SKYRIZI 150 mg, solution injectable en stylo prérempli

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, inhibiteurs d’interleukines, Code ATC : L04AC18

Mécanisme d’action

Le risankizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) qui se lie sélectivement et avec une forte affinité à la sous-unité p19 de la cytokine humaine interleukine-23 (IL-23) sans se lier à l’IL-12, ce qui inhibe l’interaction avec le complexe récepteur de l’IL-23.L’IL-23 est

une cytokine impliquée dans les réponses immunitaires et inflammatoires. En empêchant la liaison de l’IL-23 à son récepteur, le risankizumab inhibe la voie de signalisation cellulaire de l’IL-23 et la libération des cytokines pro-inflammatoires.

Effets pharmacodynamiques

Lors d’une étude menée chez des patients atteints de psoriasis, l’expression des gènes associés à l’axe IL-23/IL-17 au niveau cutané a été diminuée suite à des doses uniques de risankizumab. Des réductions de l’épaisseur de l’épiderme, de l’infiltration des cellules inflammatoires et de l’expression des marqueurs de la pathologie psoriasique ont également été observées au niveau des lésions psoriasiques.

Lors d’une étude menée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique, une réduction statistiquement et cliniquement significative par rapport à l’inclusion a été observée à la semaine 24 pour les biomarqueurs associés à l’IL-23 et l’IL-17, notamment l’IL-17A, l’IL-17F et l’IL-22 plasmatiques, à la suite d’un traitement par risankizumab 150 mg par voie sous-cutanée à la semaine 0, à la semaine 4, puis toutes les 12 semaines.

Efficacité clinique et tolérance

Psoriasis en plaques chez l’adulte

L’efficacité et la tolérance du risankizumab ont été évaluées chez 2 109 patients présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère au cours de quatre études multicentriques randomisées en double aveugle (ULTIMMA-1, ULTIMMA-2, IMMHANCE et IMMVENT). Les patients inclus étaient âgés de 18 ans et plus et présentaient un psoriasis en plaques avec une surface corporelle atteinte (SCA)

≥ 10 %, un score sPGA (Static Physician Global Assessment) ≥ 3 dans l’évaluation globale du psoriasis (épaisseur/induration des plaques, érythèmes et desquamation) sur une échelle de sévérité de 0 à 4, un score PASI (Psoriasis Area and Severity Index) ≥ 12 et étaient candidats à un traitement systémique ou à la photothérapie.

Globalement, les patients présentaient à l’inclusion un score PASI médian de 17,8, une SCA médiane de 20,0 % et un score DLQI de 13,0. Le score sPGA initial était sévère chez 19,3 % des patients et modéré chez 80,7 % des patients. Au total, 9,8 % des patients de l’étude présentaient des antécédents de rhumatisme psoriasique diagnostiqué.

Sur l’ensemble des études, 30,9 % des patients étaient naïfs de tout traitement systémique (incluant traitements non biologiques et biologiques), 38,1 % avaient déjà reçu une photothérapie ou une puvathérapie, 48,3 % avaient déjà reçu un traitement systémique non biologique, 42,1 % avaient déjà reçu un traitement biologique et 23,7 % avaient reçu au moins un agent anti-TNF- alpha pour le traitement du psoriasis. Les patients ayant terminé ces études et d’autres études de phase 2/3 ont eu la possibilité de participer à une étude d’extension en ouvert, l’étude LIMMITLESS.

ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2

Les études ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2 ont inclus 997 patients (598 patients randomisés dans le groupe risankizumab 150 mg, 199 dans le groupe ustekinumab 45 mg ou 90 mg [en fonction du poids à l’inclusion] et 200 dans le groupe placebo). Les patients ont reçu le traitement à la semaine 0, à la semaine 4, puis toutes les 12 semaines. Dans ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2, les deux co-critères principaux d’évaluation étaient la proportion de patients ayant obtenu 1) une réponse PASI 90 et 2) un score sPGA « blanchi » ou « minime » (sPGA 0 ou 1) à la semaine 16, versus placebo. Les résultats pour les co-critères principaux ainsi que pour les autres critères sont présentés dans le Tableau 3 et la Figure 1.

Tableau 3 : Résultats d’efficacité et de qualité de vie dans les études ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2 chez des adultes atteints de psoriasis en plaques

0

-10

-20

-30

RZB

-40

UST

-50

PBO

-60

-70

-80

-90

-100

0

4

8

12

16

22

28

34

40

46

52

Variation en pourcentage du score PASI par rapport à l’inclusion

Figure 1 : Variation moyenne en pourcentage du score PASI au cours du temps par rapport à l’inclusion dans ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2

Semaines

RZB : risankizumab UST : ustekinumab PBO : placebo

p < 0,001 à chaque point de mesure

La prise en compte de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique, du poids corporel ≤ 130 kg, du score PASI à l’inclusion, d’un rhumatisme psoriasique concomitant, de traitements systémiques non biologiques antérieurs, de traitements biologiques antérieurs et de précédents échecs d’une biothérapie n’a pas mis en évidence de différence dans la réponse à risankizumab selon les sous-groupes considérés.

