Alunbrig est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé présentant un réarrangement du gène ALK (ALK-positif) non précédemment traités par un inhibiteur de tyrosine kinase ciblant la mutation ALK+.

Alunbrig est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de CBNPC avancé ALK-positif et prétraités par crizotinib.

Le traitement par Alunbrig doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation de médicaments anticancéreux.

Le statut du CBNPC ALK-positif doit être connu avant l’initiation du traitement par Alunbrig. Un test validé ALK est nécessaire pour sélectionner les patients présentant un CBNPC ALK-positif (voir rubrique 5.1). L’évaluation du CBNPC ALK-positif doit être réalisée dans un laboratoire disposant de la technologie spécifique nécessaire.

Posologie

La dose initiale recommandée d’Alunbrig est de 90 mg une fois par jour pendant les 7 premiers jours, puis de 180 mg une fois par jour.

En cas d’interruption du traitement par Alunbrig pendant 14 jours ou plus pour des raisons autres que la survenue d’effets indésirables, le traitement devra être réduit à 90 mg une fois par jour pendant

7 jours avant d’augmenter la dose jusqu’à celle précédemment tolérée.

En cas d’oubli d’une prise ou de vomissements survenant après la prise d’une dose, aucune autre dose ne doit être administrée et la dose suivante doit être prise à l’heure habituelle.

Le traitement doit être poursuivi tant qu’un bénéfice clinique est observé.

Adaptations de dose

Une interruption du traitement et/ou une réduction de dose peut/peuvent être nécessaire(s) en fonction de la tolérance individuelle.

Les niveaux de réduction de la dose d’Alunbrig sont résumés dans le tableau 1.

Tableau 1 : Paliers de réduction de la dose d’Alunbrig recommandés

Le traitement par Alunbrig doit être arrêté définitivement si le patient ne tolère pas la dose de 60 mg une fois par jour.

Les recommandations de modifications de la posologie d’Alunbrig en cas de survenue d’effets indésirables sont résumées dans le tableau 2.

Tableau 2 : Recommandations d’adaptation de la posologie d’Alunbrig en cas d’effets indésirables

• Si l’événement survient pendant les 7 premiers jours de traitement, suspendre le traitement par Alunbrig jusqu’à la récupération de l’état initial puis reprendre au même palier de dose et ne pas augmenter à la dose de 180 mg une fois par jour.

• Si la PID/pneumopathie inflammatoire survient après les 7 premiers jours de traitement, suspendre le traitement par Alunbrig jusqu’à la récupération de l’état initial puis reprendre au même palier de dose.

• Arrêt définitif du traitement par Alunbrig en cas de récidive de PID/pneumopathie inflammatoire.

• Si la PID/pneumopathie inflammatoire survient pendant les 7 premiers jours de traitement, suspendre le traitement jusqu’à la récupération de l’état initial puis reprendre au palier de dose inférieur (cf. tableau 1) et ne pas augmenter à la dose de 180 mg une fois par jour.

• Si la PID/pneumopathie inflammatoire survient après les 7 premiers jours de traitement, suspendre le traitement par Alunbrig jusqu’à la récupération de l’état initial puis reprendre le traitement par Alunbrig au palier de dose inférieur (cf. tableau 1).

• Arrêt définitif du traitement par Alunbrig en cas de récidive de PID/pneumopathie inflammatoire.

• Arrêt définitif du traitement par Alunbrig.

• Le traitement par Alunbrig doit être suspendu jusqu’à récupération d’une hypertension de

• En cas de récidive de l’hypertension de grade 3, le traitement par Alunbrig doit être suspendu jusqu’à récupération d’une hypertension de grade ≤ 1, puis repris au palier de dose inférieur (cf. tableau 1) ou arrêté définitivement.

• Le traitement par Alunbrig doit être suspendu jusqu’à récupération d’une hypertension de grade ≤ 1 (PAS < 140 mmHg et

• Arrêt définitif du traitement par Alunbrig en cas de récidive de l’hypertension de grade 4.

