ROCLANDA 50 microgrammes/mL + 200 microgrammes/mL, collyre en solution
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RCP - ROCLANDA 50 microgrammes/mL
Roclanda est indiqué pour la réduction de la pression intraoculaire (PIO) élevée chez les patients adultes atteints de glaucome primitif à angle ouvert ou d’hypertonie oculaire et chez lesquels une monothérapie par prostaglandines ou nétarsudil ne permet pas de réduire suffisamment la PIO.
Le traitement par Roclanda ne doit être instauré que par un ophtalmologiste. Posologie
La dose recommandée est d’une goutte dans l’œil ou les yeux atteint(s) une fois par jour, administrée le soir. La dose ne doit pas dépasser une instillation d’une goutte dans l’œil ou les yeux atteint(s) chaque jour.
Si une instillation est oubliée, le traitement doit être poursuivi avec l’instillation le soir suivant.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Roclanda chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie ophtalmique.
Les données sur les interactions potentielles spécifiques de l’association latanoprost + nétarsudil sont décrites à la rubrique 4.5. Si l’association latanoprost + nétarsudil doit être utilisée de manière
concomitante avec d’autres médicaments ophtalmiques topiques, l’administration de chaque médicament doit être espacée d’au moins cinq minutes. En raison des propriétés vasodilatatrices du nétarsudil, les autres collyres doivent être administrés avant l’association latanoprost + nétarsudil. Les pommades ophtalmiques doivent être administrées en dernier.
Les lentilles de contact doivent être retirées avant l’instillation de l’association latanoprost + nétarsudil et peuvent être remises 15 minutes après l’administration (voir rubrique 4.4).
Comme pour tout collyre, afin de réduire une possible absorption systémique, une pression du sac lacrymal (occlusion ponctuelle) au niveau du canthus interne, pendant une minute, est recommandée après chaque instillation. Cette pression doit être réalisée immédiatement après l’instillation de chaque goutte.
Il convient d’éviter que l’embout du flacon n’entre en contact avec l’œil, les tissus voisins, les doigts ou toute autre surface afin d’éviter la contamination de la solution. L’utilisation de solutions contaminées peut entraîner de graves lésions oculaires et une perte de vision subséquente.
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Pigmentation de l’iris
Le latanoprost est susceptible de modifier progressivement la couleur des yeux, en augmentant la quantité de pigments bruns dans l’iris. Avant l’instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de modification permanente de la couleur de l’œil. Le traitement d’un seul œil peut avoir pour conséquence une hétérochromie définitive.
Il n’a pas été démontré que l’augmentation de la pigmentation de l’iris entraînait des séquelles cliniques néfastes, et le traitement par les médicaments contenant du latanoprost peut être poursuivi en cas de pigmentation de l’iris. Cependant, les patients devront être suivis régulièrement et si le contexte clinique l’impose, le traitement par les médicaments contenant du latanoprost pourra être arrêté.
Kératite herpétique
Les médicaments contenant du latanoprost doivent être utilisés avec prudence chez les patients ayant des antécédents de kératite herpétique. Ils doivent être évités en cas de kératite à Herpes simplex actif ou chez les patients ayant des antécédents de kératites herpétiques récurrentes, en particulier associées à la prise d’analogues de prostaglandines.
Risque d’œdème maculaire
Des cas d’œdème maculaire ont été rapportés avec les médicaments contenant du latanoprost, principalement chez des patients aphaques, chez des patients pseudophaques présentant une rupture capsulaire postérieure, porteurs d’un implant en chambre antérieure ou chez des patients ayant des facteurs de risque connus d’œdème maculaire cystoïde (tels que la rétinopathie diabétique et l’occlusion veineuse rétinienne). Les médicaments contenant du latanoprost doivent être utilisés avec prudence chez les patients aphaques, chez des patients pseudophaques présentant une rupture capsulaire postérieure, porteurs d’un implant en chambre antérieure ou chez des patients ayant des facteurs de risque connus d’œdème maculaire cystoïde.
Risque d’iritis/uvéite
Les médicaments contenant du latanoprost doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque connus prédisposant aux iritis/uvéites.
Exacerbation de l’asthme
L’expérience du latanoprost chez les patients asthmatiques est limitée, toutefois des cas d’exacerbation de l’asthme et/ou de dyspnée ont été rapportés après commercialisation. Le traitement doit être utilisé avec prudence chez les patients asthmatiques jusqu’à ce que l’on dispose d’une expérience suffisante avec l’association latanoprost + nétarsudil .
