ACIDE CARGLUMIQUE WAYMADE 200 mg, comprimé dispersible
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RCP - ACIDE 200 mg
L’acide carglumique est indiqué dans le traitement de :
· L’hyperammoniémie secondaire au déficit primaire en N-acétylglutamate synthase.
· L’hyperammoniémie secondaire à une acidémie isovalérique.
· L’hyperammoniémie secondaire à une acidémie méthylmalonique.
· L’hyperammoniémie secondaire à une acidémie propionique.
Le traitement par l’acide carglumique doit être mis en place par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies métaboliques.
Posologie
· Déficit en N-acétylglutamate synthase :
Au vu de l'expérience clinique, le traitement peut être commencé dès le premier jour de vie.
La dose journalière initiale doit être de 100 mg/kg et peut être augmentée, si nécessaire, jusqu’à 250 mg/kg. La dose doit être ensuite ajustée individuellement de façon à maintenir une ammoniémie normale (cf rubrique 4.4).
Au long cours, il peut ne pas être nécessaire d’augmenter la dose en fonction du poids corporel, aussi longtemps qu’un contrôle métabolique correct peut être obtenu ; les doses journalières varient de 10 mg/kg à 100 mg/kg.
Test de réponse à l’acide carglumique
Avant d’entreprendre la mise en route d’un traitement au long cours, il est recommandé d’évaluer la réponse individuelle du patient par un test thérapeutique à l’acide carglumique. A titre indicatif :
· Chez un enfant comateux, démarrer avec une dose de 100 à 250 mg/kg/jour et mesurer l’ammoniémie au moins avant chaque administration ; celle-ci doit se normaliser en quelques heures après la prise de l’acide carglumique.
· Chez un patient présentant une hyperammoniémie modérée, administrer une dose test de 100 à 200 mg/kg/jour pendant 3 jours tout en maintenant un apport protidique constant et répéter plusieurs fois le dosage de l’ammoniémie (avant et 1 heure après chaque repas) ; ajuster la dose afin de maintenir l’ammoniémie dans des valeurs normales.
· Acidémie isovalérique, acidémie méthylmalonique, acidémie propionique :
Le traitement doit être débuté en fonction de l’hyperammoniémie chez les patients atteints d’acidémies organiques.
La dose journalière initiale doit être de 100 mg/kg et peut être augmentée, si nécessaire, jusqu’à 250 mg/kg. La dose doit être ensuite ajustée individuellement de façon à maintenir une ammoniémie normale (cf rubrique 4.4).
Insuffisance rénale
La prudence est recommandée lors de l’administration d’ACIDE CARGLUMIQUE WAYMADE à des patients présentant une insuffisance rénale.
Un ajustement posologique est nécessaire en fonction du DFG.
· Patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFG 30– 59 mL/min)
o La dose initiale recommandée est de 50 mg/kg/jour à 125 mg/kg/jour pour les patients présentant une hyperammoniémie due à un déficit en NAGS ou à une acidémie organique.
o Dans le cadre d’une utilisation à long terme, la dose journalière sera comprise entre 5 mg/kg/jour et 50 mg/kg/jour et devra être ajustée individuellement de façon à maintenir une ammoniémie normale.
· Patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG ≤ 29 mL/min)
o La dose initiale recommandée est de 15 mg/kg/jour à 40 mg/kg/jour pour les patients présentant une hyperammoniémie due à un déficit en NAGS ou à une acidémie organique.
o Dans le cadre d’une utilisation à long terme, la dose journalière sera comprise entre 2 mg/kg/jour et 20 mg/kg/jour et devra être ajustée individuellement de façon à maintenir une ammoniémie normale.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de de l’acide carglumique dans le traitement des patients pédiatriques (de la naissance à 17 ans) présentant une hyperammoniémie aiguë ou chronique due à un déficit en NAGS et une hyperammoniémie aiguë due à une AIV, à une AP ou à une AMM ont été établies et, sur la base de ces données, des ajustements posologiques ne sont pas jugés nécessaires chez les nouveau-nés.
Mode d’administration
Ce médicament est EXCLUSIVEMENT destiné à la voie orale (ingestion ou par sonde nasogastrique à l’aide d’une seringue, si nécessaire).
Au vu des données de pharmacocinétique et de l’expérience clinique, il est recommandé de diviser la dose totale journalière en deux à quatre doses qui seront dispensées avant les repas ou tétées. La sécabilité des comprimés en deux permet la plupart des ajustements de posologie demandés.
Occasionnellement, l’utilisation des quarts de comprimés peut aussi s’avérer utile afin d’ajuster la posologie prescrite par le médecin.
Les comprimés doivent être dispersés dans un minimum de 5 à 10 mL d’eau et la préparation obtenue doit être ingérée immédiatement ou administrée en bolus à l’aide d’une seringue par sonde nasogastrique.
La suspension possède un goût légèrement acide.
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
L’allaitement pendant le traitement par l’acide carglumique est contre-indiqué (voir rubriques 4.6 et 5.3).
