Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le traitement du diabète, associations d’antidiabétiques oraux, Code ATC : A10BD20

Mécanisme d’action

Synjardy associe deux médicaments hypoglycémiants ayant des mécanismes d'action complémentaires permettant d'améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 : l'empagliflozine, un inhibiteur du co-transporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2), et le chlorhydrate de metformine, un biguanide.

Empagliflozine

L'empagliflozine est un inhibiteur compétitif sélectif, réversible et très puissant (CI50 de 1,3 nmol) du SGLT2. L’empagliflozine n'inhibe pas les autres transporteurs du glucose, importants pour le transport du glucose dans les tissus périphériques, et elle est 5000 fois plus sélective pour SGLT2 que pour SGLT1, le principal transporteur responsable de l’absorption intestinale du glucose. SGLT2 est fortement exprimé dans les reins, alors que son expression dans les autres tissus est inexistante ou très faible. En tant que transporteur prédominant, il est responsable de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation générale. Chez les patients avec un diabète de type 2 ou une hyperglycémie, une plus grande quantité de glucose est filtrée et réabsorbée.

L’empagliflozine améliore le contrôle glycémique chez les patients avec un diabète de type 2 en réduisant la réabsorption rénale du glucose. La quantité de glucose éliminée par le rein via ce

mécanisme glycosurique est dépendante de la glycémie et du débit de filtration glomérulaire (DFG). L’inhibition du SGLT2 chez les patients avec un diabète de type 2 et une hyperglycémie conduit à l’élimination du glucose excédentaire dans les urines. De plus, l’instauration du traitement par empagliflozine augmente l’excrétion de sodium, entraînant une diurèse osmotique et une réduction du volume intravasculaire.

Chez les patients avec un diabète de type 2, l’élimination urinaire du glucose a augmenté immédiatement après la première dose d'empagliflozine et a été maintenue au cours des 24 heures séparant deux prises du médicament. L’augmentation de la glycosurie, d'environ 78 g/jour en moyenne sous empagliflozine 25 mg, a été maintenue à la fin du traitement de 4 semaines. L’augmentation de la glycosurie a entraîné une réduction immédiate de la glycémie chez les patients avec un diabète de

type 2.

L’empagliflozine améliore la glycémie à jeun et post-prandiale. Le mécanisme d'action de l’empagliflozine est indépendant de la fonction des cellules bêta des îlots pancréatiques et des voies d’action de l’insuline, ce qui contribue au faible risque d'hypoglycémie. Une amélioration des marqueurs de substitution de la fonction des cellules bêta, notamment l’indice HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), a été observée. De plus, la glycosurie induit une perte de calories, associée à une perte de tissu graisseux et à une réduction du poids corporel. La glycosurie observée avec l’empagliflozine est accompagnée d'une diurèse légère qui peut contribuer à une réduction modérée et durable de la pression artérielle. La glycosurie, la natriurèse et la diurèse osmotique observées avec l’empagliflozine peuvent contribuer à l’amélioration des résultats cardiovasculaires.

Metformine

La metformine est un biguanide qui a des effets hypoglycémiants en faisant baisser à la fois la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et donc ne provoque pas d'hypoglycémie.

La metformine peut agir par 3 mécanismes :

• en réduisant la synthèse hépatique de glucose par inhibition de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse,

• dans les muscles, en augmentant la sensibilité à l'insuline, ce qui améliore la captation et l’utilisation périphérique du glucose,

• en retardant l'absorption intestinale du glucose.

La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène synthase. La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT) connus à ce jour.

Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets bénéfiques sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré aux doses thérapeutiques dans des études cliniques contrôlées à moyen ou long terme : la metformine réduit les taux de cholestérol total, de LDL cholestérol et de triglycérides.

Efficacité et sécurité cliniques

L’amélioration du contrôle glycémique et la réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire font intégralement parties du traitement du diabète de type 2.

L’efficacité sur la glycémie et les résultats cardiovasculaires ont été évalués sur un total de

10 366 patients présentant un diabète de type 2 qui ont été traités dans 9 études cliniques en double insu, d'une durée minimum de 24 semaines, contrôlées contre placebo ou contre comparateurs actifs ; 2 950 de ces patients ont reçu de l'empagliflozine 10 mg et 3 701 ont reçu de l'empagliflozine 25 mg en plus d'un traitement par la metformine. Parmi eux, 266 ou 264 de ces patients ont été traités avec, respectivement, de l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg en complément de la metformine plus insuline.

Le traitement par empagliflozine en association avec la metformine avec ou sans autres médicaments antidiabétiques (pioglitazone, sulfamide hypoglycémiant, inhibiteur de la DPP-4 ou insuline) a entraîné des améliorations cliniquement significatives de l’HbA1c, de la glycémie à jeun (FPG), du poids corporel et de la pression artérielle systolique et diastolique. L’administration d'empagliflozine 25 mg a permis qu'une proportion plus importante de patients atteigne la valeur cible d'HbA1c de moins de 7 %, et que moins de patients aient besoin de traitement de secours (glycémique), comparé à l’empagliflozine 10 mg et au placebo. Chez les patients âgés de 75 ans et plus, des réductions numériquement plus faibles de l'HbA1c ont été observées lors du traitement par empagliflozine. Une valeur initiale d'HbA1c plus élevée était associée à une réduction plus importante de l’HbA1c. De plus, l’association de l’empagliflozine au traitement de référence a réduit la mortalité cardiovasculaire chez les patients ayant un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire avérée.

