine 16, 34 % des enfants avaient une maladie inactive, définie par la présence de tous les éléments suivants : pas d’articulation présentant une arthrite active ; pas de fièvre, éruption cutanée, sérosite, splénomégalie, hépatomégalie ou lymphadénopathie généralisée attribuable à l’AJI ; aucune uvéite active ; VS normale (< 20 mm/heure) ou CRP (< 1,0 mg/dL) ; évaluation globale par le médecin de l’activité de la maladie (≤ 5 mm sur l’EVA) ; la durée de la raideur matinale < 15 minutes.

      À la semaine 16, toutes les composantes ACR Ped ont démontré une amélioration cliniquement

      pertinente par rapport à l’inclusion (voir Tableau 10).

      Tableau 10

      Améliorations par rapport à l’inclusion des composantes ACR Ped à la semaine 16^a

      	Pourcentage médiand’amélioration
      	Golimumab 30 mg/m2nb = 173
      Évaluation globale de la maladie par le médecin (EVAc 0-10 cm)	88 %
      Évaluation globale du bien-être par les patients/parents (EVA0-10 cm)	67 %
      Nombre d’articulations actives	92 %
      Nombre d’articulations avec une limitation de la mobilité	80 %
      Fonction physique évaluée par CHAQd	50 %
      VS (mm/h)e	33 %

      1. Référence = semaine 0.

      2. « n » reflète les patients inclus.

      3. EVA : échelle visuelle analogique.

      4. CHAQ : Child Health Assessment Questionnaire.

      5. VS (mm/h) : vitesse de sédimentation (millimètres par heure).

      Le critère principal, la proportion d’enfants répondeurs ACR Ped 30 à la semaine 16 et qui n’ont pas présenté une poussée de la maladie entre la semaine 16 et la semaine 48, n’a pas été atteint. La majorité des enfants n’a pas présenté de poussée entre la semaine 16 et la semaine 48 (59 % dans les groupes golimumab + MTX et 53 % dans les groupes placebo + MTX, respectivement ; p = 0,41).

      Des analyses pré-spécifiées du critère principal dans les sous-groupes caractérisés par rapport aux valeurs initiales de CRP (≥ 1 mg/dL contre < 1 mg/dL) ont démontré des taux de poussées plus élevés chez les patients sous placebo + MTX que chez ceux sous golimumab + MTX, parmi les patients avec une CRP à l’inclusion ≥ 1 mg/dL (87 % contre 40 % p = 0,0068).

      À la semaine 48, respectivement, 53 % et 55 % des enfants dans le groupe golimumab + MTX et dans le groupe placebo + MTX, étaient répondeurs ACR Ped 30 et 40 % et 28 % des enfants dans le groupe golimumab + MTX et dans le groupe placebo + MTX, respectivement, ont atteint une maladie inactive.

      Rectocolite hémorragique pédiatrique

      La sécurité et l’efficacité de golimumab ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, en ouvert (PURSUIT 2) conçue pour inclure des enfants âgés de 2 à 17 ans atteints de RCH active modérée à sévère, définie par un score Mayo complet à l’inclusion de 6 à 12 inclus, avec un sous-score endoscopique ≥ 2. Les enfants ayant déjà été exposés à des agents anti-TNF-α n’étaient pas éligibles à la participation à l’étude. La majorité des 69 participants (97,1 %) recevaient des médicaments liés à la RCH (corticoïdes, immunomodulateurs et/ou 5-ASA) ; 52,2 % des participants recevaient des corticoïdes, et 88,4 % recevaient du 5-ASA par voie orale. L’âge moyen des participants était de

      13,4 ans (intervalle : 4 à 17). 53,6 % (37) des participants étaient de sexe féminin. Le poids moyen était de 52,4 kg (intervalle : 16 à 107). Les caractéristiques de la maladie à l’inclusion pour l’ensemble de la population sous golimumab étaient représentatives des patients pédiatriques atteints de RCH active modérée à sévère.