Des améliorations du psoriasis ont été constatées, notamment au niveau du cuir chevelu, des ongles, de la paume de la main et de la plante des pieds à la semaine 16 et à la semaine 52 chez les patients traités par risankizumab.

Tableau 4 : Variations moyennes des scores NAPSI, PPASI, et PSSI par rapport à l’inclusion

L’anxiété et la dépression mesurées à l’aide de l’échelle HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) se sont améliorées dans le groupe risankizumab par rapport au groupe placebo à la semaine 16.

Maintien de la réponse

Dans une analyse combinée des patients recevant le risankizumab dans ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2 concernant les répondeurs PASI 100 à la semaine 16, la réponse était maintenue à la semaine 52 chez 79,8 % (206/258) des patients ayant poursuivi le traitement par risankizumab. Concernant les répondeurs PASI 90 à la semaine 16, la réponse était maintenue à la semaine 52 chez 88,4 % (398/450) d’entre eux.

Chez les patients traités par risankizumab dans ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2, 525 patients ont continué à recevoir le risankizumab toutes les 12 semaines dans LIMMITLESS. Parmi ces patients, 376 (71,6 %) ont terminé une période de traitement supplémentaire en ouvert de 252 semaines. Chez les patients ayant poursuivi l’étude, les améliorations des taux de réponse PASI 90 et de score sPGA

« blanchi » ou « minime » obtenues avec le risankizumab à la semaine 52 ont été maintenues jusqu’à la semaine 304.

Chez les patients traités par ustekinumab dans ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2, 172 patients ont reçu le risankizumab toutes les 12 semaines dans LIMMITLESS. Parmi ces patients, 116 (67,4 %) ont terminé l’étude, incluant la période de traitement par risankizumab en ouvert de 252 semaines et la période de suivi de fin d’étude. Chez les patients ayant poursuivi l’étude, les taux de réponse PASI 90 et de score sPGA « blanchi » ou « minime » ont augmenté de la semaine 52 à la semaine 76 et se sont ensuite maintenus jusqu’à la semaine 304.

Les Figures 2 et 3 présentent respectivement les taux de réponse PASI 90 et de score sPGA

« blanchi » ou « minime », chez les patients ayant terminé 252 semaines de traitement en ouvert dans LIMMITLESS.

Taux de réponse (%)

Figure 2 : Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse PASI 90 dans LIMMITLESS (cas observés)

Risankizumab (N)

Ustekinumab -> risankizumab (N)

Semaine

Traitement Risankizumab Ustekinumab

-> risankizumab

Figure 3 : Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse de score sPGA « blanchi » ou

Taux de réponse (%)

« minime » dans LIMMITLESS, par visite (cas observés)

Risankizumab (N)

Ustekinumab -> risankizumab (N)

Semaine

Traitement Risankizumab Ustekinumab

-> risankizumab

Les améliorations du score Dermatology Life Quality Index (DLQI 0 ou 1) ont été maintenues chez les patients recevant un traitement par risankizumab continu jusqu’à la semaine 304 dans l’étude d’extension en ouvert LIMMITLESS.

Le profil de tolérance du risankizumab avec plus de 5 ans d’exposition était similaire à celui observé à 16 semaines.

IMMHANCE

L’étude IMMHANCE a inclus 507 patients (407 patients randomisés dans le groupe risankizumab 150 mg et 100 dans le groupe placebo). Les patients ont reçu le traitement à la semaine 0, à la semaine 4, puis toutes les 12 semaines. Les patients ayant été initialement randomisés dans le groupe risankizumab et ayant obtenu un sPGA « blanchi » ou « minime » à la semaine 28 ont été de nouveau randomisés pour recevoir le risankizumab toutes les 12 semaines jusqu’à la semaine 88 (avec un suivi de 16 semaines après l’administration de la dernière dose de risankizumab) ou pour arrêter le traitement.

À la semaine 16, le risankizumab s’est montré supérieur au placebo sur les deux co-critères principaux d’évaluation, à savoir un score sPGA « blanchi » ou « minime » (83,5 % dans le groupe risankizumab vs 7,0 % dans le groupe placebo) et un score PASI 90 (73,2 % dans le groupe risankizumab vs 2,0 % dans le groupe placebo).

Sur les 31 patients de l’étude IMMHANCE atteints d’une tuberculose (TB) latente et n’ayant pas reçu de traitement prophylactique durant l’étude, aucun n’a développé de TB active au cours de la période de suivi d’une durée moyenne de 55 semaines sous risankizumab.

Parmi les patients ayant obtenu un score sPGA « blanchi » ou « minime » à la semaine 28 dans IMMHANCE, cette réponse était maintenue à la semaine 104 chez 81,1 % (90/111) des patients re-randomisés pour poursuivre le traitement par risankizumab comparé à 7,1 % (16/225) de ceux

re-randomisés pour arrêter le traitement par risankizumab. Parmi ces patients, 63,1 % (70/111) des

patients re-randomisés pour poursuivre le traitement par risankizumab ont obtenu un score PGA

« blanchi » à la semaine 104 comparé à 2,2 % (5/225) de ceux re-randomisés pour arrêter le traitement par risankizumab.

