KALDENN 4,32 - 5,28 GBq, générateur radiopharmaceutique
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RCP - KALDENN 4,32
Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.
L’éluat du générateur (solution injectable de chlorure de rubidium-82 (82Rb)) est destiné à l’imagerie par Tomographie par Emission de Positons (TEP) du myocarde au repos et sous stress pharmacologique, dans le but d’évaluer la perfusion régionale myocardique chez les adultes ayant une pathologie des artères coronaires connue ou suspectée.
Posologie
Chez l’adulte et le sujet âgé
L'activité recommandée chez un adulte est de 740 à 2220 MBq (cette activité doit être adaptée selon la masse corporelle du patient, le type de caméra TEP utilisée et le mode d’acquisition des images). Cette activité doit être administrée par perfusion intraveineuse.
Insuffisance rénale et hépatique
Une diminution de la fonction hépatique ou rénale altérant la clairance de la solution de chlorure de rubidium 82Rb n’est pas attendue car le 82Rb, avec une demi-vie de 75 secondes, décroît en gaz 82Kr stable et le gaz 82Kr est naturellement expiré par voie respiratoire.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de KALDENN chez les enfants n’ont pas été établies.
Mode d’administration
Administration intraveineuse par perfusion.
Pour les instructions sur la préparation du produit, voir la rubrique 12.
Préparation des patients : voir rubrique 4.4.
L’administration de ce radiopharmaceutique doit se faire avec un débit de 10 mL/minute les premières semaines d’utilisation du générateur et jusque 50 mL/minute les dernières semaines d’utilisation du générateur, au moyen d’un cathéter posé dans une large veine périphérique, en ne dépassant pas un volume total de 100 mL. Ne jamais dépasser le débit d’élution de 50 mL/minute, ce qui pourrait conduire à un relargage de strontium 82Sr.
Acquisition des images
En général, deux doses distinctes doivent être administrées afin d’effectuer une étude au repos et une étude lors d’une épreuve pharmacologique :
Pour une étude de la perfusion myocardique au repos :
· administrer une activité unique de solution de chlorure de rubidium (82Rb)
· débuter l’imagerie TEP en mode liste lorsqu’une activité est détectée dans le système de détection. En général, l’acquisition des images dure 7 à 8 minutes.
Pour une étude de la perfusion myocardique lors d’une épreuve pharmacologique :
· afin d’éviter la persistance d’activité résiduelle de l’injection précédente de chlorure de rubidium (82Rb), débuter l’épreuve pharmacologique au moins 10 minutes après la fin de l’injection de l’activité de chlorure de rubidium (82Rb) administrée précédemment.
· Réaliser l’épreuve pharmacologique en accord avec la procédure en vigueur (en utilisant un médicament vasodilatateur approuvé à cet effet)
· Sous stress pharmacologique, administrer une activité unique de chlorure de rubidium (82Rb)
Patients avec dysfonction ventriculaire gauche
Chez les patients avec une FEVG <40%, il est conseillé de surveiller l’absence d’apparition de signes d’insuffisance cardiaque congestive suite aux volumes d’éluat injecté (voir rubrique 4.4).
Pour obtenir une quantification fiable de la perfusion myocardique de repos et de stress avec la TEP au Rubidium-82, il est indispensable d’utiliser un logiciel adapté intégrant un modèle compartimental de captation myocardique du Rubidium-82 et de vérifier que les courbes des premiers passages sanguin et myocardique du Rubidium-82 sont de bonne qualité (absence de mouvement significatif du patient durant l’acquisition dynamique ou replacer si besoin les régions d’intérêt, pic de signal bien identifié sur la courbe de premier passage sanguin).
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Possibilité de réactions d’hypersensibilité ou anaphylactiques
En cas de réaction d’hypersensibilité ou de réaction anaphylactique, l’administration du produit doit être immédiatement arrêtée et un traitement par voie intraveineuse doit être mis en place, si nécessaire. Afin de permettre une prise en charge rapide en cas d’urgence, il convient d’avoir à disposition immédiate les médicaments, le personnel et le matériel nécessaires, notamment une sonde d’intubation trachéale et du matériel de ventilation.
Justification individuelle du rapport bénéfice/risque
Pour chaque patient, l’exposition aux radiations ionisantes doit pouvoir être justifiée par le bénéfice attendu. Dans tous les cas, l’activité administrée doit être aussi faible que possible pour obtenir raisonnablement les informations diagnostiques requises.
