FASENRA 30 mg, solution injectable en seringue préremplie

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour les maladies obstructives des voies respiratoires, autres médicaments systémiques pour les maladies obstructives des voies respiratoires, Code ATC : R03DX10

Mécanisme d’action

Le benralizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1, kappa), afucosylé, anti-éosinophiles. Il se lie spécifiquement à la sous-unité alpha du récepteur humain de l’interleukine 5 (IL-5Rα). Le récepteur de l’IL-5 est spécifiquement exprimé à la surface des éosinophiles et des basophiles.

L’absence de fucose dans le fragment Fc du benralizumab se traduit par une affinité élevée pour les récepteurs FcɣRIII présents à la surface des cellules immunitaires effectrices, telles que les cellules tueuses naturelles (NK). Cela provoque l’apoptose des éosinophiles et des basophiles par cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) accrue, qui réduit l’inflammation éosinophilique.

Effets pharmacodynamiques

Effet sur les éosinophiles sanguins

Chez les patients asthmatiques, le traitement par le benralizumab entraîne une déplétion presque complète des éosinophiles sanguins dans les 24 heures suivant la première dose, se maintenant tout au long du traitement. La déplétion des éosinophiles sanguins s’accompagne d’une réduction des taux sériques de la neurotoxine dérivée de l’éosinophile (EDN) et de la protéine cationique de l’éosinophile (ECP) et d’une réduction des basophiles sanguins.

Chez les patients atteints de GEPA, la déplétion des éosinophiles sanguins était concordante avec l’effet observé dans les essais sur l’asthme. Une déplétion éosinophilique sanguine a été observée dès la première analyse, après 1 semaine de traitement, et s’est maintenue tout au long des 52 semaines de traitement.

Chez les patients atteints de SHE, la déplétion des éosinophiles sanguins était concordante avec l’effet observé dans les essais sur l’asthme et la GEPA. Une déplétion des éosinophiles sanguins a été observée dès la première analyse (semaine 4) et s’est maintenue tout au long des 24 semaines de traitement.

Effet sur les éosinophiles dans les muqueuses des voies aériennes

L’effet du benralizumab sur les éosinophiles dans les muqueuses des voies aériennes chez les patients asthmatiques ayant un taux élevé d’éosinophiles dans les expectorations (au moins 2,5 %) a été évalué dans une étude clinique de phase 1, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, sur

12 semaines, menée avec le benralizumab 100 ou 200 mg administrés par voie sous-cutanée. Dans cette étude, une réduction médiane par rapport à l’inclusion des éosinophiles de la muqueuse des voies aériennes de 96 % a été observée dans le groupe traité par le benralizumab contre 47 % dans le groupe placebo (p = 0,039).

Efficacité clinique

Asthme

L’efficacité du benralizumab a été évaluée dans trois études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles, d’une durée allant de 28 à 56 semaines, conduites chez des patients âgés de 12 à 75 ans.

Dans ces études, le benralizumab était administré à une dose de 30 mg une fois toutes les 4 semaines pour les 3 premières doses, puis une fois toutes les 4 ou 8 semaines par la suite en traitement additionnel au traitement de fond, et a été évalué comparativement au placebo.

Les deux études ayant évalué l’effet du traitement sur les exacerbations, SIROCCO (étude 1) et CALIMA (étude 2), ont inclus un total de 2 510 patients présentant un asthme non contrôlé sévère, avec 64 % de femmes et un âge moyen de 49 ans. A l’inclusion, les patients avaient un antécédent d’au moins 2 épisodes d’exacerbation de l’asthme (moyenne de 3) au cours des 12 derniers mois nécessitant de recourir à un traitement par corticoïdes oraux ou systémiques, un score du questionnaire de contrôle de l’asthme (ACQ-6) de 1,5 ou plus lors de la sélection et une fonction pulmonaire altérée (volume expiratoire maximal par seconde [VEMS] théorique moyen pré-bronchodilatateur de 57,5 %) malgré un traitement régulier par corticoïdes inhalés (CI) à fortes doses (étude 1) ou par CI à doses moyennes ou fortes (étude 2) et un β-agoniste de longue durée d’action (LABA). Au moins un traitement de fond additionnel était administré à respectivement 51 % et 41 % de ces patients.