• Le traitement par Alunbrig doit être suspendu jusqu’à récupération d’une bradycardie asymptomatique ou une fréquence cardiaque au repos de 60 bpm ou plus.

• Si un traitement concomitant pouvant entraîner une bradycardie est identifié et interrompu, ou si la posologie de ce traitement est ajustée, reprendre le traitement par Alunbrig à la même posologie dès la récupération d’une bradycardie asymptomatique ou d’une fréquence cardiaque au repos de 60 bpm ou plus.

• Si aucun traitement concomitant pouvant entraîner une bradycardie n’est identifié, ou si ces traitements concomitants ne peuvent être interrompus ou ajustés, le traitement par Alunbrig doit être repris au palier de dose inférieur (cf. tableau 1) dès la récupération d’une bradycardie asymptomatique ou d’une fréquence cardiaque au

• Si un traitement concomitant pouvant entraîner cet événement est identifié et arrêté, ou si sa posologie est ajustée, le traitement par Alunbrig doit être repris au palier de dose inférieur (cf. tableau 1) dès la récupération d’une bradycardie asymptomatique ou d’une fréquence cardiaque au repos de 60 bpm ou plus, avec une surveillance fréquente comme cliniquement indiqué.

• Arrêt définitif du traitement par Alunbrig, si aucun médicament concomitant pouvant entraîner cet événement n’est identifié.

• Arrêt définitif du traitement par Alunbrig en cas de récidive.

• Le traitement par Alunbrig doit être suspendu jusqu’à la récupération d’un taux de CPK de grade ≤ 1 (≤ 2,5 × LSN) ou aux valeurs initiales, puis repris à la même posologie.

• En cas de récidive d’un grade 3 ou 4 avec une douleur ou une faiblesse musculaire de grade ≥ 2, le traitement par Alunbrig doit être suspendu jusqu’à la récupération d’un taux de CPK de grade ≤ 1 (≤ 2,5 × LSN) ou aux valeurs initiales, puis repris au palier de dose inférieur (cf.

• Le traitement par Alunbrig doit être suspendu jusqu’à la récupération d’un grade ≤ 1

• En cas de récidive, le traitement par Alunbrig doit être suspendu jusqu’à la récupération d’un

• Le traitement par Alunbrig doit être suspendu jusqu’à la récupération d’un grade ≤ 1

• Le traitement par Alunbrig doit être suspendu jusqu’à la récupération des valeurs initiales ou inférieures ou égales à 3 × LSN, puis repris au palier de dose inférieur (cf. tableau 1).

• Arrêt définitif du traitement par Alunbrig.

• En l’absence d’un contrôle glycémique adéquat avec une prise en charge médicale adaptée, le traitement par Alunbrig doit être suspendu jusqu’à obtention d’un contrôle glycémique satisfaisant. Dès obtention d’un équilibre glycémique satisfaisant, le traitement par Alunbrig peut être repris au palier de dose inférieur (cf. tableau 1) ou

• Le traitement par Alunbrig doit être suspendu jusqu’à la récupération d’un grade 1 ou aux valeurs initiales, puis repris au palier de dose

• Arrêt définitif du traitement par Alunbrig.

• Le traitement par Alunbrig doit être suspendu jusqu’à la récupération des valeurs initiales, puis repris à la même posologie.

• En cas de récidive, le traitement par Alunbrig doit être suspendu jusqu’à la récupération des valeurs initiales, puis repris au palier de dose inférieur (cf.

• Le traitement par Alunbrig doit être suspendu jusqu’à la récupération des valeurs initiales, puis repris au palier de dose inférieur (cf. tableau 1).

• En cas de récidive le traitement par Alunbrig doit être suspendu jusqu’à la récupération des valeurs initiales, puis repris au palier de dose inférieur (cf.

*Grades de sévérité établis selon les critères communs de terminologie des évènements indésirables, établis par CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria) Version 4.0 (NCI CTCAE v4).