      Dans la phase d’induction (semaine 0 à semaine 6), les enfants ont reçu du golimumab par voie SC en fonction du poids corporel, les semaines 0 et 2. Les enfants pesant ≥ 45 kg ont reçu des doses d’induction fixes de 200 mg par voie SC à la semaine 0 et de 100 mg à la semaine 2. Les enfants pesant < 45 kg ont reçu des doses d’induction ajustées en fonction de la surface corporelle de

      120 mg/m² par voie SC (jusqu’à un maximum de 200 mg) à la semaine 0 et de 60 mg/m² par voie SC (jusqu’à un maximum de 100 mg) à la semaine 2. A la semaine 6, l’efficacité et la sécurité ont été évaluées chez les enfants.

      Dans la phase d’entretien (semaine 6 à semaine 54), les enfants présentant une réponse clinique au

      golimumab (diminution par rapport à l’inclusion du score Mayo complet de ≥ 30 % et ≥ 3 points, avec soit une diminution par rapport à l’inclusion du sous-score de saignement rectal ≥ 1 ou un sous-score de saignement rectal de 0 ou 1 selon la lecture locale pour le sous-score endoscopique) ont continué à recevoir du golimumab 100 mg par voie SC (enfants pesant ≥ 45 kg) ou 60 mg/m² (enfants pesant

      < 45 kg) toutes les 4 semaines jusqu’à la semaine 50. Pour les enfants n’ayant pas de réponse clinique

      à la semaine 6, des doses supplémentaires auraient pu être administrées à la semaine 6 et à la semaine 10, suivies d’une évaluation de la réponse la semaine 14 afin de déterminer si les enfants poursuivaient le traitement par golimumab toutes les 4 semaines jusqu’à la semaine 50. Sur les

      41 enfants qui sont entrés dans la phase d’entretien, 39 étaient toujours dans l’étude la semaine 54

      (détermination de l’efficacité par le score Mayo complet).

      Le critère d’évaluation principal, à savoir la rémission clinique, mesurée par le score Mayo, était défini comme un score Mayo ≤ 2 points, avec aucun sous-score individuel > 1 (d’après le sous-score endoscopique Mayo attribué par l’endoscopiste local). Dans l’ensemble, 22 (31,9 %) des enfants présentaient une rémission clinique à la semaine 6. À la semaine 54, 31,7 % des patients avec une réponse clinique à la semaine 6 étaient en rémission clinique.

      Tableau 11

      Principaux résultats d’efficacité de l’étude PURSUIT 2 – Induction et de l’étude

      PURSUIT 2 – Maintenance

      PURSUIT 2 – Induction
      Critère d’évaluation principal	Golimumab N = 69
      Patients en rémission clinique évaluée par le score de Mayo à la semaine 6a	22 (31,9 %)
      Critères d’évaluation secondaires majeurs
      Patients présentant une réponse clinique à la semaine 6b	39 (56,5 %)
      Patients présentant une guérison endoscopique à la semaine 6c	28 (40,6 %)
      PURSUIT 2 – Maintenance
      Critères d’évaluation secondaires majeurs	Golimumab N = 41
      Patients en rémission clinique à la semaine 54évaluée par le score Mayoa,e	13 (31,7 %)
      Patients présentant une guérison endoscopique à la semaine 54c	15 (36,6 %)
      Patients en rémission clinique à la semaine 54, évaluée par le score Mayo, pour les participantsqui sont en rémission clinique la semaine 6a,d,e	12 (54,5 %)

      N = nombre de patients

      1. La rémission clinique est définie comme un score Mayo ≤ 2 points, sans aucun sous-score individuel > 1.

      2. La réponse clinique est définie par une diminution par rapport à la valeur initiale à l’inclusion du score Mayo ≥ 30 % et

         ≥ 3 points, avec une diminution ≥ 1 point par rapport à l’inclusion du sous-score de saignement rectal ou un sous-score de saignement rectal de 0 ou 1.

      3. La guérison endoscopique est définie par un sous-score endoscopique de 0 ou 1 basé sur une endoscopie réalisée localement.

      4. Le dénominateur correspond aux patients qui étaient en rémission clinique à la semaine 6.

      5. Les patients qui avaient un score endoscopique manquant à la semaine 54 ont été considérés comme n’étant pas en

      rémission clinique.