Empagliflozine en association à la metformine, un sulfamide hypoglycémiant et la pioglitazone

L'empagliflozine en association avec la metformine, la metformine et un sulfamide hypoglycémiant ou la pioglitazone et la metformine a permis des réductions statistiquement significatives (p < 0,0001) de l'HbA1c et du poids corporel par rapport au placebo (Tableau 3). De plus, elle a entrainé une réduction cliniquement significative de la glycémie à jeun et de la pression artérielle systolique et diastolique par rapport au placebo.

Dans l’étude d'extension de ces études, menée en double insu et contrôlée versus placebo, des réductions de l’HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle ont été maintenues jusqu'à la semaine 76.

Tableau 3 : Résultats d’efficacité des études de 24 semaines contrôlées versus placebo

a Full Analysis Set (FAS) en utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le recours à un traitement de secours (glycémique)

bAnalyse de sous-groupes de patients sous traitement supplémentaire avec metformine (FAS, LOCF)

1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale

2 Non évalué en termes de signification statistique dans le cadre d'une procédure d'analyse séquentielle de confirmation

3 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antihypertenseur

* Valeur p < 0,0001

** Valeur p < 0,01

Empagliflozine en association avec la metformine chez des patients naïfs du traitement

Une étude d’une durée de 24 semaines à plan factoriel a été menée pour évaluer l’efficacité et la tolérance de l’empagliflozine chez des patients naïfs du traitement. Le traitement avec l’empagliflozine associée à la metformine (respectivement, 5 mg et 500 mg, 5 mg et 1000 mg, 12,5 mg et 500 mg, 12,5 mg et 1000 mg, administrés deux fois par jour) a entraîné des améliorations statistiquement significatives de l’HbA1c (Tableau 4) et des réductions plus importantes de la glycémie à jeun (comparativement à ces médicaments pris individuellement) et du poids corporel (comparativement à la metformine).

Tableau 4 : Résultats de l’efficacité à 24 semaines comparant l’empagliflozine en association avec la metformine aux médicaments pris individuellement^a

Met = metformine ; empa = empagliflozine

1 Moyenne ajustée pour la valeur initiale

a Les analyses ont été réalisées sur l’ensemble de la population d’analyse (FAS pour Full Analysis Set) en utilisant une approche de cas observés

b Administrée en deux doses quotidiennes égales, lorsqu’administré avec la metformine

c Administrée en deux doses quotidiennes égales

*p ≤ 0,0062 pour l’HbA1c

Empagliflozine chez les patients insuffisamment contrôlés avec la metformine et la linagliptine

Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine et la linagliptine 5 mg, un traitement avec l’empagliflozine 10 mg ou 25 mg a entraîné des réductions statistiquement significatives

(p < 0,0001) de l’HbA1c et du poids corporel par rapport au placebo (Tableau 5). De plus, ce traitement a réduit de façon cliniquement significative la glycémie à jeun, la pression artérielle systolique et diastolique par rapport au placebo.

Tableau 5 : Résultats d’efficacité d’une étude sur 24 semaines contrôlée contre placebo chez des patients insuffisamment contrôlés par la metformine et la linagliptine 5 mg

1 Moyenne ajustée pour la valeur initiale

2 Non évalué pour la signification statistique ; ne fait pas partie de la procédure de test séquentiel pour les critères d’évaluation secondaires

3 Le modèle MMRM sur FAS (OC) incluait la valeur initiale de l’HbA1c, la valeur initiale du DFG estimé (MDRD), la région géographique, la visite, le traitement, et le traitement par interaction avec les visites. La valeur initiale a été incluse pour ce qui concernait le poids

4 Le modèle MMRM incluait la PAS initiale et l’HbA1c initiale comme covariables linéaires, ainsi que la valeur initiale du DFG estimé, la région géographique, le traitement, la visite et la visite par interaction thérapeutique comme effets fixes

5 Les patients randomisés dans le groupe placebo recevaient le placebo plus la linagliptine 5 mg et de la metformine en traitement de fond

6 Les patients randomisés dans le groupe empagliflozine 10 mg ou 25 mg recevaient de l’empagliflozine 10 mg ou 25 mg, plus de la linagliptine 5 mg et de la metformine en traitement de fond

* p < 0,0001

Dans un sous-groupe prédéfini de patients ayant une HbA1c initiale supérieure ou égale à 8,5 %, la réduction de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale a été -1,3 % avec l’empagliflozine 10 mg ou 25 mg à 24 semaines (p < 0,0001) comparativement au placebo.