Modification de la coloration de la peau périorbitaire
Une modification de la coloration de la peau périorbitaire a été observée lors du traitement par des médicaments contenant du latanoprost, la majorité des cas rapportés concernant des patients japonais. À ce jour, l’expérience montre que cette modification de la coloration de la peau périorbitaire n’est pas définitive et que dans certains cas, elle est réversible tout en poursuivant le traitement par latanoprost.
Modifications des cils
Le traitement par les médicaments contenant du latanoprost est susceptible de modifier progressivement les cils et le duvet palpébral de l’œil traité et de ses contours. Ces modifications incluent des cils ou un duvet plus longs, plus épais, plus pigmentés, en nombre plus important et une pousse mal orientée des cils. Les modifications des cils sont réversibles à l’arrêt du traitement.
Oedème réticulaire de l'épithélium cornéen
L’oedème réticulaire de l'épithélium cornéen (Reticular epithelial corneal oedema, RECE) a été rapporté après l’administration de médicaments contenant du nétarsudil, en particulier chez les patients présentant un oedème cornéen préexistant ou ayant subi précédemment une chirurgie oculaire. Le RECE disparaît généralement après l’arrêt du médicament contenant du nétarsudil. Les patients doivent être avertis qu’ils doivent contacter leur médecin s’ils ressentent une baisse de leur vision ou une douleur oculaire pendant le traitement par Roclanda.
L'efficacité de Roclanda n'a pas été étudiée au-delà de 12 mois. Excipient à effet notoire
Chlorure de benzalkonium
Ce médicament contient du chlorure de benzalkonium.
Il a été rapporté que le chlorure de benzalkonium peut entraîner une irritation oculaire, des symptômes de sécheresse oculaire et qu’il peut affecter le film lacrymal, la surface de la cornée et modifier la couleur des lentilles de contact souples. Il doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de sécheresse oculaire et chez les patients dont la cornée pourrait être endommagée.
Une surveillance est nécessaire en cas d’utilisation prolongée chez ces patients.
Des études d’interaction in vitro ont montré que le mélange de collyres contenant du thiomersal avec l’association latanoprost + nétarsudil entraîne un précipité. Les autres collyres doivent être administrés à au moins cinq minutes d’intervalle (voir rubrique 4.2).
Des études in vitro ont indiqué que le nétarsudil peut inhiber les isoenzymes du CYP450 dans la cornée ; cependant, aucune preuve clinique d’interactions pharmacocinétiques locales n’a été observée à ce jour.
Des élévations paradoxales de la PIO ont été rapportées suite à l’administration ophtalmique concomitante de deux analogues de prostaglandines. Par conséquent, l’utilisation de deux ou plus de
deux prostaglandines, analogues de prostaglandines, ou dérivés de prostaglandines n’est pas recommandée.
Grossesse
Il n’existe pas de données ou bien celles-ci sont limitées concernant l’utilisation de l’association latanoprost + nétarsudil chez la femme enceinte.
Aucun effet pendant la grossesse n’est attendu dans la mesure où l’exposition systémique au nétarsudil est négligeable (voir rubrique 5.2). Les études effectuées chez l’animal portant sur l’administration de nétarsudil par voie intraveineuse n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction, à des expositions cliniquement pertinentes (voir rubrique 5.3).
Le latanoprost possède des effets pharmacologiques potentiellement délétères sur la grossesse et/ou chez le fœtus/le nouveau-né (voir rubrique 5.3).
Par conséquent, l’association latanoprost + nétarsudil ne doit pas être utilisée pendant la grossesse. Allaitement
On ne sait pas si le nétarsudil/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Aucun effet sur le nouveau-né ou le nourrisson allaité n’est attendu, dans la mesure où l’exposition systémique au nétarsudil des femmes qui allaitent devrait être négligeable, toutefois aucune donnée clinique pertinente n’est disponible (voir rubrique 5.2). Le latanoprost et ses métabolites peuvent passer dans le lait maternel. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Roclanda en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n’existe pas de données relatives aux effets du nétarsudil sur la fertilité de l’homme ou de la femme. Toutefois, aucun effet n’est attendu, dans la mesure où l’exposition systémique au nétarsudil est négligeable (voir rubrique 5.2). Les études chez l’animal n’ont montré aucun effet du latanoprost sur la fertilité des mâles ou des femelles (voir rubrique 5.3).