L’étude ayant évalué la réduction des doses de corticoïdes oraux (CO), ZONDA (étude 3), a inclus un total de 220 patients asthmatiques (61 % de femmes, âge moyen 51 ans). Ils étaient traités quotidiennement par des CO (8 à 40 mg par jour ; médiane de 10 mg) en plus de l’utilisation régulière de CI à fortes doses et de LABA avec au moins un traitement de fond additionnel afin de maintenir le contrôle de leur asthme dans 53 % des cas. L’étude a inclus une période préliminaire de 8 semaines au cours de laquelle le CO a été diminué jusqu’à la dose minimale efficace sans perdre le contrôle de l’asthme. Les patients avaient un nombre d’éosinophiles dans le sang ≥150 cellules/µL et un antécédent d’au moins une exacerbation au cours des 12 mois précédents.

Si deux schémas posologiques ont été étudiés dans les essais 1, 2 et 3, le schéma posologique recommandé pour le benralizumab est une administration une fois toutes les 4 semaines pour les 3 premières doses, puis une fois toutes les 8 semaines par la suite (voir rubrique 4.2) car aucun

bénéfice additionnel n’était observé avec une administration plus fréquente. Les résultats résumés ci-dessous sont ceux retenus pour le schéma posologique recommandé.

Études sur les exacerbations

Le critère d’évaluation principal était le taux annuel d’exacerbations de l’asthme cliniquement significatives chez les patients avec un nombre d’éosinophiles sanguins à l’inclusion

≥ 300 cellules/µL, traités par CI à fortes doses et LABA. Une exacerbation de l’asthme cliniquement significative a été définie comme une aggravation de l’asthme imposant l’utilisation de corticoïdes oraux/systémiques pendant au moins 3 jours et/ou une hospitalisation et/ou une consultation aux urgences imposant l’utilisation de corticoïdes oraux/systémiques. Pour les patients recevant une corticothérapie orale d’entretien par corticoïdes oraux, elle a été définie comme une augmentation temporaire des corticoïdes oraux/systémiques stables pendant au moins 3 jours ou l’injection d’une dose unique de corticoïdes retard.

Dans les deux études, les patients recevant le benralizumab ont présenté des réductions significatives des taux annuels d’exacerbations comparativement au placebo chez les patients ayant un taux d’éosinophiles sanguins ≥ 300 cellules/μL. De plus, un bénéfice était observé en termes de variation du VEMS moyen par rapport à l’inclusion dès 4 semaines, et s'est maintenu jusqu’à la fin du traitement (Tableau 2).

Des réductions des taux d’exacerbations ont été observées quel que soit le taux initial d’éosinophiles. Toutefois, l’augmentation du taux d’éosinophiles à l’inclusion a été identifiée comme un facteur prédictif potentiel d’amélioration de la réponse au traitement, en particulier pour le VEMS.

a. Population en intention de traiter (patients sous CI à forte dose et éosinophiles sanguins ≥300 cellules/μL).

b. Puissance insuffisante pour détecter une différence de traitement chez les patients présentant un taux sanguin d’éosinophiles <300 cellules/μL.

Le regroupement des données issues des études 1 et 2 a montré une réduction numériquement supérieure du taux d’exacerbations et des améliorations supérieures du VEMS lorsque le taux sanguin d’éosinophiles à l’inclusion était augmenté.

Le taux d’exacerbations imposant une hospitalisation et/ou une consultation aux urgences pour les patients recevant le benralizumab comparativement au placebo dans l’étude 1 était de 0,09 contre 0,25 (ratio de taux 0,37, IC à 95 % : 0,20, 0,67, p≤0,001) et dans l’étude 2 était de 0,12 contre 0,10 (ratio de taux 1,23, IC à 95 % : 0,64, 2,35, p = 0,538). Dans l’étude 2, le nombre d’événements dans le bras de

traitement par placebo était trop faible pour permettre des conclusions concernant les exacerbations imposant une hospitalisation ou une consultation aux urgences.