Insuffisants cardiaques
Lors de l’injection, une attention particulière doit être portée aux patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, du fait de l’expansion du volume intravasculaire lié au volume d’éluat injecté.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du chlorure de rubidium 82Rb chez l’enfant n’ont pas été établies. L’administration chez l’enfant devra être évitée, car la dose efficace par MBq est plus élevée chez les enfants que chez les adultes (voir rubrique 11).
Préparation du patient
Le patient doit être à jeun depuis au moins 6 heures. Le patient doit être bien hydraté avant le début de l’examen.
Après l´examen TEP
Du fait de la demi-vie très brève du 82Rb, les patients n’ont pas de précautions particulières à prendre vis à vis de l’exposition aux rayonnements après l’examen.
Mises en garde spécifiques
Seule une solution de chlorure de sodium 9 mg /mL injectable sans impureté ni additif peut être utilisée pour l’élution du générateur.
La solution injectable de chlorure de rubidium (82Rb) est prévue pour une administration par voie intraveineuse uniquement au moyen d’un système de perfusion adéquat (voir rubrique 12), permettant des mesures et une administration d’activités précises de chlorure de rubidium (82Rb) ne devant pas dépasser en activité unique : 2220 MBq, et en activité cumulée : 4440 MBq sous un débit de 50 ml/minute, avec un volume maximum par perfusion de 100 mL et un volume total ne devant pas dépasser 200 mL.
La solution de chlorure de rubidium (82Rb) contient du sodium. En fonction du moment de l’injection, la teneur en sodium administrée peut-être supérieure à 1 mmol dans certains cas. Il convient d’en tenir compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
Précautions à prendre dans le respect du risque environnemental, voir rubrique 6.6.
La solution de chlorure de rubidium (82Rb) contribue à une exposition cumulée aux radiations ionisantes.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
Femmes en âge de procréer
Une grossesse doit être exclue avant la réalisation de l’examen.
Lors de l’administration d’un produit radiopharmaceutique à une femme en âge de procréer, il est important de s'informer sur une éventuelle grossesse. Toute femme n'ayant pas eu ses règles doit être considérée comme enceinte jusqu'à preuve du contraire.
Grossesse
Ce médicament est contre-indiqué pendant la grossesse.
Aucune étude sur la reproduction chez l’animal n’a été menée avec le rubidium-82. La dangerosité du 82Rb sur le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte n’est pas connue. Cependant, la radioactivité peut potentiellement causer des anomalies génétiques, mais qui à ce niveau d’activité, n’ont pas été mises en évidence.
Allaitement
L’excrétion du rubidium-82 dans le lait maternel n’est pas connue. Du fait de la courte demi-vie du 82Rb (75 secondes), il est peu probable que ce produit se retrouve dans le lait maternel. Toutefois, comme de nombreuses substances actives sont excrétées dans le lait, des précautions seront prises lors de son administration à une femme allaitante. Il est en général suffisant de ne pas reprendre l’allaitement dans l’heure qui suit la dernière injection de 82RbCl et d’éliminer le lait tiré.
Fertilité
Aucune étude sur la fertilité n’a été réalisée.
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
L’état cardiovasculaire du patient et les éventuels effets indésirables doivent être pris en compte afin de déterminer cette aptitude.
Aucun évènement indésirable associé au Rubidium-82 n’a été observé lors des études cliniques.
L'exposition à des rayonnements ionisants peut induire un cancer ou le développement de déficiences héréditaires. La dose efficace étant de 6mSv lorsque la radioactivité cumulée maximale recommandée de 4440 MBq est administrée, la probabilité de survenue de ces effets indésirables est considérée comme peu probable.
Une exposition involontaire des patients aux radiations ionisantes due à une contamination par le strontium peut survenir pour les patients recevant du chlorure de rubidium 82Rb issu du générateur KALDENN lorsque le contrôle de qualité n’est pas réalisé correctement sur le site d’administration. Les directives concernant le contrôle de qualité sur les sites d’administration doivent être scrupuleusement respectées (voir rubrique 12).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Du fait de la nature du produit et de son utilisation, un surdosage cliniquement significatif de 82Rb est improbable. Afin d’éviter l’administration d’une quantité importante de Strontium 82Sr et 85Sr (relargage), il convient de respecter scrupuleusement la procédure d’utilisation et de ne pas dépasser le débit maximal d’élution de 50 mL/minute.