Populations particulières

Patients âgés

Les données limitées sur la sécurité et l’efficacité d’Alunbrig chez les patients âgés de 65 ans et plus suggèrent qu’aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 4.8). Aucune donnée n’est disponible sur les patients de plus de 85 ans.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique d’Alunbrig n’est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou modérée (score de Child-Pugh B). Une dose initiale réduite de 60 mg une fois par jour pendant les 7 premiers jours suivie d’une dose de 120 mg par jour est recommandée pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique d’Alunbrig n’est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 30 mL/min). Une dose initiale réduite de 60 mg une fois par jour pendant les 7 premiers jours suivie d’une dose de 90 mg par jour est recommandée pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère

(DFGe < 30 mL/min) (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’Alunbrig chez les patients de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d'administration

Alunbrig est administré par voie orale. Les comprimés doivent être avalés en entier avec de l'eau. Alunbrig peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Le pamplemousse ou le jus de pamplemousse peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de brigatinib et doivent être évités (voir rubrique 4.5).

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Effets indésirables pulmonaires

Des effets indésirables pulmonaires sévères, menaçant le pronostic vital et fatals, y compris ceux accompagnés de signes évoquant une PID/pneumopathie inflammatoire, peuvent survenir chez les patients traités par Alunbrig (voir rubrique 4.8).

La plupart des effets indésirables pulmonaires ont été observés au cours des 7 premiers jours de traitement. Les effets indésirables pulmonaires de grade 1-2 ont disparu à l’arrêt du traitement ou après une modification de la posologie. Un âge avancé et un délai court (moins de 7 jours) entre la dernière prise de crizotinib et la première prise d’Alunbrig étaient indépendamment associés à une augmentation du taux de ces effets indésirables pulmonaires. Ces facteurs doivent être pris en considération lors de l’instauration d’un traitement par Alunbrig. Les patients ayant des antécédents de PID ou de pneumopathie inflammatoire induite par les médicaments étaient exclus des études pivotales.

Certains patients ont développé une pneumopathie inflammatoire ultérieurement au cours du traitement par Alunbrig.

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance afin de détecter l’apparition ou l’aggravation de symptômes respiratoires (par ex. dyspnée, toux, etc.), en particulier au cours de la première semaine de traitement. Si un patient présente des signes de pneumopathie inflammatoire accompagnés d’une aggravation des symptômes respiratoires, il doit être rapidement examiné. Si une pneumopathie inflammatoire est suspectée, le traitement par Alunbrig doit être suspendu et le patient examiné à la recherche d’autres causes pour ces symptômes (par ex. embolie pulmonaire, progression tumorale et pneumonie infectieuse). La posologie doit être modifiée en conséquence (voir rubrique 4.2).

Hypertension

Une hypertension est survenue chez des patients traités par Alunbrig (voir rubrique 4.8). La pression artérielle doit être mesurée régulièrement pendant le traitement par Alunbrig.

L’hypertension doit être traitée conformément aux recommandations en vigueur de contrôle de la

pression artérielle. La fréquence cardiaque doit être surveillée plus fréquemment en cas de prise concomitante d’un médicament connu pour provoquer une bradycardie si ce dernier ne peut être évité. En cas d’hypertension sévère (grade ≥ 3), le traitement par Alunbrig doit être suspendu jusqu’à résolution à une hypertension de grade 1 ou aux valeurs tensionnelles initiales. La posologie doit être adaptée en conséquence (voir rubrique 4.2).

Bradycardie

Une bradycardie est survenue chez des patients traités par Alunbrig (voir rubrique 4.8). La prudence s’impose lors de l’administration d’Alunbrig en association avec des agents bradycardisants. La fréquence cardiaque et la pression artérielle doivent être surveillées régulièrement.