Dans les études 1 et 2, les patients recevant le benralizumab ont présenté des réductions statistiquement significatives des symptômes d’asthme (score d’asthme total) comparativement aux patients recevant le placebo. Une amélioration similaire en faveur du benralizumab a été observée pour l’ACQ-6 et le questionnaire standardisé de qualité de vie dans l’asthme pour les 12 ans et plus (AQLQ(S)+12) (Tableau 3).

a. Le nombre de patients (n) varie légèrement en raison du nombre de patients pour qui des données étaient disponibles pour chaque variable. Résultats fournis basés sur les dernières données disponibles pour chaque variable.

b. Échelle des symptômes d’asthme : score total de 0 (minimum) à 6 (maximum) ; scores de symptômes d’asthme diurnes et nocturnes de 0 (minimum) à 3 (maximum). Les scores diurnes et nocturnes individuels étaient similaires.

Analyses en sous-groupes par antécédents d’exacerbation

Les analyses en sous-groupes des études 1 et 2 ont identifié les antécédents d’exacerbations comme prédicteurs potentiels du bénéfice du traitement. Considérés seuls ou en association avec les taux sanguins d’éosinophiles à l’inclusion, ces facteurs peuvent en outre identifier les patients susceptibles d’obtenir une meilleure réponse au traitement par benralizumab (Tableau 4).

Études de réduction de la dose de corticoïdes oraux

ZONDA (Etude 3), une étude contrôlée contre placebo, et PONENTE (Etude 6), une étude en ouvert à un seul bras, ont évalué l’effet du benralizumab sur la réduction de la corticothérapie d’entretien.

Dans l’Etude 3, le critère d’évaluation principal était le pourcentage de réduction de la dose finale de CO au cours des semaines 24 à 28 par rapport à l’inclusion, tout en maintenant le contrôle de l’asthme. Le Tableau 5 résume les résultats de l’étude 3.

a Seuls les patients ayant une dose de CO optimisée à l’inclusion de 12,5 mg ou moins étaient éligibles pour obtenir une réduction de 100 % de la dose de CO durant l’étude.

La fonction pulmonaire, le score des symptômes d’asthme, ACQ-6 et AQLQ(S)+12 ont également été évalués dans l’étude 3 et ont montré des résultats similaires à ceux des études 1 et 2.

L’étude 6 a inclus 598 patients adultes présentant un asthme sévère corticodépendant avec un taux d’éosinophiles sanguins ≥ 150 cellules/μL à l’inclusion ou ≥ 300 cellules/μL au cours des 12 derniers mois si le taux à l’inclusion était < 150 cellules/μL. Les critères d’évaluation principaux étaient la proportion de patients ayant arrêté la corticothérapie orale tout en maintenant le contrôle de l’asthme et la proportion de patients dont la dose finale de corticoïdes oraux était inférieure ou égale à 5 mg tout en maintenant le contrôle de l’asthme et tenant compte de la fonction surrénalienne. La proportion de patients qui ont arrêté la corticothérapie orale d'entretien était de 62,9 %. La proportion de patients pour qui la dose de corticoïdes oraux était inférieure ou égale à 5 mg (tout en maintenant le contrôle de l'asthme et non limité par la fonction surrénalienne) était de 81,9 %. Les effets en termes de réduction de la corticothérapie orale étaient similaires quel que soit le taux d'éosinophiles sanguins à l'inclusion dans l'étude (y compris pour les patients avec des éosinophiles sanguins <150 cellules/μL) et ils étaient maintenus sur une période de 24 à 32 semaines. Le taux d'exacerbation annualisé dans l'Etude 6 était comparable à celui rapporté dans les essais précédents.

Etudes d’extension à long terme

L'efficacité et la tolérance à long terme du benralizumab ont été évaluées dans le cadre d'une étude d’extension de phase 3 de 56 semaines, BORA (étude 4). L'étude a inclus 2 123 patients, 2 037 adultes et 86 adolescents (âgés de 12 ans et plus) préalablement inclus dans les études 1, 2 et 3. L'étude 4 a évalué l'effet à long terme du benralizumab sur le taux annuel d'exacerbations, la fonction pulmonaire, l'ACQ-6, l'AQLQ(S)+12 et le maintien de la réduction de la corticothérapie orale aux deux schémas posologiques étudiés dans les études précédentes.

Au schéma posologique recommandé, la réduction du taux annuel d'exacerbations observée dans les études 1 et 2 précédentes contrôlées versus placebo (chez les patients présentant un taux sanguin d’éosinophiles ≥ 300 cellules/μL à l’inclusion et traités par une dose élevée de corticostéroïdes par voie

inhalée (CSI)) a été maintenue pendant la deuxième année du traitement (Tableau 6). Chez les patients ayant reçu le benralizumab au cours des études précédentes 1 et 2, 73 % n'ont présenté aucune exacerbation dans l'étude 4 d’extension.

