Traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients hémophiles A (déficit congénital en facteur VIII).

AFSTYLA peut être utilisé dans toutes les tranches d'âge.

Le traitement doit être mené sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience du traitement de l'hémophilie.

Surveillance du traitement

Pendant le traitement, il est recommandé de déterminer le taux du facteur VIII afin de mieux définir la dose à administrer et la fréquence des perfusions. La réponse au facteur VIII en termes de demi-vie et de récupération peut varier d’un patient à l’autre. Il pourra s’avérer nécessaire d’ajuster les doses chez les patients présentant un déficit ou une surcharge pondérale. Dans le cas d’une intervention chirurgicale, notamment majeure, un suivi attentif du traitement de substitution par des analyses de la coagulation (activité plasmatique du facteur VIII) est indispensable.

Lorsque l’activité plasmatique du facteur VIII est mesurée dans les échantillons de sang des patients en utilisant le temps de céphaline activée (TCA) à l’aide d’une méthode de coagulation en un temps, les résultats peuvent être influencés de manière significative par le type de réactif de TCA et l’étalon de référence utilisé. Il peut en outre y avoir des écarts significatifs entre les résultats obtenus par un test de coagulation en un temps basé sur le TCA et le dosage chromogénique de la Pharmacopée européenne. Il faut particulièrement en tenir compte en cas de changement de laboratoire d’analyses et/ ou de réactifs utilisés pour le test.

L'activité du facteur VIII plasmatique chez les patients recevant AFSTYLA doit être surveillée soit par dosage chromogénique, soit par test de coagulation en un temps pour déterminer la dose à administrer et la fréquence des injections. Le résultat du dosage chromogénique reflète avec le plus de précision le potentiel hémostatique clinique d'AFSTYLA ; à ce titre, il est à préférer. Le test de coagulation en un temps sous-estime d'environ 45 % le niveau d'activité du facteur VIII comparativement au résultat du dosage chromogénique. En cas d'utilisation du test de coagulation en un temps, multiplier le résultat par un facteur de conversion de 2 pour déterminer le niveau d'activité du facteur VIII du patient.

Posologie

La posologie et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation, de l’étendue de l’hémorragie ainsi que de l’état clinique du patient.

Le nombre d’unités de facteur VIII administrées est exprimé en unités internationales (UI), sur la base de la norme actuelle de l’OMS pour les concentrés de facteur VIII. L’activité dans le plasma du facteur VIII est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit, de préférence, en unités internationales (sur la base d’une norme internationale relative à la concentration plasmatique du facteur VIII).

Une unité internationale (UI) d’activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII présente dans un millilitre (1 ml) de plasma humain normal.

Le titre est déterminé par un dosage chromogénique.

Les niveaux de facteur VIII plasmatique peuvent être surveillés par un test chromogénique ou par un test de coagulation en un temps.

Traitement à la demande

Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII repose sur le fait qu’une unité internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité du facteur VIII plasmatique de 2 UI/ dl. La dose nécessaire est déterminée en utilisant la formule suivante :

Dose (UI) = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée en facteur VIII (UI/dl ou % de la normale) x 0,5 (UI/kg par UI/dl)

La dose à administrer et la fréquence d'administration doivent toujours être déterminées en fonction de l'efficacité clinique, au cas par cas.

Pour les épisodes hémorragiques suivants, l'activité du facteur VIII ne doit pas descendre en deçà du niveau d'activité plasmatique donné (en % de la normale ou en UI/dl) pendant la période correspondante. Le tableau qui suit peut être utilisé à titre indicatif pour la posologie lors d'épisodes hémorragiques et en chirurgie :

Prophylaxie

Le traitement initial recommandé est de 20 à 50 UI/kg d'AFSTYLA administrés 2 à 3 fois par semaine. Ce traitement peut être adapté en fonction de la réponse du patient.

Population pédiatrique

Le traitement initial recommandé chez l'enfant (de 0 à < 12 ans) est de 30 à 50 UI/kg d'AFSTYLA administrés 2 à 3 fois par semaine. Des doses plus fréquentes ou plus élevées peuvent être nécessaires pour les enfants < 12 ans en raison de la clairance plus élevée observée dans cette tranche d'âge.

Pour les adolescents de 12 ans et plus, les recommandations posologiques sont les mêmes que pour l'adulte (voir rubrique 5.2).

Personnes âgées

Les études cliniques d'AFSTYLA n'ont pas inclus de sujets de plus de 65 ans.