En cas de bradycardie symptomatique, le traitement par Alunbrig doit être suspendu et les médicaments concomitants connus pour provoquer une bradycardie doivent être évalués. Dès la résolution, la posologie doit être modifiée en conséquence (voir rubrique 4.2).

Troubles visuels

Des effets indésirables de type troubles visuels sont survenus chez des patients traités par Alunbrig (voir rubrique 4.2).

Augmentation des taux de créatine phosphokinase (CPK)

Des augmentations du taux de CPK sont apparues chez des patients traités par Alunbrig (voir rubrique 4.2).

Augmentations des enzymes pancréatiques

Des augmentations de l’amylase et de la lipase sont apparues chez des patients traités par Alunbrig (voir rubrique 4.2).

Hépatotoxicité

Des augmentations des enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase) et de bilirubine sont survenues chez des patients traités par Alunbrig (voir rubrique 4.8). Un bilan de la fonction hépatique, notamment l’ASAT, l’ALAT et la bilirubine totale, doit être réalisé avant l’initiation du traitement par Alunbrig, puis toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement. Ensuite, une surveillance régulière est recommandée. Selon la sévérité des anomalies biologiques, le traitement doit être suspendu et la posologie modifiée en conséquence (voir

rubrique 4.2). Hyperglycémie

Des augmentations de la glycémie sont apparues chez des patients traités par Alunbrig. La glycémie à jeun doit être mesurée avant l’initiation du traitement par Alunbrig et régulièrement surveillée par la suite. Un traitement hypoglycémiant doit être instauré ou optimisé si besoin. En l’absence d’un contrôle glycémique adéquat avec une prise en charge médicale adaptée, le traitement par Alunbrig doit être suspendu jusqu’à obtention d’un contrôle glycémique adéquat ; dès l’obtention d’un contrôle glycémique satisfaisant, le traitement peut être repris au palier de dose inférieur comme indiqué dans le tableau 1 ou le traitement par Alunbrig peut être arrêté définitivement.

Interactions médicamenteuses

L’utilisation concomitante d’Alunbrig et d’inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée. Si l’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A ne peut être évitée, la posologie d’Alunbrig doit être réduite de 180 mg à 90 mg ou de 90 mg à 60 mg. Après l’arrêt d’un inhibiteur puissant du CYP3A, le traitement par Alunbrig doit être repris à la posologie tolérée avant l’initiation du traitement par inhibiteur puissant du CYP3A.

L’utilisation concomitante d’Alunbrig et d’inducteurs puissants et modérés du CYP3A doit être évitée (voir rubrique 4.5). Si l’utilisation concomitante d’inducteurs modérés du CYP3A ne peut être évitée, la dose d’Alunbrig pourra être augmentée par paliers de 30 mg après 7 jours de traitement à la dose actuelle d’Alunbrig, selon la tolérance, jusqu’à un maximum de deux fois la dose d’Alunbrig tolérée avant l’instauration de l’inducteur modéré du CYP3A. Après l’arrêt de l’inducteur modéré du CYP3A,

Alunbrig devra être administré à la dose qui était tolérée avant l’instauration de l’inducteur modéré du CYP3A.

Photosensibilité et dermatose photo-allergique

Des cas de photosensibilité au soleil ont été observés chez les patients traités par Alunbrig (voir rubrique 4.2).

Fertilité

Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d’utiliser une méthode efficace de contraception non hormonale pendant toute la durée du traitement par Alunbrig et pendant au moins 4 mois après l’arrêt du traitement. Il doit être conseillé aux hommes dont les partenaires féminines sont en âge de procréer d’utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement par Alunbrig et pendant au moins 3 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

Lactose

Alunbrig contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Agents susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques de brigatinib