Parmi les patients ayant obtenu un score sPGA « blanchi » ou « minime » à la semaine 28 et dont le score est revenu à un niveau « modéré » ou « sévère » suite à l’arrêt du traitement par risankizumab, 83,7 % (128/153) ont de nouveau obtenu un score sPGA « blanchi » ou « minime » après 16 semaines de retraitement. Une perte du score sPGA « blanchi » ou « minime » était observée dès 12 semaines après un oubli de dose. Parmi les patients re-randomisés pour arrêter le traitement, 80,9 % (182/225) ont rechuté, et le délai médian de rechute était de 295 jours. Aucune caractéristique permettant de prédire le délai jusqu’à la perte de réponse ou la propension à présenter de nouveau une réponse n’a été identifiée au niveau individuel.

IMMVENT

L’étude IMMVENT a inclus 605 patients (301 patients randomisés dans le groupe risankizumab et 304 dans le groupe adalimumab). Les patients randomisés dans le groupe risankizumab ont reçu 150 mg du traitement à la semaine 0, à la semaine 4, puis toutes les 12 semaines. Les patients randomisés dans le groupe adalimumab ont reçu 80 mg à la semaine 0, 40 mg à la semaine 1, puis 40 mg une semaine sur deux jusqu’à la semaine 15. À partir de la semaine 16, les patients sous adalimumab ont poursuivi ou changé de traitement selon la réponse obtenue :

• réponse < PASI 50 : passage au traitement par risankizumab ;

• réponse PASI 50 à < PASI 90 : re-randomisation pour poursuivre l’adalimumab ou passer à risankizumab ;

• réponse PASI 90 : poursuite du traitement par adalimumab.

Les résultats obtenus sont présentés dans le Tableau 5.

Tableau 5 : Résultats d’efficacité et de qualité de vie à la semaine 16 chez des adultes atteints de psoriasis en plaques dans l’étude IMMVENT

Chez les patients sous adalimumab ayant obtenu un score PASI 50 à < PASI 90 à la semaine 16 et ayant été re-randomisés, les écarts entre les taux des réponses PASI 90 pour ceux passant au risankizumab et ceux poursuivant l’adalimumab ont été observés 4 semaines après la re-randomisation (respectivement 49,1 % vs 26,8 %).

Les résultats à 28 semaines après re-randomisation sont présentés dans le Tableau 6 et la Figure 4.

Tableau 6 : Résultats d’efficacité à 28 semaines après re-randomisation dans IMMVENT

Pourcentage de patients

Figure 4 : Évolution au cours du temps du score PASI 90 après re-randomisation dans IMMVENT

Semaines après la re-randomisation

ADA/ADA : patients randomisés dans le groupe adalimumab et poursuivant le traitement par adalimumab.

ADA/RZB : patients randomisés dans le groupe adalimumab et passant au traitement par risankizumab.

p < 0,05 à la semaine 4, puis p < 0,001 à chaque temps d’évaluation à partir de la semaine 8.

Chez les 270 patients passés de l’adalimumab au risankizumab sans sevrage thérapeutique (wash-out), le profil de tolérance du risankizumab s’est avéré similaire à celui observé chez les patients ayant commencé le traitement par risankizumab après une période de sevrage thérapeutique de tous les traitements systémiques antérieurs.

Psoriasis en plaques touchant le cuir chevelu ou la région génitale

L’efficacité et la tolérance du risankizumab ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo (UNLIMMITED) menée chez des patients âgés de 18 ans et plus présentant un psoriasis du cuir chevelu modéré à sévère (UNLIMMITED-S), défini par un score PSSI (Psoriasis Scalp Severity Index) ≥ 12 et un score d’évaluation globale du cuir chevelu par l’investigateur (scalp Investigator Global Assessment – scalp-IGA) ≥ 3 avec ≥ 30 % du cuir chevelu atteint, ou un psoriasis génital modéré à sévère (UNLIMMITED-G), défini par un score sPGA-G

(static Physician’s Global Assessment of Genitalia) ≥ 3 à l’inclusion. Tous les patients présentaient une surface corporelle atteinte (SCA) ≥ 1 % et un score sPGA ≥ 3 lors de l’inclusion.

Dans l’étude UNLIMMITED, les patients ont été randomisés pour recevoir 150 mg de risankizumab ou du placebo par voie sous cutanée à la semaine 0 et 4. A partir de la semaine 16, tous les patients ont reçu 150 mg de risankizumab toutes les 12 semaines jusqu’à la dernière dose à la semaine 40.

Cuir chevelu (UNLIMMITED-S)

105 patients ont été inclus dans l’étude UNLIMMITED-S. À l’inclusion, la surface corporelle atteinte était ≥ 10 % chez 61,9 % des patients et < 10 % chez 38,1% des patients. La SCA moyenne à l’inclusion était de 16,8 %. A l’inclusion, 76,2% des patients avaient un sPGA = 3 et 23,8% avaient un sPGA = 4.