Propriétés pharmacologiques - KALDENN 4,32
Classe pharmacothérapeutique : radiopharmaceutiques à usage diagnostique, autres radiopharmaceutiques à usage diagnostique du système cardiovasculaire, code ATC : V09GX04
Mécanisme d’action
Aucune activité pharmacologique n’a été observée aux activités administrées à des fins diagnostiques. L’utilisation en diagnostic médical de KALDENN repose essentiellement sur les propriétés de bio-distribution du 82Rb.
Effets pharmacodynamiques
Aux concentrations chimiques et aux activités recommandées pour les examens de diagnostic, le chlorure de rubidium-82 ne semble pas avoir d’activité pharmacodynamique.
Dans les études sur l’Homme, une activité myocardique a été mise en évidence au cours de la première minute qui suit l’injection intraveineuse périphérique de 82Rb. Lorsque des zones d’infarctus ou d’ischémie sont présentes dans le myocarde, il est possible de visualiser ces zones hypofixantes dans les deux à sept minutes suivant l’injection.
Chez les patients souffrant de dysfonction cardiaque (FEVG < 40 %), le temps de circulation peut être allongé et l’extraction myocardique du rubidium 82Rb peut être également retardée/diminuée (voir rubrique 4.4).
La circulation systémique distribuant le 82Rb dans tout le corps lors du premier passage, une diffusion du traceur est également observée dans d’autres tissus tels que les reins, le foie, la rate et les poumons.
Efficacité et sécurité clinique
Après quarante ans d’utilisation clinique de l’imagerie par Tomographie d’Emission de Positons (TEP) avec du rubidium-82, de nombreuses publications ont montré que cette technique d’imagerie améliorait très sensiblement l’analyse de la perfusion myocardique comparativement aux scintigraphies monophotoniques (faites généralement avec du 99m-Tc comme traceur) et cela sans aucun effet indésirable imputable au rubidium-82. Cet avantage de la technique TEP sur les gammas caméras a été confirmé pour les détecteurs les plus récents type CZT.
Entre 2008 et 2019, 7 méta-analyses ont comparé les performances diagnostiques de la tomographie d’émission par simples photons (SPECT) de la perfusion myocardique, la tomographie par émission de positons (TEP) de la perfusion myocardique et l’imagerie par résonance magnétique (IRM) de la perfusion myocardique. Le nombre total de patients inclus dans ces 7 méta-analyses était de 32.065 pour l’imagerie SPECT, de 5.163 pour l’imagerie cardiaque en TEP et de 3.820 pour l’IRM. Les sensibilités pour la détection de sténose coronaire significative variaient de 69 à 88% pour l’imagerie cardiaque en SPECT, de 83 à 93% pour l’imagerie cardiaque en TEP et de 88 à 89% pour l’IRM cardiaque. Les spécificités pour la détection de sténose coronaire significative variaient de 61 à 85% pour l’imagerie SPECT, de 81 à 89% pour l’imagerie TEP et de 81 à 89% pour l’IRM. L’imagerie TEP avec le rubidium-82 offre donc une meilleure sensibilité et spécificité pour la détection de sténose coronaire significative que celles de l’imagerie SPECT conventionnelle avec technetium-99m, en particulier chez les patients en surpoids et les femmes avec une atténuation mammaire importante. En outre, elle ajoute une réelle valeur pronostique pour prédire le risque de décès d’origine cardiaque aux facteurs traditionnels de risque coronarien. Enfin, elle permet de mesurer le flux sanguin myocardique sous stress pharmacologique et au repos et de calculer ainsi la réserve myocardique de perfusion qui a un intérêt déterminant pour le diagnostic de l’ischémie myocardique équilibrée et l’atteinte microvasculaire en mettant en évidence une diminution significative de la réserve de perfusion myocardique malgré une répartition en apparence homogène du signal avec une interprétation purement qualitative.
Distribution
Après administration intraveineuse, la clairance sanguine du 82Rb est rapide du fait de la diffusion interstitielle importante au niveau des capillaires du myocarde, la fraction d’extraction du 82Rb étant de 65 %.
Le Rubidium présente une distribution biologique similaire à celle du Potassium.
Absorption au niveau des tissus
Le 82Rb est absorbé par les cellules myocardiques via des pompes Na+/K+ ATP-ase. L'augmentation de l'absorption de 82Rb diminue avec l'augmentation du débit sanguin du myocarde.