Roclanda a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si une vision trouble transitoire survient au moment de l’instillation, le patient doit attendre que sa vision redevienne normale avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents dans les études cliniques sont l’hyperhémie conjonctivale (46 % des patients), une douleur au site d’instillation (14 %), une cornée verticillée (12 %) et un prurit oculaire (7 %). Aucun effet indésirable graves n’a été rapporté dans les études cliniques.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec l’association latanoprost + nétarsudil, administrée une fois par jour, ainsi qu’au cours des études cliniques et de la surveillance post-commercialisation avec les composants individuels latanoprost et nétarsudil. . Les effets indésirables sont présentés selon la classification MedDRA par classes de systèmes d’organes. Au sein de chaque
classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont classés par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
| Classe de systèmes d’organes | Fréquence | Effets indésirables |
| Infections et infestations | Rare | Kératite herpétique2 |
| Affections du système immunitaire | Peu fréquent | Hypersensibilité |
| Affections du système nerveux | Peu fréquent | Céphalées,Contractions musculaires involontaires, Sensations vertigineuses,déficit du champ visuel3 |
| Affections oculaires | Très fréquent | Hyperhémie conjonctivale1, |
| Cornée verticillée1, | ||
| Douleur au site d’instillation, | ||
| Hyperpigmentation de l’iris2, | ||
| Modifications des cils et du duvet | ||
| Palpébral (augmentation de la longueur, | ||
| de l’épaisseur, de la pigmentation et du | ||
| nombre de cils)2 | ||
| Fréquent | Hémorragie conjonctivale, | |
| Vision trouble, | ||
| Augmentation du larmoiement, | ||
| Érythème des paupières, | ||
| Prurit oculaire, | ||
| Irritation oculaire, | ||
| Baisse de l’acuité visuelle, | ||
| Oedème palpébral, | ||
| Kératite ponctuée, | ||
| Trouble cornéen, | ||
| Oedème conjonctival, | ||
| Conjonctivite allergique, | ||
| Douleur oculaire, | ||
| Sécheresse oculaire, | ||
| Sensation de corps étranger dans les | ||
| yeux, | ||
| Bord de la paupière croûteux, | ||
| Blépharite, | ||
| Érythème au site d’instillation, | ||
| Gêne au site d’instillation, | ||
| Coloration de la cornée au colorant vital | ||
| Peu fréquent | Prurit des paupières, | |
| Trouble conjonctival, | ||
| Opacité cornéenne, | ||
| Sécrétions oculaires anormales, | ||
| Dépôts cornéens, | ||
| Conjonctivite, | ||
| Dacryosténose acquise, | ||
| Inflammation oculaire, | ||
| Paresthésie oculaire, | ||
| Follicules conjonctivaux, | ||
| Gonflement oculaire, | ||
| Dysfonctionnement des glandes de | ||
| Meibomius, | ||
| Pigmentation cornéenne, | ||
| Diplopie, | ||
| Conjonctivite non infectieuse, | ||
| Sensation anormale dans l’œil, | ||
| Kératite, | ||
| Trouble de la réfraction, | ||
| Phénomène de Tyndall de la chambre | ||
| antérieure, |
| Classe de systèmes d’organes | Fréquence | Effets indésirables |
| Irritation conjonctivale, Augmentation de la pression intraoculaire,Rash de la paupière,Sécheresse de la peau des paupières, Croissance des cils,Trouble lacrymal, Iritis,Défaut visuel, Dystrophie cornéenne,Sécheresse au site d’instillation, Prurit au site d’instillation, Réaction au site d’instillation, Complication oculaire associée au dispositif,Fatigue,Paresthésie au site d’instillation, Oedème maculaire, y compris œdème maculaire cystoïde2,Uvéite2,Hyperhémie oculaire, Rétinopathie diabétique3, Allergie oculaire3,Gêne oculaire,Troubles des paupières3, Ectropion3,Opacités du cristallin3, Asthénopie3, Hyperhémie épisclérale3, Vision avec halo3,Inflammation de la chambre antérieure3, Cécité3,Conjonctivochalasis, Eczéma des paupières3, Glaucome3,Synéchies de l’iris3, Iris bombé3, Hypertension oculaire3,Irritation au site d’instillation3, Yeux vitreux3,Oedème au site d’instillation3, Tache conjonctivale3,Rapport excavation papillaire/disque du nerf optique augmenté3,Madarose3, Pigmentation palpébrale, Trouble oculaire,Hémorragie rétinienne Photophobie | ||
| Rare | Oedème cornéen2, Érosion cornéenne2, Oedème périorbitaire2, Trichiasis2, Distichiasis2,Kyste de l’iris2,Réaction cutanée localisée sur les paupières2,Assombrissement de la peau des paupières2,Pseudo-pemphigoïde oculaire avec atteinte de la conjonctive2 |
| Classe de systèmes d’organes | Fréquence | Effets indésirables |
| Très rare | Modifications périorbitaires et palpébrales provoquant un creusement du sillon palpébral2 | |
| Fréquence indéterminée | Oedème réticulaire de l'épithélium cornéen3 | |