1. Patients entrés dans l'étude 4 à la suite des études précédentes 1 et 2 avec un taux sanguin d’éosinophiles ≥ 300 cellules/μL à l’inclusion traités par une dose élevée de CSI.

2. Les patients sous placebo des études 1 et 2 ont été maintenus sous placebo jusqu'à la fin de l'étude initiale (semaine 48 dans l'étude 1, semaine 56 dans l'étude 2).

3. Durée totale du traitement : 104 – 112 semaines

De même, il a été observé tout au long de l’étude 4 un maintien de l’effet sur la fonction pulmonaire, l’ACQ-6 et l’AQLQ(S)+12 (Tableau 7).

n= nombre de patients pour lesquels les données sont disponibles à un moment donné. DS = déviation standard

1. Taux d’éosinophiles à l’inclusion ≥ 300 cellules/μL et corticothérapie inhalée à dose élevée : administration du benralizumab au schéma posologique recommandé.

2. L'analyse intégrant les données de référence des études 1 et 2 comprend les adultes et les adolescents.

3. Analyse intégrant les données à la fin du traitement de l'étude 1 (semaine 48) et de l'étude 2 (semaine 56).

4. La fin du traitement pour l’étude 4 était la semaine 48 (dernier point pour les données chez les adultes et les adolescents).

5. L’inclusion est la période avant le traitement par le benralizumab dans les études 1 et 2.

L'efficacité dans l’étude 4 a également été évaluée chez des patients présentant un taux sanguin d’éosinophiles < 300 cellules/µL à l’inclusion dans les études 1 et 2. Elle était du même ordre que celle observée dans les études 1 et 2.

Le maintien de la réduction de la dose quotidienne de la corticothérapie orale (CSO) a également été observé au cours de l'étude d’extension chez les patients préalablement inclus dans l'étude 3 (Figure 1).

Benra 30 mg toutes les 8 semaines

Etude 3

Etude 4

n =

a. Les patients de l’étude 3 initiale ayant poursuivi le traitement par le benralizumab dans l’étude 4. Les patients ont été autorisés à participer à une deuxième étude d’extension après un minimum de 8 semaines dans l'étude 4 sans avoir terminé la période d’extension préalable de 56 semaines.

Dans l’étude 5, une deuxième étude d’extension de tolérance à long terme (voir rubrique 4.8), le taux annualisé d’exacerbations (0,47) chez les patients recevant le schéma posologique approuvé était comparable à celui rapporté dans les précédentes études 1, 2 (0,65) et 4 (0,48).

Granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA)

L’efficacité du benralizumab a été évaluée dans un essai clinique randomisé de non-infériorité, en double aveugle, contrôlée contre substance active, d’une durée de traitement de 52 semaines, chez des patients âgés de 18 ans et plus atteints de GEPA. Un total de 140 patients a été randomisé pour recevoir soit 30 mg de benralizumab, soit 300 mg de mépolizumab par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. Les patients inclus avaient des antécédents de forme récidivante ou réfractaire de la maladie et recevaient une dose stable de corticostéroïdes oraux (CSO ; ≥ 7,5 à ≤ 50 mg/jour de prednisolone/prednisone), avec ou sans traitement immunosuppresseur à une dose stable (à l’exclusion du cyclophosphamide). La médiane de la dose quotidienne de CSO était de 10 mg et 36% des patients recevaient un traitement immunosuppresseur. Les doses de CSO ont été réduites selon l’appréciation de l’investigateur. Les patients atteints de GEPA active menaçant un organe ou mettant en jeu le pronostic vital ont été exclus de l'essai.

Rémission

Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients en rémission, définie par un BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score) = 0 (pas de vascularite active) et une dose de prednisolone/prednisone ≤ 4 mg/jour, aux semaines 36 et 48. Comme le montre le Tableau 8, le benralizumab a démontré sa non-infériorité par rapport au mépolizumab pour le critère d’évaluation

principal. Les résultats pour la durée cumulée en rémission et les composantes de la rémission sont également présentés dans le Tableau 8.