L’absorption myocardique du 82Rb est observée dans la première minute après l'injection du chlorure de 82Rb. Chez des patients présentant une diminution cliniquement importante de la fonction cardiaque, ce délai peut être prolongé.
L’absorption du 82Rb est également observée dans les reins, le foie, la rate et les poumons.
Élimination
Avec une demi-vie physique de 75 secondes, le Rb-82 est très rapidement converti par décroissance radioactive en une quantité infime de gaz stable Kr-82, expiré naturellement par les poumons. L'excrétion rénale et hépatique ne devrait pas jouer un rôle essentiel dans l'élimination du Rb-82, bien qu'une partie de la dose de Rb-82 puisse être excrétée dans l'urine avant la décroissance radioactive.
Données pharmaceutiques - KALDENN 4,32
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Générateur : 61 jours après la date de fabrication
La date de calibration et la date de péremption sont indiquées sur l’étiquetage du générateur.
Éluat : chlorure de rubidium-82 (82Rb) : à utiliser immédiatement après élution du fait de la demi-vie très brève.
Générateur : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Éluat : Pour les conditions de conservation du médicament après élution, voir la rubrique 6.3.
Le générateur ne doit pas être utilisé si l’une des limites d’expiration est franchie :
· une utilisation après la date de péremption,
· un volume d’élution total de 30 L est passé dans la colonne depuis le début de l’utilisation du générateur,
· teneur en 82Sr supérieure à 2x10-5 MBq/MBq de 82Rb en fin d’élution,
· teneur en 85Sr supérieure à 2x10-4 MBq/MBq de 82Rb en fin d’élution.
Du fait de la courte demi-vie du 82Rb, pratiquement toute la radioactivité de l’éluat disparaît dans les 15 minutes après la fin de l’élution.
Les produits radiopharmaceutiques doivent être conservés conformément à la réglementation en vigueur sur les matériaux radioactifs.
Le générateur est une colonne chromatographique en acier inoxydable contenu dans un pot en acier inoxydable, équipé d’une poignée de transport, étiqueté et dont l’intérieur contient un blindage en plomb adapté. Il est livré en conteneur de transport de type A.
Mises en garde générales
Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être réceptionnés, utilisés et administrés que par des personnes autorisées et dans des services agréés. Leur réception, leur stockage, leur utilisation, leur transfert et leur élimination sont soumis aux réglementations et/ou autorisations appropriées des autorités compétentes.
Les produits radiopharmaceutiques doivent être préparés de manière à satisfaire à la fois aux normes de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Des conditions d'asepsie appropriées doivent être appliquées.
Si, à un moment quelconque lors de la préparation du médicament, l’intégrité du récipient est compromise, le produit ne doit pas être utilisé.
Les procédures d’administration doivent être effectuées de manière à limiter le risque de contamination du médicament et d’exposition des opérateurs aux rayonnements. Un blindage adéquat est obligatoire.
L'administration de produits radiopharmaceutiques présente des risques pour les autres personnes, en raison des rayonnements externes ou de la contamination par les urines, les vomissements, etc. Des mesures de protection contre les radiations doivent être prises, conformément aux réglementations nationales.
Lors du contrôle de la qualité de l’éluat, une inspection visuelle du produit à la recherche de particules et de signes de décoloration sera effectuée. Ne pas administrer l’éluat issu du générateur en cas de suspicion de matériaux étrangers.
Lors des études de stabilité, l’apparition d’une coloration rouge au niveau de la connexion du générateur et de sa tubulure associée a été observée. Cette coloration est due à l’oxydation de la partie extérieure du connecteur inox au contact de l’air. Elle ne se retrouve pas dans l'éluat, et ne présente donc pas de risque pour le patient.
La mesure de l’activité du 82Rb dans l’éluat et du taux de 82Sr et 85Sr après décroissance du 82Rb (test de relargage) sont effectués au début de chaque jour où le générateur sera utilisé. Les élutions pour ces contrôles et les administrations aux patients sont conduites exactement de la même manière (voir la rubrique 12).
Elimination
Le personnel hospitalier devra vérifier la quantité de radioactivité présente dans le générateur avant de l’éliminer. Le générateur ne doit pas être jeté via le système de collecte de déchets usuel. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur sur le plan local.