A l’inclusion, 54,3 % des patients étaient naïfs de tout traitement systémique (incluant traitements non biologiques et biologiques), aucun patient n’avait reçu une photothérapie, 15,2 % avaient déjà reçu un traitement systémique non biologique et 37,1 % avaient déjà reçu un traitement biologique.

Les résultats pour le critère principal et pour les principaux critères secondaires sont présentés dans le Tableau 7.

Tableau 7. Résultats d’efficacité à la semaine 16 dans l’étude UNLIMMITED-S chez des adultes présentant un psoriasis du cuir chevelu

À la semaine 16, le pourcentage de patients ayant obtenu un score scalp-IGA de 0 était plus élevé dans le groupe traité par risankizumab que dans le groupe recevant le placebo (41,2 % vs 11,1 % respectivement).

À la semaine 16, le pourcentage de patients présentant une réponse, définie comme l’obtention d’une amélioration (réduction) ≥ 4 points sur l’échelle numérique (EN) d’évaluation du prurit du cuir chevelu chez les patients qui avaient un score ≥ 4 à l’inclusion, était plus élevé dans le groupe traité par risankizumab que dans le groupe recevant le placebo (50,0 % vs 11,1 % respectivement).

Un pourcentage plus élevé de patients traités par risankizumab que de patients recevant le placebo avaient obtenu à la semaine 16 un score DLQI de 0 ou 1 (pas de retentissement sur la qualité de vie liée à la santé), 47,1 % versus 11,1 % respectivement.

Région génitale (UNLIMMITED-G)

109 patients ont été inclus dans l’étude UNLIMMITED-G. À l’inclusion, la surface corporelle atteinte était ≥ 10 % chez 63,3 % des patients et < 10 % chez 36,7 %. La SCA moyenne à l’inclusion était de 17,2 %. A l’inclusion, 80,7% des patients avaient un sPGA = 3 et 19,3% avait un sPGA = 4.

A l’inclusion, 61,5 % des patients étaient naïfs de tout traitement systémique (incluant traitements non biologiques et biologiques), 2,8 % des patients avaient déjà reçu une photothérapie, 16,5 % avaient déjà reçu un traitement systémique non biologique et 25,7 % avaient déjà reçu un traitement biologique.

Les résultats pour le critère principal et pour tous les critères secondaires sont présentés dans le Tableau 8.

Tableau 8. Résultats d’efficacité à la semaine 16 dans l’étude UNLIMMITED-G chez des adultes présentant un psoriasis génital

Les patients traités par risankizumab ont obtenu une réduction plus importante de la sévérité des symptômes du psoriasis dans la région génitale (démangeaison, douleur, gêne, picotements, brûlure, rougeur, desquamation et fissures) par rapport à l’inclusion, telle que mesurée par le score GPSS à la semaine 16, comparativement au placebo. Les variations du score GPSS total à la semaine 16 par rapport à l’inclusion étaient respectivement de -26,5 et -1,0 dans les groupes risankizumab et placebo.

Une plus grande proportion de patients ont obtenu une diminution d’au moins 2 points sur l'échelle d'évaluation globale du psoriasis génital par le patient (PatGA-Genital) dans le groupe risankizumab par rapport au placebo, parmi les patients ayant eu un score initial ≥2 (71,7 % vs 22,9 %, respectivement).

Le profil de tolérance du risankizumab dans les études UNLIMMITED-S et UNLIMMITED-G était similaire à celui observé dans les études précédentes chez les patients atteints de psoriasis en plaques.

Rhumatisme psoriasique

Il a été montré que le risankizumab améliore les signes et symptômes, la capacité fonctionnelle, la qualité de vie liée à la santé et la proportion de patients sans progression radiographique chez les adultes atteints de rhumatisme psoriasique (RP) actif.

L’efficacité et la tolérance du risankizumab ont été évaluées chez 1 407 patients atteints de RP actif au cours de 2 études randomisées en double aveugle contrôlées versus placebo (964 dans KEEPSAKE1 et 443 dans KEEPSAKE2).

Les patients inclus dans ces études présentaient un diagnostic de RP depuis au moins 6 mois selon les critères de classification du rhumatisme psoriasique (CASPAR), une durée médiane de RP de 4,9 ans à l’inclusion, ≥ 5 articulations douloureuses et ≥ 5 articulations gonflées, et un psoriasis en plaques actif ou un psoriasis unguéal à l’inclusion. 55,9 % des patients présentaient un psoriasis en plaques actif avec une surface corporelle atteinte (SCA) ≥ 3 %. Des enthésites et des dactylites étaient présentes chez respectivement 63,4 % et 27,9 % des patients. Dans l’étude KEEPSAKE1, au cours de laquelle le psoriasis unguéal a été plus spécifiquement évalué, 67,3 % des patients présentaient un psoriasis unguéal.

Dans les deux études, les patients ont été randomisés pour recevoir 150 mg de risankizumab ou un placebo aux semaines 0, 4 et 16. À partir de la semaine 28, tous les patients ont reçu du risankizumab toutes les 12 semaines.