N = nombre de patients dans l’analyse.

a. Benralizumab (Benra) 30 mg administrés toutes les 4 semaines.

b. Mépolizumab (Mépo) 300 mg administrés toutes les 4 semaines.

c. Pourcentages ajustés du modèle.

d. Utilisé pour les tests de supériorité.

e. Non formellement testé dans une procédure de test de multiplicité prédéfinie.

f. N’a obtenu aucune rémission à aucun moment.

La proportion de patients en rémission au cours des 24 premières semaines de traitement et qui restaient en rémission jusqu’à la semaine 52 était de 42 % pour le benralizumab et de 37 % pour le mépolizumab (différence de taux de réponse de 5,54 %, IC à 95 % : -9,30 ; 20,37, valeur de p 0,46).

En utilisant une définition alternative de rémission avec un BVAS=0 et une dose de prednisolone/prednisone ≤ 7,5 mg/jour, une efficacité identique entre les groupes a été observée pour ces critères d’évaluation.

Les patients ont atteint le critère principal de rémission dans tous les sous-groupes démographiques et ce quelques soient les caractéristiques des patients à l’inclusion.

Rechute

Le rapport de risque pour le délai avant la première rechute (vascularite, asthme ou naso-sinusienne) était de 0,98 (IC à 95 % : 0,53 ; 1,82, valeur de p nominale 0,95). Une rechute a été observée chez 30 % des patients sous benralizumab et 30 % des patients sous mépolizumab. Le taux de rechutes annualisé était de 0,50 pour les patients recevant du benralizumab versus 0,49 pour les patients recevant du mépolizumab (ratio de taux 1,03 ; IC à 95 % : 0,56 ; 1,90, valeur de p nominale 0,93). Les types de rechute étaient similaires pour les patients recevant du benralizumab ou du mépolizumab.

Corticostéroïdes oraux

La dose quotidienne moyenne de CSO au cours des semaines 48 à 52 est présentée dans le tableau 9. Une réduction de 100 % de la dose de CSO a été observée chez 41 % des patients recevant du benralizumab par rapport à 26 % de ceux recevant du mépolizumab (différence de 15,69 %, IC à 95 %

: 0,67, 30,71, valeur de p nominale 0,04).

N = nombre de patients dans l’analyse.

a. Benralizumab 30 mg administrés toutes les 4 semaines.

b. Mépolizumab 300 mg administrés toutes les 4 semaines.

Questionnaire de contrôle de l'asthme-6 (ACQ-6)

La variation moyenne du ACQ-6 par rapport à la valeur initiale était de -0,57 pour le benralizumab contre -0,61 pour le mépolizumab (différence 0,05, IC à 95 % : -0,18, 0,27, valeur de p nominale 0,67).

Syndrome Hyperéosinophilique (SHE)

L'efficacité du benralizumab a été évaluée dans le cadre d'un essai clinique randomisé, en double aveugle, en groupes parallèles et contrôlé par placebo, d'une durée de 24 semaines, chez des patients âgés de 12 ans et plus atteints de SHE (sans cause secondaire non hématologique secondaire identifiable). Au total, 133 patients (129 adultes et 4 adolescents) présentant des signes ou des symptômes d’une poussée de SHE ou ayant connu au moins deux poussées de SHE au cours des 12 derniers mois ont reçu un traitement randomisé. À l’inclusion, les patients présentaient un nombre d'éosinophiles sanguins ≥ 1 000 cellules/µL et suivaient un traitement stable contre le SHE depuis au moins 4 semaines. Les traitements pour le SHE comprenaient des corticostéroïdes oraux (CSO), des traitements immunosuppresseurs/cytotoxiques ou d'autres traitements symptomatiques associés au SHE. Les patients présentant des manifestations actives du SHE mettant en jeu leur pronostic vital, ou qui étaient positifs pour le gène de fusion FIP1L1-PDGFRA, ont été exclus de l'étude. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 30 mg de benralizumab, soit un placebo administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, tout en poursuivant leur traitement de fond pour le SHE. Tous les patients randomisés ont montré une réponse aux corticostéroïdes (numération des éosinophiles sanguins < 1 000 cellules/µL) au traitement de 2 jours par CSO lors de l’inclusion. Trois patients classés comme présentant un chevauchement GEPA/SHE ont été inclus dans l'essai.