Empagliflozine en association à la metformine par rapport au glimépiride, données à 24 mois

Dans une étude comparant l’efficacité et la tolérance de l’empagliflozine 25 mg par rapport au glimépiride (jusqu'à 4 mg par jour) chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous metformine seule, le traitement quotidien par empagliflozine a entrainé une réduction supérieure

de l’HbA1c (Tableau 6), et une réduction cliniquement significative de la glycémie à jeun, comparativement au glimépiride. L’administration quotidienne d'empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative du poids corporel et de la pression artérielle systolique et diastolique ; et une proportion de patients ayant présenté des événements hypoglycémiques statistiquement et significativement inférieure par rapport au glimépiride (2,5 % pour l’empagliflozine, 24,2 % pour le glimépiride, p < 0,0001).

Tableau 6 : Résultats d’efficacité à 104 semaines dans une étude contrôlée versus comparateur actif, comparant l’empagliflozine au glimépiride, en association à la metformine^a

a Full Analysis Set (FAS) en utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le recours à un traitement de secours (glycémique)

b Jusqu'à 4 mg de glimépiride

1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale

2 Non évalué en termes de signification statistique dans le cadre d'une procédure d'analyse séquentielle de confirmation

3 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antihypertenseur

* Valeur p < 0,0001 pour la non infériorité, et valeur p = 0,0153 pour la supériorité

** Valeur p < 0,0001

Association à l’insuline

Empagliflozine en association à l’insuline administrée plusieurs fois par jour

L’efficacité et la tolérance de l’empagliflozine en association avec l’insuline administrée plusieurs fois par jour avec un traitement concomitant par metformine ont été évaluées au cours d’une étude en double insu contrôlée versus placebo d’une durée de 52 semaines. Pendant les 18 premières semaines et les 12 dernières semaines, la dose d'insuline a été maintenue constante, mais elle a été ajustée entre les semaines 19 et 40 pour obtenir des glycémies pré-prandiales < 100 mg/dl [5,5 mmol/l], et des glycémies post-prandiales < 140 mg/dl [7,8 mmol/l].

A la semaine 18, l’empagliflozine a entrainé une amélioration statistiquement significative de l’HbA1c par rapport au placebo (Tableau 7).

A la semaine 52, le traitement par empagliflozine a entraîné une réduction statistiquement significative de l’HbA1c et une épargne insulinique par rapport au placebo, ainsi qu'une réduction du poids corporel.

Tableau 7: Résultats d’efficacité de l’empagliflozine en association à l’insuline administrée plusieurs fois par jour, avec un traitement concomitant par metformine, à 18 et 52 semaines dans une étude contrôlée versus placebo

a Analyse de sous-groupes de patients sous traitement supplémentaire par metformine (FAS, LOCF)

b Analyse de sous-groupes de patients sous traitement supplémentaire par metformine (« completer per protocole » [PP], LOCF)

1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale

2 non évalué en termes de signification statistique dans le cadre d'une procédure d'analyse séquentielle de confirmation

3 Semaine 19-40 : adaptation posologique de la dose d'insuline pour atteindre l’objectif de traitement, à savoir des glycémies cibles pré-définies (pré-prandiale < 100 mg/dl (5,5 mmol/l), post-prandiale

< 140 mg/dl (7,8 mmol/l))

** Valeur p ≤ 0,0005

** Valeur p < 0,005

Empagliflozine en association à l’insuline basale

L’efficacité et la tolérance de l’empagliflozine en association à l’insuline basale avec co-administration de metformine ont été évaluées au cours d’une étude en double insu, contrôlée versus placebo, d’une durée de 78 semaines. Pendant les 18 premières semaines, la dose d'insuline a été maintenue constante, mais elle a été ajustée pendant les 60 semaines suivantes pour obtenir une glycémie à jeun < 110 mg/dl.

A la semaine 18, l’empagliflozine a entrainé une amélioration statistiquement significative de l’HbA1c. Une plus grande proportion de patients traités par empagliflozine et ayant une HbA1c initiale ≥ 7,0 % ont pu atteindre une valeur cible d'HbA1c < 7 % par rapport au placebo (Tableau 8). A la semaine 78, la diminution de l’HbA1c et l'effet d'épargne insulinique de l'empagliflozine étaient maintenus. De plus, l’empagliflozine a entrainé une réduction de la glycémie à jeun, du poids corporel et de la pression artérielle.

Tableau 8 : Résultats d'efficacité de l'empagliflozine en association avec l'insuline basale et la metformine^a, à 18 et 78 semaines dans une étude contrôlée versus placebo

a Analyse de sous-groupes d'ensemble d'analyse intégral (FAS) chez des patients sous traitement supplémentaire par metformine - Les « completer per protocol » utilisant la dernière observation rapportée (LOCF) avant le recours à un traitement de secours glycémique