Inhibiteurs du CYP3A

Des études in vitro ont démontré que le brigatinib est un substrat du CYP3A4/5. Chez les sujets sains, l’administration concomitante de plusieurs doses biquotidiennes de 200 mg d’itraconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A, et d’une dose unique de 90 mg de brigatinib a augmenté la Cmax de brigatinib de 21 %, l’ASC0-INF de 101 % (facteur de 2) et l’ASC0-120 de 82 % (facteur < 2), par rapport à l’administration d’une dose de 90 mg de brigatinib seule. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A et d’Alunbrig, y compris notamment certains antiviraux (par ex. indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), des antibiotiques macrolides (par ex. clarithromycine, télithromycine, troléandomycine), des antifongiques (par ex. kétoconazole, voriconazole) et la néfazodone doit être évitée. Si l’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A ne peut être évitée, la dose d’Alunbrig doit être réduite d’environ 50 % (c.-à-d. de 180 mg à 90 mg ou de 90 mg à 60 mg). Après l’arrêt d’un inhibiteur puissant du CYP3A, le traitement par Alunbrig doit être repris au palier de dose toléré avant l’initiation du traitement par inhibiteur puissant du CYP3A.

Les inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. diltiazem et vérapamil) sont susceptibles d’augmenter l’ASC du brigatinib d’environ 40 % d’après des simulations réalisées à partir d’un modèle pharmacocinétique physiologique. Aucune adaptation de la posologie d’Alunbrig n’est nécessaire en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A. Les patients doivent être

rigoureusement surveillés quand Alunbrig est co-administré avec des inhibiteurs modérés du CYP3A.

Le pamplemousse ou le jus de pamplemousse peut également augmenter les concentrations plasmatiques de brigatinib et doit être évité (voir rubrique 4.2).

Inhibiteurs du CYP2C8

Des études in vitro ont démontré que le brigatinib est un substrat du CYP2C8. Chez les sujets sains, l’administration concomitante de plusieurs doses biquotidiennes de 600 mg de gemfibrozil, un puissant inhibiteur du CYP2C8, et d’une dose unique de 90 mg de brigatinib a diminué la Cmax de brigatinib de 41 %, l’ASC0-INF de 12 % et l’ASC0-120 de 15 %, par rapport à l’administration d’une dose de 90 mg de brigatinib seule. L’effet du gemfibrozil sur la pharmacocinétique du brigatinib n’est pas cliniquement significatif et le mécanisme sous-jacent de la diminution de l’exposition du brigatinib n’est pas connu. Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en cas de co-administration avec de puissants inhibiteurs du CYP2C8.

Inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP

Le brigatinib est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) in vitro. Comme le brigatinib présente une solubilité et une perméabilité élevées, l’inhibition de la P-gp et de la BCRP ne devrait pas induire un changement cliniquement significatif de l’exposition systémique au brigatinib. Aucune adaptation de la posologie d’Alunbrig n’est nécessaire en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP.

Agents susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de brigatinib

Inducteurs du CYP3A

Chez les sujets sains, l’administration concomitante de plusieurs doses de 600 mg par jour de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A, et d’une dose unique de 180 mg de brigatinib a diminué la Cmax de brigatinib de 60 %, l’ASC0-INF de 80 % (facteur de 5) et l’ASC0-120 de 80 % (facteur de 5), par rapport à l’administration d’une dose de 180 mg de brigatinib seule. L’utilisation concomitante de puissants inducteurs du CYP3A et d’Alunbrig, y compris notamment la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, la rifabutine, le phénobarbital et le millepertuis, doit être évitée.

Les inducteurs modérés du CYP3A sont susceptibles de diminuer l’ASC du brigatinib d’environ 50 % d’après des simulations réalisées à partir d’un modèle pharmacocinétique physiologique. L’utilisation concomitante d’inducteurs modérés du CYP3A et d’Alunbrig, y compris notamment l’éfavirenz, le modafinil, le bosentan, l’étravirine et la nafcilline, doit être évitée. Si l’utilisation concomitante d’inducteurs modérés du CYP3A ne peut être évitée, la dose d’Alunbrig pourra être augmentée par paliers de 30 mg après 7 jours de traitement à la dose d’Alunbrig actuelle, selon la tolérance, jusqu’à un maximum de deux fois la dose d’Alunbrig tolérée avant l’instauration de l’inducteur modéré du CYP3A. Après l’arrêt de l’inducteur modéré du CYP3A, Alunbrig devra être administré à la dose tolérée avant l’instauration de l’inducteur modéré du CYP3A.