Dans l’étude KEEPSAKE1, tous les patients présentaient des antécédents de réponse inadéquate ou d’intolérance à un traitement par DMARD non biologique et étaient naïfs de traitement biologique. Dans l’étude KEEPSAKE2, 53,5 % des patients présentaient des antécédents de réponse inadéquate ou d’intolérance à un traitement par DMARD non biologique et 46,5 % des patients présentaient des antécédents de réponse inadéquate ou d’intolérance à un traitement biologique.

Dans les deux études, 59,6 % des patients recevaient un traitement concomitant par méthotrexate (MTX), 11,6 % un traitement concomitant par DMARD non biologique autre que le MTX et 28,9 % le risankizumab en monothérapie.

Réponse clinique

Le traitement par risankizumab a entraîné une amélioration significative des indicateurs de l’activité de la maladie par rapport au placebo à la semaine 24. Dans les deux études, le critère principal d’évaluation était la proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR20 selon les critères de l’American College of Rheumatology à la semaine 24. Les principaux résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 9.

Tableau 9. Résultats d’efficacité dans les études KEEPSAKE1 et KEEPSAKE2

Réponse au cours du temps

Dans l’étude KEEPSAKE1, une réponse ACR20 plus importante a été observée dans le groupe risankizumab par rapport au groupe placebo dès la semaine 4 (25,7 %) et la différence en fonction du traitement s’est maintenue dans le temps jusqu’à la semaine 24 (Figure 5).

Taux de réponse ACR20 (%)

Figure 5. Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR20 dans l’étude KEEPSAKE1 jusqu’à la semaine 24

Inclusion Semaine 4 Semaine 8 Semaine 12 Semaine 16 Semaine 24

Visite

Une réponse ACR20 plus importante avec le risankizumab versus placebo a été observée dès la semaine 4 chez 19,6 % des patients dans l’étude KEEPSAKE2.

Les réponses observées dans les groupes risankizumab étaient similaires indépendamment de l’utilisation de DMARD non biologiques, du nombre de DMARD non biologiques antérieurs, de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique et de l’IMC. Dans l’étude KEEPSAKE2, les réponses observées étaient indépendantes du traitement biologique antérieur.

Le profil de tolérance du risankizumab jusqu’à 52 semaines d’exposition était similaire à celui observé jusqu’à 24 semaines.

Dans les deux études, la proportion de patients ayant obtenu une réponse basée sur le score PsARC modifié à la semaine 24 était plus élevée chez les patients recevant le risankizumab que chez ceux recevant le placebo. En outre, à la semaine 24, les patients recevant le risankizumab avaient obtenu une amélioration plus importante du score de l’activité de la maladie (28 articulations) mesuré à l’aide de la CRP (DAS28-CRP) par rapport aux patients recevant le placebo. Les améliorations des scores PsARC et DAS28-CRP ont été maintenues jusqu’à la semaine 52.

Le traitement par risankizumab a permis une amélioration de chaque composante de l’ACR, de l’indice d’évaluation de la capacité fonctionnelle (HAQ-DI), de l’évaluation de la douleur et de la protéine C réactive ultrasensible (hsCRP) par rapport au placebo.

Le traitement par risankizumab a permis une amélioration statistiquement significative des manifestations cutanées du psoriasis chez les patients atteints de RP.

Le traitement par risankizumab a permis une amélioration statistiquement significative de l’indice modifié de sévérité du psoriasis unguéal (mNAPSI) et du score d’évaluation globale par le médecin de la sévérité du psoriasis des ongles et des mains sur une échelle de 5 points (PGA-F) chez les patients atteints de psoriasis unguéal à l’inclusion (67,3 %) dans l’étude KEEPSAKE1. Cette amélioration s’est maintenue jusqu’à la semaine 52 (voir Tableau 10).

Tableau 10. Résultats d’efficacité dans le psoriasis unguéal dans l’étude KEEPSAKE1

Réponse radiographique

Dans l’étude KEEPSAKE1, l’inhibition de la progression des lésions structurales a été évaluée par radiographie et exprimée en termes de variation du score total de Sharp modifié (mTSS) à la semaine 24, par rapport à l’inclusion. Le score mTSS a été modifié pour le RP en ajoutant les articulations interphalangiennes distales (IPD) de la main. À la semaine 24, la progression moyenne

des lésions structurales avec le risankizumab (score mTSS moyen 0,23) par rapport au placebo (score mTSS moyen 0,32) n’était pas statistiquement significative. À la semaine 24, la proportion de patients ne présentant pas de progression radiographique (définie comme une modification du score mTSS par rapport à l’inclusion ≤ 0) était plus importante avec le risankizumab (92,4 %) par rapport au placebo (87,7 %). Cette réponse s’est maintenue jusqu’à la semaine 52.