Le critère d'évaluation principal était le délai jusqu’à la première poussée de SHE, définie comme une manifestation clinique de SHE ou une anomalie biologique entraînant une augmentation ou l'ajout d'un traitement par CSO de 10 mg/jour ou plus pendant au moins 2 jours, ou une augmentation ou l'ajout d'un nouveau traitement cytotoxique et/ou immunosuppresseur, ou une hospitalisation. Le traitement par benralizumab a retardé le délai avant la première poussée de SHE (Figure 2) et a entraîné une réduction significative de 65 % du risque de survenue de la première poussée au cours de la période de traitement par rapport au placebo (HR : 0,35 ; IC à 95 % : 0,18, 0,69 ; p = 0,0024). De plus, une plus grande proportion de patients sous benralizumab n’a pas présenté de poussée (81 % contre 58 % sous placebo) et moins de patients ont présenté des poussées de SHE entraînant une augmentation de la dose de CSO sous benralizumab (12 [18 %]) par rapport au placebo (28 [42 %]), au cours de la période de traitement de 24 semaines.

Figure 2. Courbe de Kaplan-Meier du délai jusqu’à la première poussée d’HES versus placebo

Probabilité d’ expérimenter une poussée de SHE(%)

Benralizumab Placebo

Nombre de patients à risque : Benrzalizumab

Placebo

Les critères d'évaluation secondaires étaient la proportion de patients ayant présenté une poussée de SHE pendant la période de traitement, le taux de poussées de SHE, le délai jusqu’à la première rechute hématologique et la variation par rapport à la valeur initiale de la fatigue (Tableau 10). Tous les critères d'évaluation secondaires ont été jugés statistiquement significatifs.

a 30 mg de Benralizumab administré toutes les 4 semaines.

b Tous les patients ayant abandonné l'étude sans avoir connu de poussée (placebo, n = 2 ; benralizumab, n = 2) sont inclus dans l'analyse comme s'ils avaient connu une poussée.

c Un odds, ratio ou hazard ratio < 1 est favorable au benralizumab.

d Une rechute hématologique est définie par un nombre d'éosinophiles ≥ 1 000 cellules/µL.

e Échelle PROMIS (Patient Reported Outcomes Measurement Information System) Fatigue Short Form 7a : score T standardisé (intervalle de 29,4 à 83,2). Une diminution du score indique une amélioration. Une différence de traitement nominalement significative en matière de fatigue entre le benralizumab et le placebo a été observée à la semaine 4 et s'est maintenue tout au long de l'étude.

Immunogénicité

Au total, une réponse d’anticorps anti-médicament (ADA) apparue sous traitement s’est développée chez 107 des 809 (13 %) patients asthmatiques traités par le benralizumab selon le schéma posologique recommandé, dans les essais cliniques de phase 3 contrôlés contre placebo ayant évalué l’efficacité sur la réduction des exacerbations, avec des durées de traitement de 48 à 56 semaines. La plupart des anticorps étaient neutralisants et persistants. Les anticorps anti-benralizumab ont été associés à une augmentation de la clairance du benralizumab et une augmentation des taux d’éosinophiles sanguins chez les patients ayant des titres élevés d’ADA comparativement aux patients négatifs pour les anticorps. Dans de rares cas, les taux d'éosinophiles sanguins sont revenus aux valeurs avant traitement. Selon les données de suivi actuellement disponibles, il n’existe pas d’argument pour l’existence d’une association entre les taux d’ADA et l’efficacité ou la tolérance.

Après une deuxième année de traitement de ces patients asthmatiques dans le cadre des études cliniques de phase 3 contrôlées contre placebo, 18 autres patients sur 510 (4 %) présentaient de nouveaux anticorps apparus au cours du traitement. Dans l'ensemble, les taux sont restés stables ou ont diminué au cours de la deuxième année de traitement chez les patients dont les ADA étaient positifs dans les études précédentes. Il n’existe pas d’argument pour l’existence d’une relation entre les taux d’ADA et l’efficacité ou la tolérance.

Chez les patients atteints de GEPA, une réponse ADA apparue au cours du traitement s'est développée chez 6 des 67 patients (9 %) traités par benralizumab au cours de la période de traitement de 52 semaines contrôlée par traitement actif de phase 3. Une activité d'anticorps neutralisants a été détectée chez l'un des patients positifs à l'ADA.