Agents dont les concentrations plasmatiques sont susceptibles d’être modifiées par le brigatinib

Substrats du CYP3A

Des études in vitro réalisées sur des hépatocytes ont montré que le brigatinib est un inducteur du CYP3A4. Chez les patients atteints d’un cancer, la co-administration de plusieurs doses de 180 mg d’Alunbrig par jour avec une dose unique de 3 mg par voie orale de midazolam, un substrat sensible du CYP3A, a entraîné une diminution de 16 % de la Cmax, de 26 % de l’ASC0-INF et de 30 % de l’ASC0-dernier, par rapport à l’administration par voie orale d’une dose de 3 mg de midazolam seule. Le brigatinib diminue les concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés qui sont principalement métabolisés par le CYP3A. Par conséquent, la co-administration d’Alunbrig et de

substrats du CYP3A ayant un indice thérapeutique étroit (par ex. alfentanil, fentanyl, quinidine, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus) doit être évitée au risque que leur efficacité soit diminuée.

Alunbrig est également susceptible d’induire d’autres enzymes et transporteurs (par ex. CYP2C, P-gp) via les mêmes mécanismes responsables de l’induction du CYP3A (par ex. activation du récepteur Pregnane X Receptor).

Substrats transporteurs

La co-administration de brigatinib et de substrats de la P-gp (par ex. digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine), de la BCRP (par ex. méthotrexate, rosuvastatine, sulfasalazine), du transporteur de cations organiques 1 (OCT1), des protéines d’extrusion de multimédicaments et toxines 1 (MATE1) et de 2K (MATE2K) est susceptible d’augmenter leurs concentrations plasmatiques. Les patients doivent être surveillés rigoureusement lorsqu’Alunbrig est co-administré avec des substrats de ces transporteurs ayant un indice thérapeutique étroit (par ex. digoxine, dabigatran, méthotrexate).

Femmes en âge de procréer / Contraception chez l’homme et la femme

Les femmes en âge de procréer, traitées par Alunbrig ne doivent pas débuter une grossesse et les hommes traités par Alunbrig, ne doivent pas concevoir d’enfant pendant le traitement. Les femmes en âge de procréer doivent avoir recours à une méthode efficace de contraception non hormonale pendant toute la durée du traitement par Alunbrig et la poursuivre pendant au moins 4 mois après la dernière dose. Les hommes dont les partenaires féminines sont en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement par Alunbrig et la poursuivre pendant au moins 3 mois après la dernière dose d’Alunbrig.

Grossesse

Alunbrig peut entraîner des malformations fœtales s'il est administré à une femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation d’Alunbrig chez la femme enceinte. Alunbrig ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la mère ne justifie le traitement. Si la patiente est enceinte ou débute une grossesse pendant l'utilisation d’Alunbrig, elle devra être informée des risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si Alunbrig est excrété dans le lait maternel. Les données disponibles ne permettent pas d’exclure une excrétion potentielle dans le lait maternel. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Alunbrig.

Fertilité

Aucune donnée sur l’effet d’Alunbrig sur la fertilité humaine n’est disponible. D’après des études de toxicité à doses répétées menées sur des animaux mâles, Alunbrig peut provoquer une baisse de la fertilité chez les mâles (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces données en matière de fertilité humaine n’est pas connue.