      Immunogénicité

      Des anticorps anti-golimumab peuvent se développer pendant un traitement par golimumab. La formation d’anticorps peut être associée à une diminution de l’exposition systémique au golimumab, mais aucune corrélation apparente entre le développement d’anticorps et l’efficacité n’a été observée. La présence d’anticorps anti-golimumab peut augmenter le risque de réactions au site d’injection (voir rubrique 4.8).

Absorption

À la suite d’une administration unique par voie sous-cutanée de golimumab à des sujets sains ou des patients atteints de PR, le délai médian pour atteindre les concentrations sériques maximum (Tmax) variait de 2 à 6 jours. Une injection sous-cutanée de 50 mg de golimumab à des sujets sains a permis d’obtenir une concentration sérique maximum moyenne (Cmax) ± écart-type de 3,1 ± 1,4 µg/mL.

À la suite d’une injection unique sous-cutanée de 100 mg, l’absorption de golimumab était comparable dans la partie haute du bras, l’abdomen et les cuisses, avec une biodisponibilité absolue moyenne de 51 %. Étant donné que le golimumab a présenté un PK quasi-proportionnel à la dose suite à une administration par voie sous-cutanée, la biodisponibilité absolue d’une dose de golimumab 50 mg ou 200 mg devrait être comparable.

Distribution

A la suite d’une administration unique intraveineuse, le volume moyen de distribution était 115 ± 19 mL/kg.

Élimination

La clairance systémique du golimumab était estimée à 6,9 ± 2,0 mL/jour/kg. La demi-vie terminale était estimée à environ 12 ± 3 jours chez des sujets sains et des valeurs comparables ont été observées chez des patients atteints de PR, de RP, de SA ou de RCH.

Lorsque 50 mg de golimumab est administré par voie sous-cutanée à des patients atteints de PR, de RP ou de SA toutes les 4 semaines, les concentrations sériques atteignent un état d’équilibre à la

semaine 12. L’association du MTX à 50 mg de golimumab par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines a permis d’obtenir une moyenne des concentrations sériques résiduelles stables (± écart-type) d’environ 0,6 ± 0,4 µg/mL chez des patients atteints de PR active malgré un traitement par MTX, et environ 0,5 ± 0,4 µg/mL chez des patients atteints de RP actif et environ 0,8 ± 0,4 µg/mL chez des patients atteints de SA. Une moyenne des concentrations sériques résiduelles stables de golimumab chez les patients atteints de SpA axiale NR étaient similaires à celles observées chez les patients avec une SA après une administration sous-cutanée de 50 mg de golimumab toutes les 4 semaines.

Les patients atteints de PR, de RP ou de SA n’ayant pas reçu de MTX de manière concomitante ont obtenu des concentrations résiduelles stables de golimumab environ 30 % inférieures à celles des patients ayant reçu golimumab avec du MTX. Chez un nombre limité de patients atteints de PR traités par golimumab sous-cutané sur une période de 6 mois, l’utilisation concomitante du MTX a réduit la clairance apparente du golimumab d’approximativement 36 %. Toutefois, l’analyse pharmacocinétique de population a révélé que l’utilisation concomitante d’AINS, de corticostéroïdes oraux ou de sulfasalazine n’a pas influencé la clairance apparente du golimumab.

Après l'administration de doses d'induction de 200 mg et 100 mg de golimumab respectivement aux semaines 0 et 2 et de doses d'entretien de 50 mg ou 100 mg de golimumab par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines à des patients atteints de RCH, les concentrations sériques du golimumab atteignent un état d'équilibre approximativement 14 semaines après le début du traitement. Le traitement par 50 mg ou 100 mg de golimumab par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines pendant la période d'entretien a permis d’obtenir des concentrations sériques moyennes résiduelles stables, respectivement d’environ 0,9 ± 0,5 µg/mL et 1,8 ± 1,1 µg/mL.

Chez les patients atteints de RCH traités par 50 mg ou 100 mg de golimumab par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, l'utilisation concomitante d'immunomodulateurs n'a pas eu d'effet substantiel sur le niveau des concentrations résiduelles stables du golimumab.