Chez les patients atteints de SHE, une réponse ADA apparue au cours du traitement s’est développée chez 7 des 66 patients (11 %) traités par benralizumab au cours de la période de traitement de 24 semaines contrôlée par placebo de la phase 3. Au total, 2 patients (3 %) du groupe benralizumab ont développé des anticorps neutralisants.

Population pédiatrique

Asthme

Cent-huit adolescents asthmatiques âgés de 12 à 17 ans ont été inclus dans les études de phase III (étude 1 : n=53, étude 2 : n=55). Parmi les 108 patients, 46 ont reçu le placebo, 40 ont reçu le benralizumab une fois toutes les 4 semaines pour 3 doses, puis une fois toutes les 8 semaines et 22 ont reçu le benralizumab une fois toutes les 4 semaines. Dans ces études, le taux d’exacerbations de l’asthme chez les adolescents traités par le benralizumab administré selon le schéma posologique

recommandé était de 0,70 (n = 40, IC à 95 % : 0,42, 1,18) contre 0,41 pour le placebo (n = 46, IC à 95 % : 0,23, 0,73) [ratio de taux 1,70, IC à 95 % : 0,78, 3,69].

Les adolescents âgés de 12 à 17 ans (n = 86) issus des études 1 et 2 ont poursuivi le traitement par le benralizumab dans l'étude 4 jusqu’à 108 semaines. L'efficacité et la tolérance étaient similaires à celles des études précédentes.

Dans une étude pharmacocinétique et pharmacodynamique en ouvert, non contrôlée d'une durée de 48 semaines chez un nombre limité de patients âgés de 6 à 11 ans (n = 28) présentant un asthme sévère non contrôlé, l’amplitude de la diminution des éosinophiles sanguins était similaire à celle des adultes et des adolescents.

Aucune conclusion ne peut être tirée concernant l'efficacité sur l'asthme dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.2).

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le benralizumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’asthme (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA)

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le benralizumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la GEPA (voir la rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Syndrome Hyperéosinophilique (SHE)

4 adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de SHE ont été inclus dans l'essai de phase 3 ; 3 d'entre eux ont reçu du benralizumab et 1 a reçu un placebo toutes les 4 semaines pendant 24 semaines. Un patient adolescent dans chaque groupe de traitement a présenté une poussée de SHE au cours de la période de traitement de 24 semaines.

L'Agence européenne des médicaments (EMA) a différé l'obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le benralizumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le SHE (voir la rubrique 4.2 pour les d'informations concernant l’usage pédiatrique).

Les propriétés pharmacocinétiques du benralizumab ci-dessous sont basées sur les analyses pharmacocinétiques de population issues des essais sur l’asthme. La pharmacocinétique du benralizumab administré par voie sous-cutanée à des patients asthmatiques a été proportionnelle à la dose pour des doses comprises entre 2 mg et 200 mg.

Absorption

Après administration sous-cutanée à des patients asthmatiques, la demi-vie d’absorption était de

3,5 jours. Sur la base d’une analyse de pharmacocinétique de population, la biodisponibilité absolue a été estimée à environ 59 % et il n’a pas été noté de différence cliniquement pertinente de biodisponibilité relative avec l’administration dans l’abdomen, la cuisse ou le bras.

Distribution

Sur la base d’une analyse de pharmacocinétique de population, le volume de distribution central et périphérique du benralizumab est estimé à respectivement 3,1 L et 2,5 L chez un individu de 70 kg.

Biotransformation

Le benralizumab est un anticorps monoclonal de type IgG1 humanisé qui est dégradé par des enzymes protéolytiques largement distribuées dans l’organisme et non limitées au tissu hépatique.

Élimination

D’après l’analyse de pharmacocinétique de population, le benralizumab a montré une pharmacocinétique linéaire et il ne semble pas y avoir de voie de clairance médiée par un récepteur cible. La clairance (Cl) systémique estimée du benralizumab a été de 0,29 L/j. Chez les patients atteints de GEPA et de SHE, le modèle a estimé que la clairance systémique était approximativement de 0,22 L/j. Après l’administration sous-cutanée, la demi-vie d’élimination était d’environ 15,5 jours.

Populations particulières

Personnes âgées (≥ 65 ans)

L’analyse de pharmacocinétique de population n’a pas mis en évidence de différence de clairance du benralizumab entre les patients âgés par rapport à la population générale. Toutefois, aucune donnée n’est disponible chez les patients âgés de plus de 75 ans.