Alunbrig a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, la prudence s'impose lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, puisque les patients sont susceptibles de présenter des troubles visuels, des sensations vertigineuses ou une fatigue lors de la prise d’Alunbrig.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 25 %) rapportés chez les patients traités par Alunbrig à la dose recommandée étaient : augmentation de l’ASAT, augmentation du taux de CPK, hyperglycémie, augmentation du taux de lipase, hyperinsulinémie, diarrhée, augmentation de l’ALAT, augmentation du taux d’amylase, anémie, nausée, fatigue, hypophosphatémie, diminution des lymphocytes, toux, augmentation du taux de phosphatase alcaline, éruption cutanée, augmentation du temps de céphaline activé (TCA), myalgie, céphalée, hypertension, diminution des globules blancs, dyspnée et vomissements.

Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥ 2 %) rapportés chez les patients traités par Alunbrig à la dose recommandée, outre les événements associés à la progression de la tumeur, étaient : pneumonie, pneumopathie inflammatoire, dyspnée et fièvre.

Liste des effets indésirables

Les données décrites ci-dessous reflètent l’exposition à Alunbrig au schéma posologique recommandé dans trois essais cliniques : un essai de phase III (ALTA 1L) mené chez des patients atteints d'un CBNPC ALK-positif avancé non précédemment traités par un inhibiteur de tyrosine kinase ciblant la mutation ALK+(N = 136), un essai de phase II (ALTA) mené chez des patients atteints d’un CBNPC ALK-positif traités par Alunbrig et ayant précédemment progressé sous crizotinib (N = 110) et un essai d’escalade de dose de phase I/II mené chez des patients atteints de tumeurs malignes avancées (N = 28). Dans ces études, la durée médiane d’exposition chez les patients recevant Alunbrig au schéma posologique recommandé était de 21,8 mois.

Les effets indésirables rapportés sont présentés dans le tableau 3 par classe de système d’organe, terme préférentiel et fréquence. Les catégories de fréquence sont : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à

< 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence.

Tableau 3 : Effets indésirables rapportés chez des patients traités par Alunbrig (selon les critères CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) version 4.03) au schéma posologique de 180 mg (N = 274)

Description de certains effets indésirables

Effets indésirables pulmonaires

Dans l’étude ALTA 1L, 2,9 % des patients ont présenté une PID/pneumopathie inflammatoire de tout grade au début du traitement (dans les 8 jours), notamment une PID/pneumopathie inflammatoire de grade 3‑4 chez 2,2 % des patients. Il n’y a eu aucun cas fatal de PID/pneumopathie inflammatoire. De plus, 3,7 % des patients ont présenté une pneumopathie inflammatoire ultérieurement au cours du traitement.

Dans l’étude ALTA, 6,4 % des patients ont présenté des effets indésirables pulmonaires de tous grades, notamment PID/pneumopathie inflammatoire, pneumonie et dyspnée, au début du traitement (dans les 9 jours, délai d’apparition médian : 2 jours) ; 2,7 % des patients ont développé des effets indésirables pulmonaires de grade 3-4 et un patient (0,5 %) a développé une pneumonie d’évolution fatale. Face à l’apparition d’effets indésirables pulmonaires de grade 1-2, le traitement par Alunbrig a été interrompu et repris ou la posologie d’Alunbrig a été diminuée. Des effets indésirables pulmonaires précoces sont également apparus dans une étude d’escalade de doses chez certains patients (N = 137) (étude 101), y compris trois cas fatals (hypoxie, syndrome de détresse respiratoire aigu et pneumonie). Par ailleurs, 2,3 % des patients de l’étude ALTA ont présenté une pneumopathie inflammatoire ultérieurement au cours du traitement, dont 2 cas de pneumopathie inflammatoire de grade 3 (voir rubriques 4.4).

Patients âgés

Des effets indésirables pulmonaires précoces ont été rapportés chez 10,1 % des patients dont l’âge

était ≥ 65 ans, contre 3,1 % des patients dont l’âge était < 65 ans.

Hypertension

Une hypertension a été décrite chez 30 % des patients recevant un schéma posologique de 180 mg d’Alunbrig, dont 11 %, une hypertension de grade 3. La posologie a été réduite chez 1,5 % des patients recevant un schéma posologique de 180 mg, du fait de l’hypertension. Les pressions systolique et diastolique moyennes ont augmenté au fil du temps chez tous les patients (voir rubriques 4.4).