| Affections cardiaques | Peu fréquent | Angine de poitrine2, Palpitations2 |
| Très rare | Angor instable2 | |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Peu fréquent | Épistaxis, Congestion nasale, Gêne nasale3, Rhinalgie3, Asthme2,Dyspnée2 |
| Rare | Exacerbation de l’asthme2 | |
| Affections gastro-intestinales | Peu fréquent | Nausées, Vomissements |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquent | Dermatite de contact |
| Peu fréquent | Lichénification, Sécheresse cutanée, Érythème,Trouble cutané, Dermatite allergique3, Pétéchies,Eczéma | |
| Rare | Prurit2 | |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | Peu fréquent | Douleur dans la mâchoire, Myalgie2,Arthralgie2, Polychondrite3, Faiblesse musculaire, Syndrome de Sjögren |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Peu fréquent | Douleur thoracique2 |
| Lésions, intoxications et complications liées aux procédures | Peu fréquent | Excoriation3 |
1 Voir la rubrique Description de certains effets indésirables pour de plus amples informations
2 Effet indésirable supplémentaire observé avec le latanoprost en monothérapie
3 Effet indésirable supplémentaire observé avec le nétarsudil en monothérapie
Description de certains effets indésirables
Hyperhémie conjonctivale
L’effet indésirable le plus fréquemment observé avec l’association latanoprost + nétarsudil dans les études cliniques était l’hyperhémie conjonctivale, et a été attribué à l’effet vasodilatateur des inhibiteurs de la Rho-kinase. L’hyperhémie conjonctivale était généralement d’intensité légère et sporadique. Toutefois, une hyperhémie modérée ou sévère a entraîné l’interruption du traitement pour une proportion relativement faible de sujets (5 % dans les études cliniques de phase III).
Cornée verticillée
Une cornée verticillée a été observée chez environ 13 % des patients dans les études cliniques contrôlées de phase III. La cornée verticillée survenue chez les patients traités par le latanoprost + nétarsudil a été observée pour la première fois après 4 semaines d’administration quotidienne. Cette réaction n’a entraîné aucune anomalie fonctionnelle apparente de la vision chez les patients. La majorité des cornées verticillées se sont résolues après l’interruption du traitement. L’incidence d’une cornée verticillée était plus élevée dans certaines sous-populations : les personnes âgées (≥ 65 ans) par rapport aux personnes plus jeunes (18,8 % contre 11,5 %), les hommes par rapport aux femmes (18,8 % contre 13,0 %) et les personnes d’origine caucasienne par rapport aux personnes d’autres origines (21,7 % contre 2,5 %).
Pigmentation de l’iris
Roclanda contient du latanoprost, un analogue de la prostaglandine F2α. La majorité des effets indésirables associés au latanoprost sont de nature oculaire. Dans une étude de sécurité du latanoprost sur 5 ans, 33 % des patients ont développé une pigmentation de l’iris (rubrique 4.4).
Ce changement de couleur des yeux a surtout été observé chez des patients ayant l’iris de plusieurs couleurs, c’est à dire bleu-marron, gris-marron, jaune-marron ou vert-marron. Dans les études cliniques portant sur le latanoprost, ce changement de couleur des yeux débute en général dans les
8 premiers mois du traitement, rarement lors de la deuxième ou troisième année, et n’a pas été observé après la quatrième année de traitement. Le taux de progression de la pigmentation de l’iris diminue avec le temps et est stable pendant cinq ans. Les effets de l’augmentation pigmentaire au-delà de cinq ans n’ont pas été évalués. La modification de la couleur de l’iris est discrète dans la majorité des cas et souvent, n’est pas observée cliniquement. Chez les patients ayant l’iris de plusieurs couleurs, l’incidence a été de 7 à 85 %, l’incidence la plus élevée ayant été observée chez les patients ayant l’iris de couleur jaune-marron. Chez les patients ayant des yeux bleus de couleur uniforme, aucun changement de couleur n’a été observé et chez les patients ayant des yeux de couleur uniforme gris, verts ou marron, ces changements de couleur ont été rarement observés.
La modification de la couleur de l’iris est due à une augmentation de la teneur en mélanine des mélanocytes du stroma de l’iris et non à une augmentation du nombre de mélanocytes. Généralement, la pigmentation brune entourant la pupille s’étend de façon concentrique vers la périphérie dans les yeux concernés, et l’iris peut devenir, totalement ou partiellement, brun plus foncé. Aucune augmentation ultérieure de la pigmentation brune de l’iris n’a été observée après l’arrêt du traitement. Cet effet n’a été associé à aucun symptôme ni modification pathologique dans les études cliniques menées jusqu’à ce jour.