Suivi thérapeutique
L’ammoniémie et les concentrations plasmatiques en acides aminés doivent être maintenues dans les limites normales. Comme on dispose de très peu de données sur la sécurité d’emploi de l’acide carglumique, une surveillance systématique des fonctions hépatique, rénale, cardiaque, ainsi que des paramètres hématologiques, est recommandée.
Suivi nutritionnel
Une restriction protidique et une supplémentation en arginine peuvent être indiquées en cas de tolérance faible aux protéines.
Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale
La dose d’ACIDE CARGLUMIQUE WAYMADE doit être diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).
Ce médicament contient jusqu’à 3 mg de sodium par comprimé, ce qui équivaut à 0,15 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS pour le sodium.
La dose maximale quotidienne de ce médicament est équivalente à 20 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS pour le sodium.
ACIDE CARGLUMIQUE WAYMADE 200 mg, comprimé dispersible est considéré comme un dosage « élevé » en sodium. Cela devrait être particulièrement pris en compte pour ceux qui suivent un régime à faible teneur en sel (sodium).
Grossesse
Pour l’acide carglumique, il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte.
Les études chez l’animal ont révélé une faible toxicité sur le développement (voir rubrique 5.3).
L’acide carglumique ne sera prescrit qu’avec prudence chez la femme enceinte.
Allaitement
On ne sait pas si l’acide carglumique est excrété dans le lait maternel chez la femme, mais il a été détecté dans le lait de rattes allaitantes (voir rubrique 5.3). En conséquence, l’allaitement pendant le traitement par l’acide carglumique est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Aucune donnée humaine sur l'effet de l'acide carglumique sur la fertilité n'est disponible. Chez le rat, aucun effet néfaste n'a été observé sur la fertilité masculine ou féminine avec un traitement à l'acide cargluminique (voir rubrique 5.3).
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
Les effets indésirables signalés sont énumérés ci-après, par classe de systèmes d’organe et par fréquence. Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100).
Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
· Effets indésirables dans le déficit en N-acétylglutamate synthase
| Investigations | Peu fréquent : élévation des transaminases |
| Affections de la peau et du sous-cutané tissu | Fréquent : hyperhidrose |
| Fréquence indéterminée : rash |
· Effets indésirables dans les acidémies organiques
| Affections cardiaques | Peu fréquent : bradycardie |
| Affections gastro-intestinales | Peu fréquent : diarrhées, vomissements |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Peu fréquent : fièvre |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquence indéterminée : rash |
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/
Chez un patient traité par l’acide carglumique, chez qui la dose a été augmentée jusqu'à 750 mg/kg/jour, des symptômes d’intoxication à type de réaction sympathomimétique ont été rapportés : tachycardie, sueurs profuses, augmentation des sécrétions bronchiques, fièvre et agitation. Ces symptômes ont disparu après réduction de la dose.
Propriétés pharmacologiques - ACIDE 200 mg
Classe pharmacothérapeutique : acides aminés et dérivés ; code ATC : A16AA05.
Mécanisme d’action
L’acide carglumique est un analogue structural du N-acétylglutamate, qui est l’activateur naturel de la carbamoyl phosphate synthétase, première enzyme du cycle de l’urée.
L’acide carglumique stimule in vitro la carbamoyl phosphate synthétase hépatocytaire. Bien que la carbamoyl phosphate synthétase soit dotée d’une plus faible affinité pour l’acide carglumique que pour le N-acétylglutamate, il a été démontré in vivo que l’acide carglumique stimulait la carbamoyl phosphate synthétase et constituait une protection des rats soumis à une intoxication ammoniacale bien plus efficace que le N-acétylglutamate. Ceci peut être expliqué par les observations suivantes :
i) une perméabilité plus importante de la membrane mitochondriale à l’acide carglumique qu’au N-acétylglutamate,
ii) une résistance plus grande de l’acide carglumique que du N-acétylglutamate à l’hydrolyse par l’aminoacylase cytosolique.
Effets pharmacodynamiques
D’autres études ont été conduites chez le rat dans différentes conditions provoquant une libération accrue d’ammoniaque (jeûne, régimes sans protéine ou à teneur élevée en protéines). L’acide carglumique s’est avéré entraîner une diminution de l’ammoniémie, une augmentation de l’urémie et de la concentration urinaire en urée, en même temps qu’un accroissement significatif du contenu hépatique en activateurs de la carbamoyl phosphate synthétase.
Efficacité et sécurité clinique
Chez les patients atteints d’un déficit en N-acétylglutamate synthase, il a été montré que l’acide carglumique induisait une normalisation rapide de l’ammoniémie, le plus souvent dans les 24 heures. Lorsque le traitement a été instauré avant la survenue de lésions cérébrales irréversibles, les patients ont présenté une croissance et un développement psychomoteur normaux.
Chez les patients atteints d’acidémie organique (nouveaux nés ou non), le traitement par acide carglumique a induit une diminution rapide de l’ammoniémie, réduisant ainsi le risque de complications neurologiques.