1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale

* Valeur p < 0,0001

** Valeur p ≤ 0,025

Empagliflozine et linagliptine en association avec la metformine

Lors d'une étude en double insu menée chez des patients dont la glycémie était insuffisamment contrôlée, un traitement de 24 semaines avec les deux doses d'empagliflozine plus linagliptine associé à un traitement par metformine a permis des réductions statistiquement significatives (p < 0,0001) de l'HbA1c (modification de -1,08 % par rapport à la valeur initiale pour l'empagliflozine 10 mg plus linagliptine 5 mg, -1,19 % pour l'empagliflozine 25 mg plus linagliptine 5 mg et -0,70 % pour la linagliptine 5 mg). Par rapport à la linagliptine 5 mg seule, les deux doses d'empagliflozine plus linagliptine 5 mg ont permis des réductions statistiquement significatives de la glycémie à jeun et de la pression artérielle. Les deux doses ont permis des réductions statistiquement significatives similaires

du poids corporel, exprimées en kg et en pourcentage. Par rapport à la linagliptine 5 mg seule, une plus grande proportion de patients ayant une HbA1c initiale ≥ 7,0 % qui ont été traités par empagliflozine plus linagliptine ont pu atteindre une valeur cible d'HbA1c < 7 %. Les réductions cliniquement significatives d'HbA1c ont été maintenues pendant 52 semaines.

Empagliflozine administrée deux fois par jour versus une fois par jour en association avec la metformine

L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine administrée deux fois par jour contre une fois par jour (doses quotidienne de 10 mg et 25 mg) en association avec la metformine chez des patients dont la glycémie est suffisamment contrôlée par la metformine en monothérapie a été évaluée dans une étude de 16 semaines en double insu contrôlée versus placebo. Tous les traitements par empagliflozine ont entraîné des réductions significatives d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (moyenne de 7,8 %) au bout de 16 semaines de traitement par rapport au placebo. Les traitements par empagliflozine administrée deux fois par jour en association avec la metformine ont entraîné des réductions comparables d'HbA1c versus un traitement comprenant une prise par jour. La différence entre les traitements en termes de réduction d'HbA1c par rapport à la valeur initiale à la semaine 16 a été

de -0,02 % (IC à 95 % -0,16 ; 0,13) pour l'empagliflozine 5 mg deux fois par jour versus 10 mg une fois par jour, et de -0,11 % (IC à 95 % -0,26 ; 0,03) pour l'empagliflozine 12,5 mg deux fois par jour versus 25 mg une fois par jour.

Résultats cardiovasculaires

L’étude en double insu, contrôlée contre placebo, EMPA-REG OUTCOME a comparé des doses combinées d’empagliflozine 10 mg et 25 mg au placebo administrés en association au traitement de référence chez des patients présentant un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire avérée. Un total de 7 020 patients ont été traités (empagliflozine 10 mg : 2 345, empagliflozine 25 mg : 2 342, placebo : 2 333) ; ces patients ont été suivis pendant une durée médiane de 3,1 ans. Leur âge moyen était de 63 ans, la valeur moyenne de l’HbA1c était 8,1 % ; 71,5 % des patients étaient des hommes. À l’inclusion, 74 % des patients étaient traités avec de la metformine, 48 % recevaient de l’insuline et

43 % un sulfamide hypoglycémiant. Le DFGe était compris entre 60 et 90 ml/min/1,73 m² chez environ la moitié des patients (52,2 %), entre 45 et 60 ml/min/1,73 m² chez 17,8 % des patients et entre 30 et 45 ml/min/1,73 m² chez 7,7 % des patients.

À la 12^e semaine on a observé une amélioration moyenne ajustée de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale de 0,11 % (0,02) dans le groupe placebo, et respectivement de 0,65 % (0,02) et 0,71 % (0,02) dans les groupes empagliflozine 10 mg et 25 mg. Après les 12 premières semaines, le contrôle glycémique a été optimisé indépendamment du traitement expérimental. Par conséquent l’effet était atténué à la 94^e semaine avec une amélioration moyenne ajustée de l’HbA1c de 0,08 % (0,02) dans le groupe placebo, de 0,50 % (0,02) et 0,55 % (0,02) dans les groupes empagliflozine 10 mg et 25 mg.

L’empagliflozine était supérieure au placebo en ce qui concerne la prévention du critère d’évaluation composite principal associant les décès de cause cardiovasculaire, les infarctus du myocarde non fatals ou les accidents vasculaires cérébraux non fatals. L’effet thérapeutique a été entraîné par une baisse significative des décès de cause cardiovasculaire sans modification significative des infarctus et accidents vasculaires cérébraux non fatals. La réduction des décès cardiovasculaires a été comparable pour l’empagliflozine 10 mg et 25 mg (Figure 1) et confirmée par une amélioration globale de la survie (Tableau 9). L’effet de l’empagliflozine sur le critère d’évaluation composite principal associant les décès de cause cardiovasculaire, les infarctus du myocarde non fatals ou les accidents vasculaires cérébraux non fatals était largement indépendant du contrôle glycémique et de la fonction rénale (DFGe), et généralement homogène dans les différentes catégories de DFGe jusqu’à un DFGe de 30 mL/min/1,73 m² dans l’étude EMPA-REG OUTCOME.