Ni les naevi, ni les éphélides de l’iris n’ont été affectés par le traitement. Aucune accumulation de pigment dans le trabeculum ou en d’autres points de la chambre antérieure n’a été observée lors des études cliniques.
Autres populations spécifiques
Sujets âgés
À l’exception de la cornée verticillée (voir ci-dessus), aucune différence dans le profil de sécurité de l’association latanoprost + nétarsudil n’a été mise en évidence entre les sujets de moins de 65 ans et ceux de 65 ans et plus.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
L’exposition systémique au composant nétarsudil de l’association latanoprost + nétarsudil après administration locale par voie oculaire s’est avérée négligeable.
En dehors d’une irritation oculaire et d’une hyperhémie conjonctivale, aucun autre effet indésirable oculaire n’est connu pour être dû à un surdosage en latanoprost.
En cas d’ingestion accidentelle de latanoprost, les informations suivantes peuvent être utiles : un flacon contient 125 microgrammes de latanoprost. Plus de 90 % du principe actif est métabolisé lors du premier passage hépatique. La perfusion intraveineuse de latanoprost chez des volontaires sains à la dose de 3 microgrammes/kg n’a entraîné l’apparition d’aucun symptôme, mais les doses comprises entre 5,5 et 10 microgrammes/kg ont provoqué des nausées, des douleurs abdominales, des sensations vertigineuses, une fatigue, des bouffées de chaleur et des sueurs. Chez le singe, le latanoprost a été
perfusé par voie intraveineuse à des doses allant jusqu’à 500 microgrammes/kg, sans effet notable sur le système cardio-vasculaire.
L’administration intraveineuse de latanoprost chez le singe a été associée à une bronchoconstriction transitoire. Aucune bronchoconstriction n’a toutefois été observée chez les patients présentant un asthme modéré après l’administration locale par voie oculaire de latanoprost, à une dose égale à sept fois la dose thérapeutique de latanoprost.
En cas de surdosage topique de l’association latanoprost + nétarsudil, les yeux peuvent être rincés à l’eau du robinet. La prise en charge d’un surdosage repose sur des mesures symptomatiques et d’accompagnement.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacologiques - ROCLANDA 50 microgrammes/mL
Classe pharmacothérapeutique : médicaments ophtalmologiques, antiglaucomateux et myotiques, Code ATC : S01EE51
Mécanisme d’action
Roclanda contient deux substances actives : le latanoprost et le nétarsudil. Ces deux composants réduisent la PIO en augmentant l’écoulement de l’humeur aqueuse. Bien que le latanoprost et le nétarsudil réduisent tous deux la PIO en augmentant l’écoulement de l’humeur aqueuse, leurs mécanismes d’action sont différents.
Des études chez l’animal et chez l’homme semblent indiquer que le principal mécanisme d’action du nétarsudil, un inhibiteur de Rho-kinase, est l’augmentation de l’écoulement par la voie trabéculaire. Ces études suggèrent également que le nétarsudil abaisse la PIO en réduisant la pression veineuse épisclérale.
Des études chez l’animal et chez l’homme indiquent que le principal mécanisme d’action du latanoprost, un analogue de la prostaglandine F2α, est l’augmentation de l’écoulement par la voie uvéosclérale, même s’il a été rapporté chez l’homme une augmentation de la facilité d’écoulement par les voies usuelles (diminution de la résistance de l’écoulement).
Efficacité et sécurité cliniques
Roclanda a été évalué dans 3 études cliniques multicentriques de phase III, randomisées et en double aveugle, conduites auprès de 1 686 patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertonie oculaire. Les études 301 et 302 ont été menées chez des patients ayant une PIO < 36 mmHg et ont comparé l’effet en termes de réduction de la PIO de l’association latanoprost + nétarsudil, administrée une fois par jour, à ceux obtenus lors de l’administration individuelle du nétarsudil 0,02 % une fois par jour et du latanoprost 0,005 % une fois par jour. La durée du traitement était de 12 mois pour
l’étude 301 et de 3 mois pour l’étude 302. L’âge médian des participants à l’étude était de 66 ans (entre 18 et 99 ans). L’étude 303 a évalué l’efficacité hypotensive oculaire de l’association latanoprost + nétarsudil par rapport au bimatoprost 0,03 %/timolol 0,5 %. La durée du traitement était de 6 mois.