Population pédiatrique

D’après l’analyse pharmacocinétique de population et les données des études cliniques, la pharmacocinétique du benralizumab chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 17 ans atteints d’asthme était cohérente avec celle des adultes après prise en compte du poids corporel le cas échéant (voir rubrique 4.2).

La pharmacocinétique du benralizumab chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de SHE (n=3), complétée par une modélisation et une simulation, était en général cohérente avec celle des adultes (voir rubrique 4.2)

Sexe, origine ethnique

L’analyse pharmacocinétique de population a indiqué l’absence d’effet significatif du sexe et de l’origine ethnique sur la clairance du benralizumab.

Insuffisance rénale

Aucune étude clinique spécifique visant à évaluer l’effet d’une insuffisance rénale sur le benralizumab n’a été conduite. Au vu des résultats de l’analyse pharmacocinétique de population, la clairance du benralizumab était comparable chez les sujets ayant des valeurs de clairance de la créatinine comprises entre 30 et 80 mL/min et les patients ayant une fonction rénale normale. Les données disponibles chez les sujets dont les valeurs de clairance de la créatinine sont inférieures à 30 mL/min sont limitées.

Toutefois, le benralizumab ne subit pas de clairance rénale.

Insuffisance hépatique

Il n'a pas été conduit d'étude clinique spécifique chez l'insuffisant hépatique. Les anticorps monoclonaux IgG ne sont en majorité pas éliminés par voie hépatique. Une modification de la fonction hépatique ne devrait donc pas influencer la clairance du benralizumab. Au vu des résultats de l’analyse pharmacocinétique de population, les biomarqueurs de la fonction hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) à l’inclusion n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif sur la clairance du benralizumab.

Interaction

Au vu des résultats de l’analyse pharmacocinétique de population, les médicaments couramment administrés de façon concomitante (montelukast, paracétamol, inhibiteurs de la pompe à protons, macrolides et théophylline/aminophylline) n’ont eu aucun effet sur la clairance du benralizumab chez les patients asthmatiques.

Histidine (pour ajuster le pH)

Chlorhydrate d’histidine monohydraté (pour ajuster le pH) Tréhalose dihydraté

Polysorbate 20 (E 432)

Eau pour préparations injectables

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

3 ans

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Fasenra peut être conservé à température ambiante jusqu’à 25 °C pendant un maximum de 14 jours. Après sa sortie du réfrigérateur, Fasenra doit être utilisé dans les 14 jours ou jeté.

Conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. Ne pas agiter. Ne pas exposer à la chaleur.

Seringue préremplie

Un mL de solution dans une seringue à usage unique en verre de type I avec une aiguille sertie en acier inoxydable de calibre 29 gauge (12,7 mm), un protège-aiguille rigide et un bouchon-piston recouvert d’un film de FluroTec. La seringue préremplie est équipée d'un protège-aiguille, d'une collerette de préhension et d'une tige de piston.

Boîte contenant 1 seringue préremplie. Stylo prérempli

Un mL de solution dans une seringue à usage unique en verre de type I avec une aiguille sertie en acier inoxydable de calibre 29 gauge (12,7 mm), un protège-aiguille rigide et un bouchon-piston recouvert d’un film de FluroTec. Le stylo prérempli se compose de la seringue et d’un dispositif d’injection mécanique portatif (à ressort).

Boîte contenant 1 stylo prérempli.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

et manipulation

Avant l’administration, laissez la seringue préremplie ou le stylo prérempli atteindre la température ambiante de 20 °C à 25 °C en laissant la boîte en dehors du réfrigérateur pendant environ 30 minutes.

Inspecter visuellement Fasenra à la recherche de particules ou d’un changement de coloration avant l’administration. Fasenra est une solution claire à opalescente, incolore à jaune, et peut contenir quelques particules translucides ou blanches à presque blanches.

Ne pas utiliser Fasenra si le liquide est trouble, décoloré ou s'il contient de grosses particules ou des particules étrangères.

Des informations et instructions supplémentaires pour la préparation et l'administration de Fasenra à l'aide de la seringue préremplie ou du stylo prérempli sont données dans la notice et dans la rubrique

« Instructions pour l’administration ».

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.