L’efficacité sur la prévention de la mortalité cardiovasculaire n’a pas été établie de manière définitive chez les patients qui prennent de l’empagliflozine en association à des inhibiteurs de la DPP-4 ou chez les patients noirs en raison de la représentation limitée de ces groupes dans l’étude EMPA-REG OUTCOME.

Tableau 9 : Effet du traitement sur le critère d’évaluation composite principal, ses composants et la mortalité^a

CV : cardiovasculaire ; IM : infarctus du myocarde

a Ensemble traité, c’est-à-dire les patients ayant reçu au moins une dose de médicament à l’étude.

b Regroupement des doses d’empagliflozine 10 mg et 25 mg.

* Depuis que les données ont été incluses dans une analyse intermédiaire, un intervalle de confiance bilatéral à 95,02 % est appliqué qui correspond à une valeur de p inférieure à 0,0498 pour la significativité.

Figure 1 - Délai de survenue des décès cardiovasculaires dans l’étude EMPA-REG OUTCOME

Insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation

Dans l’étude EMPA-REG OUTCOME, l’empagliflozine a réduit le risque d’insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation par rapport au placebo (empagliflozine 2,7 % ; placebo 4,1 % ;

HR 0,65, IC à 95 % 0,50, 0,85).

Néphropathie

Dans l’étude EMPA-REG OUTCOME, en ce qui concerne le délai de survenue du premier événement de type néphropathie, le HR était de 0,61 (IC à 95 % 0,53, 0,70) pour l’empagliflozine (12,7 %) par rapport au placebo (18,8 %).

En outre, l’empagliflozine a été associée à une survenue plus importante (HR 1,82, IC à 95 % 1,40, 2,37) de normo- ou micro-albuminurie durable (49,7 %) chez les patients qui présentaient au départ une macro-albuminurie par rapport au placebo (28,8 %).

Glycémie post-prandiale à 2 heures

Le traitement par empagliflozine en association avec la metformine ou la metformine plus un sulfamide hypoglycémiant a entraîné une amélioration cliniquement significative de la glycémie post-prandiale à 2 heures (repas-test) à 24 semaines (en association avec la metformine : placebo :

+5,9 mg/dl, empagliflozine 10 mg : -46,0 mg/dl, empagliflozine 25 mg : -44,6 mg/dl ; en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant : placebo : -2,3 mg/dl, empagliflozine

10 mg : -35,7 mg/dl, empagliflozine 25 mg : -36,6 mg/dl).

Patients avec une valeur initiale d’HbA1c ≥ 9 %

Dans une analyse prédéfinie de sujets avec une HbA1c initiale ≥ 9,0 %, le traitement par empagliflozine 10 mg ou 25 mg en association avec la metformine a permis des réductions statistiquement significatives de l'HbA1c à la semaine 24 (modification moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de -1,49 % pour l'empagliflozine 25 mg, -1,40 % pour l'empagliflozine 10 mg

et -0,44 % pour le placebo).

Poids corporel

Dans une analyse poolée prédéfinie de 4 études contrôlées contre placebo, le traitement par empagliflozine (68 % des patients étaient sous traitement préalable par metformine) a entraîné une réduction du poids corporel par rapport au placebo à la semaine 24 (-2,04 kg pour l'empagliflozine

10 mg, -2,26 kg pour l'empagliflozine 25 mg et -0,24 kg pour le placebo) qui était maintenue jusqu'à la semaine 52 (-1,96 kg pour l'empagliflozine 10 mg, -2,25 kg pour l'empagliflozine 25 mg et -0,16 kg pour le placebo).

Pression artérielle

L’efficacité et la tolérance de l’empagliflozine ont été évaluées au cours d’une étude en double insu, contrôlée versus placebo d’une durée de 12 semaines chez des patients avec un diabète de type 2 et une hypertension artérielle, traités par divers médicaments antidiabétiques et jusqu'à 2 médicaments antihypertenseurs. Le traitement par empagliflozine une fois par jour a entrainé une amélioration statistiquement significative de l’HbA1c et de la pression artérielle systolique et diastolique moyenne sur 24 heures, déterminée par un suivi ambulatoire de la pression artérielle (Tableau 10). Le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction de la PAS et de la PAD en position assise.

Tableau 10 : Résultats d’efficacité de l’empagliflozine à 12 semaines dans une étude contrôlée versus placebo chez des patients avec un diabète de type 2 et une pression artérielle non contrôlée^a

a Full analysis set (FAS)

1 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours (antidiabétique)

2 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale d'HbA1c, la valeur initiale du DFGe, la zone géographique et le nombre de médicaments antihypertenseurs

3 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours (antidiabétique) ou changement du traitement de secours antihypertenseur

4 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de la PAS, la valeur initiale d'HbA1c, la valeur initiale du DFGe, la zone géographique et le nombre de médicaments antihypertenseurs

5 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de la PAD, la valeur initiale d'HbA1c, la valeur initiale du DFGe, la zone géographique et le nombre de médicaments antihypertenseurs

* Valeur p < 0,0001

** Valeur p < 0,001

Dans une analyse poolée pré-définie de 4 études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine (68 % des patients étaient sous traitement préalable par metformine) a entrainé une réduction de la pression artérielle systolique (empagliflozine 10 mg : -3,9 mmHg ; empagliflozine 25 mg : -4,3 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) et une réduction de la pression artérielle diastolique (empagliflozine 10 mg : -1,8 mmHg ; empagliflozine 25 mg : -2,0 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) à la semaine 24, qui étaient maintenues jusqu'à la semaine 52.