Les études 301 et 302 ont été conçues pour montrer la supériorité de l’association
latanoprost + nétarsudil, administrée une fois par jour le soir par rapport à ses composants individuels, le nétarsudil 0,02 % une fois par jour et le latanoprost 0,005 % une fois par jour. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la PIO moyenne (estimée selon la méthode des moindres carrés), déterminée pour chacune des 9 mesures réalisées à 8 h, 10 h et 16 h, le jour 15, le jour 43 et le jour 90. L’effet de l’association latanoprost + nétarsudil, en termes de réduction de la PIO moyenne, était supérieur de 1 à 3 mmHg à l’effet d’une monothérapie de nétarsudil 0,02 % ou de latanoprost 0,005 %
pendant 3 mois (Figures 1 et 2). Dans l’étude 301, les réductions de la PIO étaient maintenues, montrant la supériorité statistique de l’association latanoprost + nétarsudil pendant la période de traitement de 12 mois. Dans tous les cas, les différences au niveau de la PIO moyenne (estimée selon la méthode des moindres carrés) étaient cliniquement pertinentes et statistiquement significatives
(p < 0,0001) jusqu’au mois 3. Environ 30 % des patients inclus dans les études de phase III avaient une PIO ≥ 27 mmHg à l’inclusion (132, 136 et 143 patients respectivement dans les groupes de traitement par latanoprost + nétarsudil, par latanoprost et par nétarsudil). Chez ces patients, il a été observé avec l’association latanoprost + nétarsudil une efficacité hypotonisante significativement supérieure à celle de ses composants individuels à tous les temps de mesure. Dans les deux études, le médicament en association a induit une réduction supplémentaire de la PIO de 1,7 mmHg à 3,7 mmHg par rapport au latanoprost en monothérapie et de 3,4 mmHg à 5,9 mmHg par rapport au nétarsudil en monothérapie.
Figure 1 : Étude 301 - PIO moyenne (mmHg) par groupe de traitement et différence entre les traitements au niveau de la PIO moyenne| Roclanda Nétarsudil Latanoprost23Valeur initiale Valeur initiale Valeur initiale22 8 h 10 h 16 h 8 h 10 h 16 h 8 h 10 h 16 h24,8 23,7 22,6 24,8 23,5 22,6 24,6 23,4 22,4212019 19,1 19,318,6 18,418 17,817,917,7 18,117,6 17,617 17,4 17,217,1 17,0 16,917,417,2 16,716 16,0 16,115,6 15,215,3 15,415 14,9 14,815,214Jour 15 Jour 15 Jour 15 Jour 43 Jour 43 Jour 43 Jour 90 Jour 90 Jour 90(8 h) (10 h) (16 h) (8 h) (10 h) (16 h) (8 h) (10 h) (16 h) | |||||||||
| latanoprost + nétarsudil versus nétarsudilIC à 95 % | 3,0(2,5 ;3,6) | 3,0(2,4 ;3,6) | 2,4(1,9 ;3,0) | 3,2(2,6 ;3,8) | 2,9(2,3 ;3,5) | 2,3(1,7 ;2,8) | 3,1(2,5 ;3,8) | 3,2(2,5 ;3,8) | 2,0(1,4 ;2,6) |
| latanoprost + nétarsudil versus latanoprostIC à 95 % | 2,3(1,7 ;2,8) | 2,6(2,0 ;3,2) | 2,3(1,8 ;2,9) | 1,7(1,1 ;2,4) | 1,9(1,3 ;2,5) | 1,7(1,1 ;2,2) | 1,5(0,9 ;2,1) | 1,7(1,1 ;2,3) | 1,3(0,7 ;1,9) |
À chaque temps de mesure après l’inclusion, la PIO moyenne (estimée selon la méthode des moindres carrés) a été obtenue à l’aide d’une analyse de covariance ajustée selon la PIO à l’inclusion et portait sur les données observées chez tous les patients randomisés (238 dans le groupe latanoprost + nétarsudil, 244 dans le groupe nétarsudil, 236 dans le groupe latanoprost).