Capacité fonctionnelle et qualité de vie liée à la santé

Dans les deux études, les patients traités par risankizumab ont montré une amélioration statistiquement significative de la capacité fonctionnelle par rapport à l’inclusion, évaluée par le score HAQ-DI à la semaine 24 (KEEPSAKE1 (-0,31) par rapport aux patients recevant le placebo (-0,11) (p ≤ 0,001)), (KEEPSAKE2 (-0,22) par rapport aux patients recevant le placebo (-0,05) (p ≤ 0,001)). À la

semaine 24, une plus grande proportion de patients avaient obtenu une diminution cliniquement significative d’au moins 0,35 du score HAQ-DI par rapport à l’inclusion, dans le groupe risankizumab par rapport au placebo. Les améliorations de la capacité fonctionnelle ont été maintenues jusqu’à la semaine 52.

Dans les deux études, les patients traités par risankizumab présentaient des améliorations significatives des valeurs des composantes physiques du score SF-36 V2 et du score FACIT-fatigue à la semaine 24 par rapport aux patients recevant le placebo, avec des améliorations maintenues jusqu’à la semaine 52.

À l’inclusion, une atteinte axiale a été signalée chez 19,6 % (7,9 % diagnostiquée par radiographie ou IRM) des patients de l’étude KEEPSAKE1 et 19,6 % (5 % diagnostiquée par radiographie ou IRM) des patients de l’étude KEEPSAKE2. Les patients ayant une atteinte axiale cliniquement évaluée traités par risankizumab ont montré des améliorations par rapport à l’inclusion de l’indice d’activité de la spondylarthrite ankylosante (BASDAI) à la semaine 24 par rapport aux patients recevant le placebo. Les améliorations ont été maintenues jusqu’à la semaine 52. En raison du faible nombre de patients étudiés, les preuves de l’efficacité du risankizumab chez les patients souffrant de RP avec atteinte axiale confirmée par radiographie ou IRM, sont insuffisantes.

Population pédiatrique

Psoriasis en plaques pédiatrique

L’efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique du risankizumab ont été évaluées chez un total de 137 patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans dans une étude en quatre parties (OptIMMize-1) ayant inclut 12, 82, 13 et 30 patients dans les parties 1,2,3 et 4, respectivement. Les patients arrivant au terme de cette étude avaient la possibilité d’intégrer l’étude d’extension en ouvert, OptIMMize-2.

OptIMMize-1

La partie 2 est une cohorte randomisée, avec évaluation de l’efficacité à l’aveugle contrôlée contre traitement actif incluant des patients pédiatriques âgés de 12 à moins de 18 ans. La partie 4 est une cohorte simple bras en ouvert incluant des patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 12 ans. Les patients inclus étaient atteints d’un psoriasis en plaques modéré à sévère, défini comme une

SCA ≥ 10 % accompagnée d’un score sPGA ≥ 3 ou d’un score PASI ≥ 12.

Dans les parties 2 et 4, les patients pesant ≥ 40 kg ont reçu 150 mg de risankizumab et ceux pesant

< 40 kg ont reçu 55 mg de risankizumab à la semaine 0, à la semaine 4, puis toutes les 12 semaines. Les co-critères principaux d’évaluation étaient un score sPGA « blanchi » ou « minime » (0 ou 1) et une réponse PASI 75 à la semaine 16.

Dans la partie 2, les patients présentaient à l’inclusion un score PASI médian de 15,7 et une SCA médiane de 18,0 %. Au total, 3,7 % d’entre eux avaient précédemment reçu un traitement biologique. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour recevoir le risankizumab (N = 54) ou l’ustekinumab (N = 28). Les patients traités par ustekinumab ont reçu une dose de 0,75 mg/kg

(poids < 60 kg), de 45 mg (poids de 60 à < 100 kg) ou de 90 mg (poids ≥ 100 kg) à la semaine 0 et à la semaine 4. À la semaine 16, les patients recevant l’ustekinumab sont passés à un traitement par risankizumab toutes les 12 semaines. La durée du traitement pouvait atteindre 68 semaines.

Dans la partie 4, les patients présentaient à l’inclusion un score PASI médian de 14,7 et une SCA médiane de 14,5 %. Au total, 3,3 % d’entre eux avaient précédemment reçu un traitement biologique. La durée du traitement était de 52 semaines.

Les résultats d’efficacité d’OptIMMize-1 à la semaine 16 du traitement initial obtenus à l’aide de statistiques descriptives sont présentés dans le tableau 11 ci-dessous.

Tableau 11. Résultats d’efficacité dans OptIMMize-1 à la semaine 16

L’efficacité s’est maintenue jusqu’à la semaine 52, comme le montrent les critères d’évaluation présentés dans le Tableau 11.

Dans la partie 2, les patients initialement traités par risankizumab ayant obtenu un score sPGA

« blanchi » ou « minime » à la semaine 16 ont fait l’objet d’une nouvelle randomisation pour poursuivre le risankizumab toutes les 12 semaines jusqu’à la semaine 52 (N = 22) ou pour arrêter le traitement (N = 21). À la semaine 52, 95,5 % (21/22) des patients poursuivant le traitement par risankizumab ont maintenu un score sPGA « blanchi » ou « minime », contre 42,9 % (9/21) de ceux ayant arrêté ce traitement.

Dans la partie 2, des améliorations par rapport à l’inclusion de la qualité de vie liée à la santé mesurées par le score CDLQI (Children’s Dermatology Life Quality Index) ont été rapportées chez des patients traités par risankizumab et ustekinumab (-7,4 et -6,8 points, respectivement) à la semaine 16 du traitement initial.