Bradycardie

Une bradycardie a été décrite chez 8,4 % des patients recevant un schéma posologique de 180 mg d’Alunbrig.

Des fréquences cardiaques inférieures à 50 battements par minute (bpm) ont été décrites chez 8,4 % des patients recevant un schéma posologique de 180 mg (voir rubriques 4.4).

Troubles visuels

Des troubles visuels ont été rapportés chez 14 % des patients recevant un schéma posologique de 180 mg d’Alunbrig, dont trois effets indésirables de grade 3 (1,1 %), incluant œdème maculaire et cataracte.

La posologie a été diminuée chez deux patients (0,7 %) recevant un schéma posologique de 180 mg, du fait de troubles visuels (voir rubriques 4.4).

Neuropathie périphérique

Vingt pour cent des patients recevant un schéma posologique de 180 mg d’Alunbrig ont présenté une neuropathie périphérique. Les effets indésirables de type neuropathie se sont résolus chez 33 % des patients. La durée médiane de la neuropathie périphérique était de 6,6 mois, avec un maximum de 28,9 mois.

Augmentation du taux de la créatine phosphokinase (CPK)

Dans les études ALTA 1L et ALTA, des augmentations du taux de la CPK ont été décrites chez 64 % des patients recevant un schéma posologique de 180 mg d’Alunbrig. L’incidence des augmentations du taux de la CPK de grade 3-4 était de 18 %. Le délai d’apparition médian des augmentations du taux de la CPK était de 28 jours.

La posologie a été diminuée chez 10 % des patients recevant un schéma posologique de 180 mg du fait d’une augmentation du taux de la CPK (voir rubriques 4.4).

Augmentations des enzymes pancréatiques

Des augmentations des taux de l’amylase et de la lipase ont été décrites chez respectivement 47 % et 54 % des patients recevant un schéma posologique de 180 mg d’Alunbrig. Pour les élévations de grades 3 et 4, les incidences pour l’amylase et la lipase étaient de 7,7 % et 15 %, respectivement. Le délai d’apparition médian des augmentations des taux de l’amylase et de la lipase était respectivement de 16 jours et 29 jours.

La posologie a été diminuée chez respectivement 4,7 % et 2,9 % des patients recevant un schéma posologique de 180 mg d’Alunbrig du fait d’une augmentation des taux de la lipase et de l’amylase (voir rubriques 4.4).

Hépatotoxicité

Des augmentations des taux d’ALAT et d’ASAT ont été décrites chez respectivement 49 % et 68 % des patients recevant un schéma posologique de 180 mg d’Alunbrig. Pour les élévations de grades 3 et 4, les incidences des augmentations de l’ALAT et l’ASAT étaient de 4,7 % et 3,6 %, respectivement.

La dose a été réduite en raison d’une augmentation du taux d’ALAT et d’ASAT chez respectivement 0,7 % et 1,1 % des patients qui recevaient le schéma posologique de 180 mg (voir rubriques 4.4).

Hyperglycémie

Une hyperglycémie a été décrite chez 61 % des patients. Une hyperglycémie de grade 3 a été décrite chez 6,6 % des patients.

Aucune modification posologique n’a été effectuée en raison d’une hyperglycémie.

Photosensibilité et dermatose photo-allergique

Une analyse groupée de sept essais cliniques comprenant les données de 804 patients traités par Alunbrig à différents niveaux de dose, a montré que la photosensibilité et la dermatose

photo-allergique avaient été rapportées chez 5,8 % des patients, dont des formes de grade 3-4 chez 0,7 % des patients. La dose a été réduite chez 0,4 % des patients (voir rubriques 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage avec Alunbrig. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé afin de déceler tout effet indésirable (voir rubrique 4.8) et une prise en charge appropriée doit être mise en place.