Metformine

L'étude prospective randomisée (UKPDS) a démontré le bénéfice à long terme d’un contrôle glycémique intensif chez les patients diabétiques de type 2. L'analyse des résultats chez les patients en surpoids traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré :

• une réduction significative du risque absolu de toute complication liée au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements pour 1 000 patient-années) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements pour 1 000 patient-années), p = 0,0023, et par rapport aux groupes combinés traités par sulfamides hypoglycémiants ou insuline en monothérapie (40,1 événements pour

  1 000 patient-années), p = 0,0034,

• une réduction significative du risque absolu de toute mortalité liée au diabète : metformine : 7,5 événements pour 1 000 patient-années, régime alimentaire seul : 12,7 événements pour

  1 000 patient-années, p = 0,017,

• une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine : 13,5 événements pour 1 000 patient-années par rapport au régime alimentaire seul :

  20,6 événements pour 1 000 patient-années (p = 0,011) et par rapport aux groupes combinés traités par sulfamides hypoglycémiants ou insuline en monothérapie 18,9 événements pour 1 000 patient-années (p = 0,021),

• une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : metformine

11 événements pour 1 000 patient-années, régime alimentaire seul 18 événements pour

1 000 patient-années, (p = 0,01).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Synjardy dans l’ensemble des sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de diabète de type 2, de la naissance à moins de 10 ans (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

L’efficacité et la sécurité cliniques de l’empagliflozine (10 mg, avec possibilité d’une augmentation de la dose à 25 mg) et de la linagliptine (5 mg) une fois par jour ont été étudiées chez des enfants et adolescents âgés de 10 à 17 ans et présentant un diabète de type 2, dans le cadre d’une étude contrôlée contre placebo (DINAMO) de 26 semaines, prolongée d’une période de suivi de la sécurité s’étendant jusqu’à 52 semaines. Les traitements de fond, en complément d’un régime diététique et d’une activité physique, comprenaient la metformine (51 %), l’association de metformine et d’insuline (40,1 %), l’insuline (3,2 %) ou aucun traitement (5,7 %).

La variation moyenne ajustée du taux d’HbA1c à la semaine 26 entre l’empagliflozine (N = 52) et le placebo (N = 53) était de -0,84 %, ce qui est cliniquement et statistiquement significatif (IC à 95 % - 1,50, -0,19 ; p = 0,0116). Par ailleurs, le traitement par l’empagliflozine par rapport au placebo a entraîné une variation moyenne ajustée cliniquement significative de la glycémie à jeun de -

35,2 mg/dL (IC à 95 % -58,6, -11,7 [-1,95 mmol/L (-3,25, -0,65)]). La variation était de -0,76 % (IC à

95 % -1,45 %, -0,08 %) pour l’HbA1c et de -38,28 mg/dL (IC à 95 % -60,47, -16,10) pour la glycémie à jeun dans le sous-groupe ayant reçu la metformine (empagliflozine : N = 48 ; placebo : N = 47).

Synjardy

Les résultats des études de bioéquivalence chez des sujets sains ont démontré que les comprimés de Synjardy contenant l'association fixe empagliflozine/chlorhydrate de metformine 5 mg/850 mg,

5 mg/1000 mg, 12,5 mg/850 mg et 12,5 mg/1000 mg sont bioéquivalents aux doses correspondantes d'empagliflozine et de metformine co-administrées sous forme de comprimés séparés.

L'administration d’empagliflozine/metformine 12,5 mg/1000 mg en postprandial a entraîné une diminution de 9 % de l'ASC et une diminution de 28 % de la Cmax pour l'empagliflozine, par rapport aux conditions de jeûne. Pour la metformine, l'ASC a diminué de 12 % et la Cmax de 26 % par rapport aux conditions de jeûne. L'effet observé des aliments sur l'empagliflozine et la metformine n'est pas considéré cliniquement significatif. Cependant, comme il est recommandé de prendre la metformine avec les repas, il est également proposé de prendre Synjardy avec des aliments.

Les informations suivantes reflètent les propriétés pharmacocinétiques de chacune des substances actives de Synjardy.