Dans la partie 2, parmi les patients qui avaient un score à l’inclusion d’au moins quatre points sur une échelle d’évaluation numérique des démangeaisons à 11 points, 64,9 % (24/37) de ceux traités par risankizumab et 57,1 % (8/14) de ceux traités par ustekinumab ont montré une amélioration des démangeaisons à la semaine 16 du traitement initial, définie comme une réduction d’au moins quatre points par rapport à l’inclusion.

OptIMMize-2

Dans OptIMMize-2, la tolérance, la tolérabilité et l’efficacité à long terme des doses de 150 mg ou 55 mg (sur la base du poids corporel) de risankizumab administrées toutes les 12 semaines ont été évaluées chez 129 patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans atteints d’un psoriasis en plaques modéré à sévère et étant arrivés au terme d’OptIMMize-1. Dans OptIMMize-2, les taux de

réponse PASI 75/90/100 et le score sPGA « blanchi » ou « minime » ont été maintenus chez les 36 patients poursuivant le traitement par risankizumab jusqu’à la semaine 108.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Skyrizi dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du rhumatisme psoriasique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

La pharmacocinétique du risankizumab était similaire chez les patients atteints de psoriasis en plaques et les patients atteints de rhumatisme psoriasique.

Absorption

Le profil pharmacocinétique du risankizumab s’est avéré linéaire avec une augmentation de l’exposition proportionnelle à la dose dans les intervalles de dose allant de 18 mg à 300 mg et de 0,25 mg/kg à 1 mg/kg en administration sous-cutanée, et de 200 mg à 1200 mg et 0,01 mg/kg à 5 mg/kg en administration intraveineuse.

Après administration du risankizumab par voie sous-cutanée, les concentrations plasmatiques maximales ont été atteintes en 3 à 14 jours avec une biodisponibilité absolue estimée à 89 %. Lors de l’administration d’une dose de 150 mg à la semaine 0, à la semaine 4, puis toutes les 12 semaines, les concentrations plasmatiques maximale et minimale à l’état d’équilibre estimées ont été respectivement de 12 µg/mL et 2 µg/mL.

La bioéquivalence entre une injection unique de risankizumab 150 mg et deux injections de risankizumab 75 mg en seringue préremplie a été démontrée. La bioéquivalence entre le risankizumab 150 mg solution injectable en seringue préremplie et en stylo prérempli a également été démontrée.

Distribution

La valeur moyenne (± écart-type) du volume de distribution à l’état d’équilibre (Vee) du risankizumab était de 11,4 (± 2,7) L dans les études de phase III menées chez des patients atteints de psoriasis, ce qui montre que la distribution du risankizumab est essentiellement confinée aux espaces interstitiels et vasculaires.

Biotransformation

Les anticorps monoclonaux thérapeutiques IgG sont généralement dégradés en petits peptides et acides aminés par des voies cataboliques de la même façon que les IgG endogènes. Il n’est pas attendu que le risankizumab soit métabolisé par les enzymes du cytochrome CYP450.

Élimination

La clairance (CL) systémique moyenne (± écart-type) du risankizumab était de 0,3 L/jour (± 0,1) dans les études de phase III menées chez des patients atteints de psoriasis. La demi-vie d’élimination terminale moyenne du risankizumab était de 28 à 29 jours dans les études de phase III menées chez des patients atteints de psoriasis.

En tant qu’anticorps monoclonal IgG1, le risankizumab ne devrait pas faire l’objet d’une filtration glomérulaire rénale ni d’une excrétion sous forme inchangée dans les urines.

Linéarité/non-linéarité

Le profil pharmacocinétique du risankizumab s’est avéré linéaire avec des augmentations approximativement dose-proportionnelles en matière d’exposition systémique (Cmax et ASC) dans les intervalles de dose évalués, à savoir 18 à 300 mg ou 0,25 à 1 mg/kg en administration sous-cutanée, chez des volontaires sains ou des patients atteints de psoriasis.

Interactions

Une étude d’interaction a été menée chez des patients atteints de psoriasis en plaques pour évaluer l’effet de l’administration répétée du risankizumab sur la pharmacocinétique de substrats tests sensibles du cytochrome P450 (CYP). Après administration du traitement par risankizumab, les expositions à la caféine (substrat du CYP1A2), à la warfarine (substrat du CYP2C9), à l’oméprazole (substrat du CYP2C19), au métoprolol (substrat du CYP2D6) et au midazolam (substrat du CYP3A) étaient comparables aux valeurs observées avant le traitement par risankizumab, ce qui indique l’absence d’interactions cliniquement significatives avec ces enzymes.

Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l’exposition au risankizumab n’était pas altérée par les traitements concomitants utilisés par certains patients atteints de psoriasis en plaques ou de rhumatisme psoriasique et inclus dans les études cliniques.