Les patients ayant développé des anticorps contre le golimumab présentaient généralement de faibles concentrations sériques résiduelles stables de golimumab (voir rubrique 5.1).

Linéarité

Le golimumab a permis d’obtenir des données pharmacocinétiques quasi-proportionnelles à la dose chez les patients atteints de PR avec des dosages allant de 0,1 à 10,0 mg/kg à la suite d’une dose unique administrée par voie intraveineuse. Après une dose unique administrée par voie SC chez des sujets sains, des doses pharmacocinétiques approximativement proportionnelles ont été observées avec des dosages de 50 mg à 400 mg.

Effet du poids sur la pharmacocinétique

Il y avait une tendance à une augmentation de la clairance apparente du golimumab corrélée à

l’augmentation du poids (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

Les données pharmacocinétiques du golimumab ont été déterminées chez 173 enfants atteints d’une AJIp, âgés de 2 à 17 ans. Dans l'étude chez les enfants atteints d’AJIp, les enfants qui ont reçu du golimumab à 30 mg/m² (maximum 50 mg) par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, avaient une médiane des concentrations résiduelles stable du golimumab qui étaient similaires entre les différents groupes d'âge, et qui étaient également similaires ou légèrement supérieur par rapport aux adultes atteints de PR qui ont reçu 50 mg de golimumab toutes les 4 semaines.

La modélisation et la simulation pharmacocinétique/pharmacodynamique dans la population chez les enfants atteints d’AJIp ont confirmé la relation entre l’exposition à du golimumab sérique et l'efficacité clinique, cela soutient le fait que la posologie du golimumab à 50 mg toutes les 4 semaines chez les enfants d'au moins 40 kg avec une AJIp permet d'obtenir des expositions similaires à ceux révélés efficaces chez l’adulte.

Rectocolite hémorragique

La pharmacocinétique du golimumab était similaire chez les patients pédiatriques et adultes atteints de rectocolite hémorragique. La pharmacocinétique de population a confirmé que le schéma posologique recommandé pour golimumab entraînait une exposition sérique au golimumab similaire ou légèrement supérieure chez les patients pédiatriques par rapport aux adultes dans l’intervalle de poids corporel.

Sorbitol (E420) L-Histidine

Monochlorhydrate de L-histidine monohydraté Poloxamère 188

Eau pour préparations injectables.

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres

médicaments.

2 ans

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

GOBIVAZ peut être conservé à des températures allant jusqu’à 25 °C maximum pendant une période unique allant jusqu’à 30 jours, mais sans dépasser la date de péremption initiale imprimée sur l’emballage. La nouvelle date de péremption doit être inscrite sur l’emballage (jusqu’à 30 jours à partir de la date de retrait du réfrigérateur).

Dès lors que GOBIVAZ a été conservé à température ambiante, il ne doit pas être remis en conditions réfrigérées. GOBIVAZ doit être jeté s’il n’est pas utilisé dans les 30 jours de conservation à température ambiante.

0,5 mL de solution en seringue préremplie (verre de type I) avec une aiguille attachée (inox) et un protège aiguille. GOBIVAZ est disponible en boîtes contenant 1 seringue préremplie et en conditionnement multiple contenant 3 (3 boîtes de 1) seringues préremplies.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

et manipulation

GOBIVAZ est fourni sous forme de seringue préremplie à usage unique. Chaque boîte est fournie avec la notice d’utilisation qui décrit de façon complète le mode d’emploi de la seringue. Après avoir retiré la seringue préremplie du réfrigérateur, elle doit être maintenue à température ambiante pendant

30 minutes avant l’injection de GOBIVAZ. La seringue ne doit pas être secouée.

La solution est limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune et peut contenir quelques petites particules de protéine translucides ou blanches. Cet aspect n’est pas inhabituel pour les solutions contenant des protéines. GOBIVAZ ne doit pas être utilisé si la solution jaunit, est trouble ou si elle contient des particules étrangères visibles.

La notice située dans l’emballage contient toutes les instructions de préparation et d’administration de GOBIVAZ en seringue préremplie.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.