Empagliflozine

Absorption

La pharmacocinétique de l’empagliflozine a été largement étudiée chez les volontaires sains et les

patients présentant un diabète de type 2. Après administration par voie orale, l’empagliflozine a été rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques maximales survenant à un tmax médian

de 1,5 heures après l’administration. Ensuite, les concentrations plasmatiques ont diminué de manière biphasique avec une phase de distribution rapide et une phase terminale relativement lente. L’ASC plasmatique moyenne à l’état d'équilibre et la Cmax étaient de 1 870 nmol.h/l et 259 nmol/l pour l’empagliflozine 10 mg et de 4 740 nmol.h/l et 687 nmol/l pour l’empagliflozine 25 mg, une fois par jour. L’exposition systémique à l’empagliflozine a augmenté proportionnellement à la dose. Les paramètres pharmacocinétiques de l’empagliflozine en dose unique et à l’état d'équilibre étaient similaires, ce qui suggère une pharmacocinétique linéaire par rapport au temps. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique de l’empagliflozine entre les volontaires sains et les patients atteints de diabète de type 2.

La pharmacocinétique de l'empagliflozine 5 mg administrée deux fois par jour et de l'empagliflozine 10 mg administrée une fois par jour ont été comparées chez des sujets sains. L'exposition globale (ASCss) à l'empagliflozine sur une période de 24 heures pour l'empagliflozine 5 mg administrée deux fois par jour était semblable à celle de l'empagliflozine 10 mg administrée une fois par jour. Comme attendu, l'empagliflozine 5 mg administrée deux fois par jour a entraîné une Cmax plus faible et des concentrations plasmatiques minimales (Cmin) d'empagliflozine plus élevées par rapport à l'empagliflozine 10 mg administrée une fois par jour.

L’administration d'empagliflozine 25 mg après la prise d'un repas à forte teneur en graisse et en ^{calories a entraîné une exposition légèrement plus faible ; l’ASC a diminué d'environ 16 % et la C}max d'environ 37 % par rapport à une prise à jeun. L’effet observé des aliments sur la pharmacocinétique de l’empagliflozine n'a pas été jugé cliniquement significatif et l’empagliflozine peut être administrée avec ou sans aliments. Des résultats semblables ont été obtenus lorsque les comprimés de Synjardy (empagliflozine/metformine) ont été administrés avec un repas à teneur élevée en lipides et en calories.

Distribution

D’après l’analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution apparent à l’état d'équilibre a été estimé à 73,8 litres. Suite à l’administration orale d'une solution de

[¹⁴C]-empagliflozine à des volontaires sains, la répartition sur les globules rouges était d'environ 37 % et la liaison aux protéines plasmatiques de 86 %.

Biotransformation

Aucun métabolite majeur de l’empagliflozine n'a été détecté dans le plasma humain, tel que défini par au moins 10 % du total des composés liés au médicament, et les métabolites les plus abondants étaient trois glucuronides conjugués (les 2-, 3- et 6-O glucuronides). Les études in vitro suggèrent que la voie principale du métabolisme de l’empagliflozine chez l’homme est la glucuronidation par les uridine

5'-diphosphoglucuronosyltransférases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 et UGT1A9.

Élimination

D'après l’analyse pharmacocinétique de population, la demi-vie d'élimination terminale apparente de l’empagliflozine a été estimée à 12,4 heures et la clairance orale apparente de 10,6 l/heure. Les variabilités inter-individuelles et résiduelles pour la clairance orale de l’empagliflozine étaient respectivement de 39,1 % et 35,8 %. Avec une administration une fois par jour, les concentrations plasmatiques d'empagliflozine à l’état d'équilibre étaient atteintes à la cinquième dose. En cohérence avec la demi-vie, une accumulation allant jusqu'à 22 % a été observée à l’état d'équilibre pour l’ASC plasmatique. Suite à l’administration orale d’une solution de [¹⁴C]-empagliflozine à des volontaires sains, environ 96 % de la radioactivité liée au médicament était éliminée dans les fèces (41 %) ou l’urine (54 %). La majorité de la radioactivité liée au médicament retrouvée dans les fèces était le médicament sous forme inchangée et environ la moitié de la radioactivité liée au médicament excrétée dans l’urine était le médicament sous forme inchangée.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 90 ml/min) et les patients ayant une insuffisance rénale terminale

(IRT), l’ASC de l’empagliflozine a augmenté d'environ 18 %, 20 %, 66 % et 48 % respectivement, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine étaient similaires chez les sujets ayant une insuffisance rénale modérée et une insuffisance rénale terminale (IRT) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine étaient environ 20 % plus élevées chez les sujets ayant une insuffisance rénale légère et sévère, par rapport aux patients avec une fonction rénale normale. L’analyse pharmacocinétique de population a montré que la clairance orale apparente de l’empagliflozine diminuait avec une baisse de la clairance de la créatinine, entraînant ainsi une augmentation de l’exposition au médicament.

Insuffisance hépatique

Chez les sujets avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère selon la classification de Child-Pugh, l’ASC de l’empagliflozine a augmenté d'environ 23 %, 47 % et 75 % et la Cmax d'environ 4 %, 23 % et 48 % respectivement, par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale.

Indice de masse corporelle

Selon l’analyse pharmacocinétique de population, l’indice de masse corporelle (IMC) n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’empagliflozine. Dans cette analyse, l’ASC était estimée de 5,82 %, 10,4 % et 17,3 % plus basse chez les sujets avec un IMC de 30, 35 et 45 kg/m² respectivement, par rapport aux sujets avec un indice de masse corporelle de 25 kg/m².