Mode d'administration Voie intraveineuse.

Pour prendre connaissance des instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

La préparation reconstituée doit être injectée lentement, à une vitesse confortable pour le patient, à un débit maximal de 10 ml/minute.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Réaction allergique connue aux protéines de hamster.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments d’origine biologique, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de type allergique sont possibles avec AFSTYLA. Le produit contient des traces de protéines de hamster. Il conviendra de conseiller aux patients d'arrêter d'utiliser le médicament immédiatement et de contacter leur médecin en cas de symptômes d'hypersensibilité. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité tels que des éruptions urticariennes, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension et anaphylaxie.

Pour les patients ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité, il est possible d'envisager une prémédication appropriée.

En cas de choc, un traitement médical standard doit être mis en place. Inhibiteurs

L’apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d’hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la gravité de la maladie ainsi qu’à l'exposition au facteur VIII, ce risque étant le plus élevé au cours des 50 premiers jours d'exposition, mais il persiste tout au long de la vie, bien que le risque soit peu fréquent.

La pertinence clinique de l’apparition d'inhibiteurs dépendra du titre de l’inhibiteur, un titre faible présentant moins de risque de réponse clinique insuffisante qu’un titre élevé d’inhibiteurs.

De manière générale, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de coagulation doivent faire l’objet d’une surveillance soigneuse pour détecter l’apparition d’inhibiteurs par un suivi clinique et à l’aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n’est pas atteint ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d’un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé d'inhibiteur, le traitement en facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres options thérapeutiques doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.

Tests biologiques de suivi

En cas d'utilisation du test de coagulation en un temps, multiplier le résultat par un facteur de conversion de 2 pour déterminer le niveau d'activité du facteur VIII du patient (voir rubrique 4.2).

Événements cardio-vasculaires

Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire, le traitement de substitution par facteur VIII peut accroître le risque cardiovasculaire.

Complications liées à un cathéter

Si l’utilisation d’un dispositif d’accès veineux central (DAVC) est nécessaire, le risque de complications liées au DAVC, notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose sur cathéter, doit être pris en compte.

Teneur en sodium

Ce médicament contient jusqu’à 35,0 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 1,8% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Population pédiatrique

Les mises en garde et précautions d'emploi sont valables pour les adultes et pour les enfants.

Aucune interaction des facteurs VIII de coagulation humaine avec d’autres médicaments n’a été rapportée.

Aucune étude de reproduction sur l’animal n’a été menée avec le facteur VIII. Étant donné la rareté de l’hémophilie A chez la femme, aucune donnée concernant l’utilisation de facteur VIII pendant la grossesse et l’allaitement n’est disponible. Par conséquent, le facteur VIII ne doit être prescrit qu’en cas de nécessité absolue au cours de la grossesse et de l’allaitement.

AFSTYLA n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Résumé du profil de tolérance

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (pouvant inclure: angiœdème, brûlures et picotements douloureux au site de perfusion, frissons, bouffée congestive, urticaire généralisée, maux de tête, éruptions urticariennes, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration sifflante) ont été observées dans de rares cas avec l’utilisation de facteur VIII et peuvent parfois se transformer en anaphylaxie sévère (incluant un choc).

Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d’hémophilie A traités avec le facteur VIII, y compris avec AFSTYLA. Une telle apparition peut se manifester par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Tableau des effets indésirables

Le tableau présenté ci-dessous est basé sur la classification de systèmes d’organes MedDRA (SOC et terme préférentiel). Les fréquences dans le tableau ci-dessous ont été observées dans les études cliniques chez les patients précédemment traités atteints d'hémophilie A sévère.

Les fréquences ont été définies selon les critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à

<1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1 / 10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

* La fréquence est déterminée d’après des études sur des produits de facteur VIII menées auprès de patients atteints d’hémophilie A sévère. PTPs= patients préalablement traités (previously-treated patients). PUPs = patients non préalablement traités (previously-untreated patients).

Population pédiatrique

Aucune différence n'a été observée entre les sujets pédiatriques et les sujets adultes en termes d'effets indésirables.

Déclaration des effets indésirables suspectés :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Dans un essai clinique un patient ayant reçu plus du double de la dose prescrite a connu des vertiges, une sensation de chaleur et des démangeaisons, non considérés comme liés à AFSTYLA, mais attribués plus probablement à la co-administration d’un analgésique.