Populations particulières

Population pédiatrique

Chez les patients âgés de 6 à moins de 18 ans atteints de psoriasis en plaques, les expositions au risankizumab ont été comparables à celles observées chez les adultes. Aux schémas posologiques recommandés évalués chez ces patients, les concentrations plasmatiques médianes estimées maximale et minimale à l’état d’équilibre étaient de 15,7 et 2,3 µg/mL, respectivement, chez les patients pesant

≥ 40 kg, et de 11,1 et 1,6 µg/mL, respectivement, chez les patients pesant < 40 kg.

Personnes âgées

Sur l’effectif de 2 234 patients atteints de psoriasis en plaques et exposés à risankizumab, 243 étaient âgés de 65 ans et plus et 24 de 75 ans et plus. Sur 1 542 patients atteints de rhumatisme psoriasique et exposés au risankizumab, 246 étaient âgés de 65 ans et plus et 34 patients de 75 ans et plus. Dans l’ensemble, il n’y a pas de différence observée dans l’exposition au risankizumab entre les patients âgés et les patients plus jeunes qui recevaient risankizumab.

Insuffisants rénaux ou hépatiques

Aucune étude spécifique n’a été menée pour déterminer l’effet de l’insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du risankizumab. Selon les analyses pharmacocinétiques de population, les taux de créatinine sérique, la clairance de la créatinine et les marqueurs de la fonction hépatique (ALAT/ASAT/bilirubine) n’avaient pas d’effet significatif sur la clairance du risankizumab chez les patients atteints de psoriasis en plaques ou de rhumatisme psoriasique.

En tant qu’anticorps monoclonal IgG1, le risankizumab est essentiellement éliminé par catabolisme intracellulaire et ne devrait pas être métabolisé par les enzymes hépatiques du cytochrome P450 ni éliminé par voie rénale.

Poids

La clairance du risankizumab ainsi que son volume de distribution augmentent avec l’augmentation du poids, ce qui peut induire une efficacité réduite chez les patients ayant un poids élevé (> 130 kg).

Cependant, cette observation est basée sur un nombre limité de sujets. Il n’y a actuellement pas d’adaptation posologique recommandée en fonction du poids chez les patients adultes.

Sexe et origine ethnique

La clairance du risankizumab n’était pas significativement influencée par le sexe ou l’origine ethnique chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques ou de rhumatisme psoriasique. Lors d’une étude de pharmacocinétique clinique chez des volontaires sains, aucune différence cliniquement significative de l’exposition au risankizumab n’a été observée chez les sujets chinois ou japonais, comparativement aux sujets caucasiens.

Acétate de sodium trihydraté Acide acétique

Tréhalose dihydraté Polysorbate 20

Eau pour préparations injectables

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

2 ans

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Conserver le stylo prérempli ou la (les) seringue(s) préremplie(s) dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Le stylo prérempli ou la seringue préremplie de Skyrizi peut être conservé(e) en dehors du réfrigérateur (à une température ne dépassant pas 25 °C) pendant 24 heures au maximum dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Skyrizi 150 mg, solution injectable en stylo prérempli

Seringue préremplie en verre intégrée dans un stylo prérempli avec un manchon automatique de protection de l’aiguille.

Skyrizi 150 mg, solution injectable en seringue préremplie

Seringue préremplie en verre munie d’une aiguille fixe et d’un protège-aiguille, intégrés dans un système automatique de protection de l’aiguille.

Skyrizi 150 mg est disponible en boîtes contenant 1 stylo prérempli ou 1 seringue préremplie. Skyrizi 75 mg, solution injectable en seringue préremplie

Seringue préremplie en verre munie d’une aiguille fixe et d’un protège-aiguille, intégrés dans un système automatique de protection de l’aiguille.

Skyrizi 75 mg est disponible en boîtes contenant 2 seringues préremplies. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

et manipulation

Skyrizi 150 mg, solution injectable en stylo prérempli

Avant l’injection, les patients doivent sortir la boîte du réfrigérateur et la laisser revenir à température ambiante à l’abri de la lumière directe du soleil (pendant 30 à 90 minutes) sans retirer le stylo prérempli de la boîte.

La solution doit être incolore à jaune et limpide à légèrement opalescente. Skyrizi 150 mg et 75 mg solution injectable en seringue préremplie

Avant l’injection, les patients peuvent sortir la boîte du réfrigérateur et la laisser revenir à température ambiante à l’abri de la lumière directe du soleil (pendant 15 à 30 minutes) sans retirer la seringue préremplie de la boîte.

La solution doit être incolore à jaune et limpide à légèrement opalescente.

Le contenu des deux seringues préremplies de 75 mg doit être injecté afin d’administrer la dose complète de 150 mg.

Précautions particulières générales

Avant toute utilisation, un examen visuel de chaque stylo prérempli ou seringue préremplie est recommandé. La solution peut contenir quelques particules de produit, translucides à blanches. Skyrizi ne doit pas être utilisé si la solution est trouble, présente une couleur anormale ou contient de grosses particules. Ne pas agiter le stylo prérempli ou la seringue préremplie.

Les instructions complètes d’utilisation sont fournies dans la notice.

Chaque stylo prérempli ou seringue préremplie est à usage unique exclusivement.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.