Sexe

Selon l’analyse pharmacocinétique de population, le sexe n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’empagliflozine.

Origine ethnique

Dans l’analyse pharmacocinétique de population, l’ASC était estimée de 13,5 % plus élevée chez les sujets asiatiques avec un IMC de 25 kg/m² que chez les sujets non asiatiques avec un indice de masse corporelle de 25 kg/m².

Patients âgés

Selon l’analyse pharmacocinétique de population, l’âge n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’empagliflozine.

Population pédiatrique

Une étude pédiatrique de phase 1 a évalué les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l’empagliflozine (5 mg, 10 mg et 25 mg) chez les enfants et les adolescents âgés de ≥ 10 à < 18 ans et présentant un diabète de type 2. Les réponses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques observées étaient cohérentes avec les résultats observés chez les sujets adultes.

Une étude pédiatrique de phase III a évalué la pharmacocinétique et la pharmacodynamie (variation de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale) de l’empagliflozine 10 mg (avec possibilité d’une augmentation de la dose à 25 mg) chez les enfants et les adolescents âgés de 10 à 17 ans et présentant un diabète de type 2. La relation exposition-réponse observée était globalement comparable chez les adultes et chez les enfants et adolescents. Après administration orale d’empagliflozine, l’exposition était comparable aux valeurs observées chez les patients adultes.

Les valeurs moyennes géométriques observées pour les concentrations résiduelles et les concentrations à 1,5 heure post-administration à l’état d’équilibre étaient de 26,6 nmol/L et 308 nmol/L pour l’empagliflozine 10 mg une fois par jour, et de 67,0 nmol/L et 525 nmol/L pour l’empagliflozine

25 mg une fois par jour.

Metformine

Absorption

Après administration d’une dose orale de metformine, le tmax est atteint en 2,5 heures. La biodisponibilité absolue d'un comprimé de 500 mg ou 850 mg de chlorhydrate de metformine est d'environ 50 à 60 % chez des sujets sains. Après administration d’une dose orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces est de 20 à 30 %. Après administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. La pharmacocinétique de l'absorption de la metformine semble être non linéaire. Aux doses et aux posologies recommandées de metformine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes dans un délai de 24 à 48 heures et sont généralement inférieures à 1 microgramme/ml. Dans des études cliniques contrôlées, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (Cmax) n'ont pas dépassé 5 microgrammes/ml, même aux posologies maximales.

Les aliments diminuent et ralentissent légèrement l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg de chlorhydrate de metformine, il a été observé une diminution de 40 % de la concentration plasmatique maximale, une diminution de 25 % de l'ASC et une prolongation de

35 minutes du délai pour atteindre la concentration plasmatique maximale. La pertinence clinique de ces diminutions est inconnues.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les globules rouges. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et apparaît environ au même moment. Les globules rouges représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 litres.

Biotransformation

La metformine est éliminée dans les urines sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme.

Élimination

La clairance rénale de la metformine est > 400 ml/min, ce qui indique que la metformine est éliminée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après administration d’une dose orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures.

Quand la fonction rénale est altérée, la clairance rénale diminue proportionnellement à celle de la créatinine si bien que la demi-vie d'élimination est prolongée, ce qui entraîne une augmentation de la concentration plasmatique de metformine.

Populations particulières

Population pédiatrique

Étude de dose unique : après l’administration d’une dose unique de chlorhydrate de metformine

500 mg, les enfants ont présenté un profil pharmacocinétique similaire à celui observé chez les adultes sains.

Étude de doses réitérées : Après l’administration de doses réitérées de 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours à des enfants, la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l'exposition systémique (ASC0-t) étaient inférieures d'environ 33 % et 40 %, respectivement, par rapport aux adultes diabétiques ayant reçu des doses réitérées de 500 mg deux fois par jour pendant 14 jours. La dose étant adaptée individuellement en fonction du contrôle glycémique, la pertinence clinique de ces diminutions est limitée.

Synjardy 5 mg/850 mg comprimés pelliculés et Synjardy 5 mg/1000 mg comprimés pelliculés

Noyau du comprimé

Amidon de maïs

Copovidone (valeur K nominale de 28) Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium Pelliculage

Hypromellose Macrogol 400

Dioxyde de titane (E171) Talc

Oxyde de fer jaune (E172)

Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimés pelliculés et Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés

Noyau du comprimé

Amidon de maïs

Copovidone (valeur K nominale de 28)

Silice colloïdale anhydre Stéarate de magnésium

Pelliculage

Hypromellose Macrogol 400

Dioxyde de titane (E171) Talc

Oxyde de fer noir (E172) Oxyde de fer rouge (E172)

Sans objet.

3 ans

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Plaquettes perforées en PVC/PVDC/aluminium pour délivrance à l’unité.

Présentations de 10 x 1, 14 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 et 100 x 1 comprimés pelliculés et sous

forme de conditionnements multiples contenant 120 (2 packs de 60 x 1), 180 (2 packs de 90 x 1) et

200 (2 packs de 100 x 1) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.