La pharmacocinétique de l’acide carglumique a été étudiée chez des volontaires sains de sexe masculin avec le produit radio-marqué et non marqué.
Absorption
Après administration d’une dose orale unique de 100 mg/kg, le pourcentage d’acide carglumique absorbé est estimé à 30 % environ. A ce niveau de dose, chez 12 volontaires ayant reçu des comprimés de l’acide carglumique, la concentration plasmatique maximale a été de 2,6 µg/mL (médiane ; extrêmes 1,8-4,8) après 3 heures (médiane ; extrêmes 2-4).
Distribution
La courbe d’élimination plasmatique de l’acide carglumique est biphasique, avec une phase rapide pendant les 12 premières heures après l’administration, suivie d’une phase lente (demi-vie terminale pouvant aller jusqu’à 28 heures).
Il n’y a pas de diffusion dans les érythrocytes. La liaison aux protéines n’a pas été déterminée.
Métabolisme
Une partie de l’acide carglumique est métabolisée. On pense qu’en fonction de son activité, la flore bactérienne intestinale pourrait contribuer au déclenchement du processus de dégradation, avec pour résultat un degré de métabolisation variable de la molécule. Un métabolite identifié dans les fèces est l’acide glutamique. Les métabolites sont détectables dans le plasma avec un pic à 36-48 heures et une diminution très lente (demi-vie de 100 heures environ).
Le produit final du métabolisme de l’acide carglumique est le dioxyde de carbone, qui est éliminé par les poumons.
Elimination
Après administration d’une dose orale unique de 100 mg/kg, 9 % de la dose sont excrétés sous forme inchangé dans l’urine et jusqu’à 60 % dans les fèces.
Les concentrations plasmatiques d’acide carglumique ont été déterminées chez des patients de tous âges, depuis le nouveau-né jusqu’à l’adolescent, et traités avec des doses journalières variées (7-122 mg/kg/jour). L’intervalle de ces concentrations était cohérent avec celui des concentrations mesurées chez les volontaires sains, même chez les nouveaux nés.
Quelle que soit la dose journalière, les concentrations diminuaient lentement sur une période de 15 heures jusqu’à environ 100 ng/mL.
Populations particulières
Patients présentant une insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l’acide carglumique chez les sujets présentant une insuffisance rénale a été comparée à celle des sujets présentant une fonction rénale normale après l’administration orale d’une dose unique de l’acide carglumique à raison de 40 mg/kg ou de 80 mg/kg. La Cmax et l’ASC0-T de l’acide carglumique sont récapitulées dans le tableau ci-dessous. Le rapport de la moyenne géométrique (IC à 90 %) de l’ASC0-T chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère par rapport à celui des sujets témoins appariés présentant une fonction rénale normale était d’environ 1,8 (1,34, 2,47), 2,8 (2,17, 3,65) et 6,9 (4,79, 9,96), respectivement. La clairance rénale (CLr) a diminué de 0,79, 0,53 et 0,15 fois chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, respectivement, par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. On considère que les modifications pharmacocinétiques de l’acide carglumique en cas d’altération de la fonction rénale sont cliniquement pertinentes et qu’un ajustement posologique serait justifié chez les insuffisants rénaux modérés et sévères (voir Posologie et mode d’administration [4.2]).
Cmax et ASC0-T moyennes (± ET) de l’acide carglumique après administration d’une dose orale unique de l’acide carglumique à raison de 80 mg/kg ou de 40 mg/kg chez des sujets présentant une insuffisance rénale et des sujets témoins appariés présentant une fonction rénale normale
| Paramètres pharmacocinétiques | Fonction normale (la) N = 8 | Insuffisance légère N = 7 | Insuffisance modérée N = 6 | Fonction normale (lb) N = 8 | Insuffisance sévère N = 6 |
| 80 mg/kg | 40 mg/kg | ||||
| Cmax (ng/mL) | 2 982,9 (552,1) | 5 056,1 (2 074,7) | 6 018,8 (2 041,0) | 1 890,4 (900,6) | 8 841,8 (4 307,3) |
| AUC0-T (ng*h/mL) | 28 312,7 (6 204,1) | 53559,3 (20267,2) | 80 543,3 (22 587,6) | 20 212,0 (6 185,7) | 144 924,6 (65 576,0) |
Données pharmaceutiques - ACIDE 200 mg
Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, laurylsulfate de sodium, silice colloïdale anhydre, fumarate de stéaryle sodique
Flacon
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Après première ouverture du pilulier : Ne pas mettre au réfrigérateur ou congeler.
Conserver le conditionnement primaire soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.
Plaquette
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Flacon
Piluliers de 5, 15 ou de 60 comprimés en polyéthylène haute densité (PEHD) fermés par un bouchon de sécurité-enfant en polypropylène (PP) avec agent dessicant.
Plaquette
Plaquettes (Aluminium/Aluminium) de 5, 15 ou de 60 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.