Figure 2 : Étude 302 - PIO moyenne (mmHg) par groupe de traitement et différence entre les traitements au niveau de la PIO moyenne| 23 Roclanda Nétarsudil Latanoprost22 Valeur initiale Valeur initiale Valeur initiale 8 h 10 h 16 h 8 h 10 h 16 h 8 h 10 h 16 h21 24,7 23,3 22,4 24,7 23,4 22,8 24,8 23,2 22,620 20,019,4 19,61918,4 18,418,118 18,0 17,9 17,917,9 18,017,5 17,4 17,517 17,7 17,1 17,1 17,116,4 16,416 16,115,5 15,61515,3 15,2 15,5 15,614Jour 15 Jour 15 Jour 15 Jour 43 Jour 43 Jour 43 Jour 90 Jour 90 Jour 90(8 h) (10 h) (16 h) (8 h) (10 h) (16 h) (8 h) (10 h) (16 h) | |||||||||
| latanoprost + nétarsudil versus nétarsudilIC à 95 % | 3,4(2,8 ;3,9) | 2,7(2,2 ;3,2) | 2,2(1,7 ;2,8) | 3,2(2,6 ;3,8) | 2,9(2,3 ;3,4) | 2,3(1,8 ;2,9) | 3,6(3,0 ;4,2) | 2,8(2,3 ;3,4) | 2,4(1,9 ;2,9) |
| latanoprost + nétarsudil versus latanoprostIC à 95 % | 2,0(1,5 ;2,6) | 2,4(1,9 ;2,9) | 1,9(1,3 ;2,4) | 1,5(0,9 ;2,1) | 1,9(1,3 ;2,4) | 1,6(1,0 ;2,1) | 1,5(0,9 ;2,2) | 2,0(1,4 ;2,5) | 1,5(1,0 ;2,1) |
À chaque temps de mesure après l’inclusion, la PIO moyenne (estimée selon la méthode des moindres carrés) a été obtenue à l’aide d’une analyse de covariance ajustée selon la PIO à l’inclusion et portait sur les données observées chez tous les patients randomisés (245 dans le groupe latanoprost + nétarsudil, 255 dans le groupe nétarsudil, 250 dans le groupe latanoprost).
Environ 67 % des patients inclus dans les groupes de traitement par latanoprost + nétarsudil des études de phase III étaient d’origine caucasienne et 30 % étaient d’origine africaine ou afro-américaine. Plus de la moitié d’entre eux avaient 65 ans ou plus. À l’exception de l’incidence de la cornée verticillée (voir rubrique 4.8), aucune autre différence en ce qui concerne le profil de sécurité n’a été observée selon les origines ethniques ou les tranches d’âge.
Dans les études 301 et 302, les taux de participation des patients jusqu’à la fin de l’étude étaient plus faibles dans les groupes de traitement par latanoprost + nétarsudil que dans le groupe de traitement par latanoprost. Les taux d’arrêt du traitement au 3e mois en raison d’événements indésirables étaient de 8,7 % dans les groupes nétarsudil + latanoprost combinés contre 7,6 % dans les groupes nétarsudil combinés et 1,0 % dans les groupes latanoprost combinés. Dans l’étude 301, les taux d’arrêt du traitement au 12e mois en raison d’événements indésirables étaient de 19,7 % dans le groupe latanoprost + nétarsudil contre 21,7 % dans le groupe nétarsudil et 1,7 % dans le groupe latanoprost. La majorité des arrêts du traitement étaient associés à des événements indésirables oculaires.
L’événement indésirable le plus fréquemment signalé associé à un arrêt du traitement dans le groupe latanoprost + nétarsudil était l’hyperhémie conjonctivale (7,6 % au 12e mois). La majorité des événements indésirables oculaires signalés avec l’association latanoprost + nétarsudil étaient d’intensité légère.
L’étude 303 était une étude prospective, en double aveugle, randomisée, multicentrique, avec comparateur actif, en groupes parallèles, d’une durée de 6 mois, évaluant la sécurité d’emploi et
l’efficacité hypotensive oculaire de l’association latanoprost + nétarsudil par rapport à l’association bimatoprost + timolol chez 430 patients atteints d’une pression intraoculaire élevée. Les patients ont été affectés aléatoirement à un schéma thérapeutique à dose fixe programmé d’une goutte de latanoprost + nétarsudil (218 patients), une fois par jour (1x/j) chaque soir dans les deux yeux ou d’une goutte du comparateur bimatoprost + timolol (212 patients), 1x/j chaque soir dans les deux yeux pendant environ 180 jours après une période de sevrage.
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la comparaison de l’association
latanoprost + nétarsudil à l’association bimatoprost + timolol sur la PIO moyenne aux temps de mesure spécifiés à la semaine 2, semaine 6 et à 3 mois. L’analyse principale a été effectuée dans la population ITT (en intention de traiter) avec une imputation par la méthode de Monte Carlo par chaînes de Markov (MCCM). Cette analyse a démontré la non-infériorité clinique de la solution ophtalmique latanoprost + nétarsudil, par rapport à bimatoprost + timolol, administrée 1x/j chez la population ITT, la limite supérieure des IC à 95 % se situant autour de la différence
(latanoprost + nétarsudil – bimatoprost + timolol) ≤ 1,5 mmHg sur l’ensemble des 9 temps de mesure et ≤ 1,0 mmHg à la majorité (6 sur 9) des temps de mesure entre la semaine 2 et le mois 3, répondant ainsi aux critères de succès. Le seuil de non-infériorité clinique de l’association
latanoprost + nétarsudil 1x/j par rapport à bimatoprost + timolol 1x/j (différence entre groupes
≤ 1,5 mmHg) a été démontré dans la population PP (per protocol) à 8 des 9 temps de mesure (8 h, 10 h et 16 h) de la semaine 2 jusqu’au mois 3, en utilisant la méthode MCCM. Toutefois, la non-infériorité clinique n’a pas été globalement satisfaite dans la mesure où, au temps de mesure de 8 h de la
semaine 6, la limite supérieure de l’IC à 95 % était de 1,55. Globalement, une réduction similaire de la PIO moyenne d’environ 9,5 mmHg a été observée sur l’ensemble de la journée, entre les deux groupes de traitement, latanoprost + nétarsudil et bimatoprost + timolol.
Le taux global d’arrêt du traitement à l’étude en raison d’événements indésirables émergeant du traitement (EIET) était de 11,2 %. Davantage de patients dans le groupe de traitement
latanoprost + nétarsudil 1x/j ont arrêté le traitement à l’étude en raison d’un EIET (20,2 %) par rapport au groupe bimatoprost + timolol 1x/j (1,9 %), et la majorité des EIET entraînant un arrêt du traitement était des EIET oculaires. Aucun événement indésirable grave lié au traitement n’a été rapporté dans les groupes de traitement, et le profil de sécurité demeure cohérent avec le profil connu de l’association latanoprost + nétarsudil, et/ou du latanoprost ou du nétarsudil seul.
L’efficacité et la sécurité de l’association latanoprost + nétarsudil chez les patients présentant une atteinte de l’épithélium cornéen ou des pathologies oculaires concomitantes, comme une pseudoexfoliation ou le syndrome de dispersion pigmentaire, n’ont pas été établies.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Roclanda dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour la réduction de la pression intraoculaire élevée chez les patients adultes atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertonie oculaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Absorption
Les expositions systémiques au nétarsudil et à son métabolite actif, AR-13503, ont été évaluées chez 18 sujets sains après administration locale de nétarsudil 200 microgrammes/mL une fois par jour (une goutte dans chaque œil le matin) pendant 8 jours. Aucune concentration plasmatique quantifiable de nétarsudil [limite inférieure de quantification (LIQ) 0,100 ng/mL] n’a été observée après l’administration des gouttes le 1er jour et le 8e jour. Une seule concentration plasmatique de
0,11 ng/mL du métabolite actif a été observée chez un sujet le 8e jour, 8 heures après l’administration des gouttes.
Le latanoprost (poids moléculaire : 432,58) est une prodrogue de type ester isopropylique, inactive en elle-même, qui devient biologiquement active après hydrolyse en acide de latanoprost. La prodrogue est bien absorbée par la cornée et la totalité de la substance active pénétrant dans l’humeur aqueuse est hydrolysée au cours du passage à travers la cornée. Les études conduites chez l’homme ont montré que le pic de concentration dans l’humeur aqueuse est atteint environ deux heures après administration locale. Après administration locale chez le singe, le latanoprost est principalement distribué dans le segment antérieur, la conjonctive et les paupières. Seule une quantité infime atteint le segment postérieur.
Biotransformation
Après administration locale par voie oculaire, le nétarsudil est métabolisé dans l’œil par des estérases en un métabolite actif, AR-13503.
L’acide de latanoprost n’est pratiquement pas métabolisé dans l’œil. Le métabolisme est principalement hépatique. La demi-vie plasmatique chez l’homme est de 17 minutes. Les études chez l’animal ont montré une activité faible, voire nulle, des principaux métabolites de l’acide de latanoprost, le 1,2-dinor et le 1,2,3,4-tétranor, qui sont principalement éliminés dans l’urine.
Données pharmaceutiques - ROCLANDA 50 microgrammes/mL
Chlorure de benzalkonium Mannitol (E 421)
Acide borique
Hydroxyde de sodium (E 524) (pour l’ajustement du pH) Eau pour préparations injectables
3 ans.
Flacon ouvert : 4 semaines après la première ouverture du flacon. À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.
Roclanda est conditionné (stérile) dans des flacons en polyéthylène basse densité (2,5 mL) avec embout, munis de bouchons à vis blancs en polypropylène et d’une bague d’inviolabilité ou dans des flacons en polypropylène (2,5 mL) avec embout, munis de bouchons à vis blancs en polyéthylène haute densité et d’une bague d’inviolabilité.
Boîte contenant 1 ou 3 flacons. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.