TALZENNA 1 mg, gélule

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, autres antinéoplasiques, Code ATC : L01XK04 Mécanisme d’action

Le talazoparib est un inhibiteur des enzymes PARP, PARP1 (CI50 = 0,7 nM) et PARP2

(CI50 = 0,3 nM). Les enzymes PARP sont impliquées dans les voies de signalisation de réponse aux lésions de l’ADN cellulaire, comme la réparation de l’ADN, la transcription génétique et la mort cellulaire. Les inhibiteurs de PARP (PARPi) exercent des effets cytotoxiques sur les cellules cancéreuses grâce à 2 mécanismes : l’inhibition de l’activité catalytique de PARP et le piégeage de PARP, par lequel la protéine PARP liée à un PARPi ne se dissocie pas facilement d’une lésion de l’ADN, ce qui empêche la réparation, la réplication et la transcription de l’ADN entrainant ainsi l’apoptose et/ou la mort cellulaire. Le traitement de lignées de cellules cancéreuses présentant des anomalies de gènes de réparation de l’ADN par le talazoparib en monothérapie entraîne une augmentation du taux de γH2AX, marqueur de cassures de l’ADN double brin et provoque une diminution de la prolifération cellulaire et une augmentation de l’apoptose. L’activité anti-tumorale du talazoparib a aussi été observée dans un modèle de xénogreffe du cancer du sein avec BRCA muté dérivée de patient (PDX) dans lequel le patient avait précédemment reçu un traitement à base de platine, ainsi que dans un modèle de xénogreffe du cancer de la prostate à récepteur aux androgènes (RA) positif. Dans ces modèles PDX, le talazoparib a réduit la croissance tumorale et a augmenté le taux de γH2AX et l’apoptose dans les tumeurs.

Les effets anti-tumoraux de l’inhibition combinée de l’activité PARP et RA reposent sur les mécanismes suivants : l’inhibition de la signalisation du RA supprime l’expression des gènes de réparation par recombinaison homologue (RRH), notamment BRCA1, ce qui entraîne une sensibilité à l’inhibition de PARP. Il a été démontré que l’activité de PARP1 était nécessaire à la fonction optimale du RA et que l’inhibition de PARP pouvait donc réduire la signalisation du RA et augmenter la sensibilité aux inhibiteurs de la signalisation du RA. La résistance clinique au blocage du RA est parfois associée à la codélétion de RB1 et BRCA2, qui est à son tour associée à la sensibilité à l’inhibition de PARP.

Électrophysiologie cardiaque

L’effet du talazoparib sur la repolarisation cardiaque a été évalué à l’aide d’électrocardiogrammes (ECG) appariés dans le temps pour évaluer la relation entre la modification de l’intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (QTc) par rapport à l’inclusion, et les concentrations plasmatiques correspondantes de talazoparib chez 37 patients présentant des tumeurs solides à un stade avancé. Le talazoparib n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur l’allongement de l’intervalle QTc à la dose cliniquement recommandée maximale en monothérapie de 1 mg une fois par jour.

Efficacité et sécurité cliniques

Cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2 négatif avec mutations germinales BRCA (gBRCAm)

Étude EMBRACA

L’étude EMBRACA était une étude ouverte, randomisée, parallèle, à 2 bras, multicentrique comparant Talzenna à une chimiothérapie (capécitabine, éribuline, gemcitabine, vinorelbine) chez des patients atteints d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2 négatif avec mutations germinales BRCA, ayant reçu au maximum 3 protocoles de chimiothérapie cytotoxique antérieurs pour le traitement de leur cancer métastatique ou localement avancé. Les patients devaient avoir reçu une anthracycline et/ou un taxane (sauf contre-indication) dans le cadre d’un traitement néoadjuvant, adjuvant et/ou d’une maladie métastatique. Les patients ayant déjà reçu un traitement à base de platine

contre un cancer avancé ne devaient présenter aucun signe de progression de la maladie pendant le traitement à base de platine. Aucun traitement antérieur par PARPi n’était autorisé.

Sur les 431 patients randomisés dans l’étude EMBRACA, 408 (95 %) ont reçu la confirmation par évaluation centrale d’une gBRCAm délétère ou soupçonnée d’être délétère à l’aide d’un test de l’étude clinique. Parmi ces patients, 354 (82 %) ont reçu la confirmation à l’aide du BRACAnalysis CDx. Le statut mutationnel du gène BRCA (cancer positif pour le gène de prédisposition au cancer du sein 1 [BRCA1] ou pour le gène de prédisposition au cancer du sein 2 [BRCA2]) était similaire dans les deux bras de traitement.

Au total, 431 patients ont été randomisés suivant un ratio de 2/1 pour recevoir Talzenna 1 mg, gélule, une fois par jour ou une chimiothérapie à des doses standard jusqu’à progression ou toxicité inacceptable. Sur les 431 patients randomisés dans l’étude EMBRACA, 287 ont été randomisés dans le bras Talzenna et 144 dans le bras chimiothérapie. La randomisation a été stratifiée selon le nombre de lignes antérieures de chimiothérapie pour le cancer métastatique (0 versus 1, 2 ou 3), selon le statut triple négatif du cancer (cancer du sein triple négatif [CSTN] versus non-[CSTN]) et selon les antécédents de métastases du système nerveux central (oui versus non).

Les données démographiques et caractéristiques médicales des patients à l’inclusion étaient généralement similaires entre les bras de traitement de l’étude (voir tableau 5).

Tableau 5. Données démographiques et caractéristiques médicales des patients à l’inclusion — Étude EMBRACA

Tableau 5. Données démographiques et caractéristiques médicales des patients à l’inclusion — Étude EMBRACA

Abréviations : BRCA = gène de prédisposition au cancer du sein ; ER = récepteur aux œstrogènes ;

HER2 = récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 ; N = nombre de patients ; n = nombre de patients dans la catégorie ; PgR = récepteur à la progestérone.

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survie sans progression (SSP) évaluée selon les critères d’évaluation de la réponse des tumeurs solides (RECIST), version 1.1, par une revue centralisée indépendante en aveugle (blinded independent central review, BICR). Les objectifs secondaires étaient le taux de réponse objective (TRO), la survie globale (SG), la tolérance et la PK.

L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP, le critère d’évaluation principal, avec Talzenna par rapport à la chimiothérapie. Il n’y a pas eu d’effet statistiquement significatif sur la SG au moment de l’analyse finale de la SG. Les données d’efficacité de l’étude EMBRACA sont résumées dans le tableau 6. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SSP et la SG sont présentées à la figure 1 et à la figure 3, respectivement.

Tableau 6. Résumé des résultats d’efficacité — Étude EMBRACA^*

Abréviations : BICR = examen central indépendant en aveugle ; CMH = Cochran-Mantel-Haenszel ;

IC = intervalle de confiance ; IIQ = intervalle interquartile ; ITT = intention de traiter ; N = nombre de patients ; PARP = poly(adénosine diphosphate-ribose) polymérase ; RC = réponse complète ; RECIST 1.1 = critères d’évaluation de la réponse des tumeurs solides version 1.1 ; RP = réponse partielle ; SG = survie globale ;

SSP = survie sans progression ; TRO = taux de réponse objective.

* La SSP, le TRO et la durée de réponse sont basés sur la date de gel des données du 15 septembre 2017 et un suivi médian pour la SSP de 13,0 mois (IC à 95 % : 11,1 ; 18,4) dans le bras talazoparib et de 7,2 mois (IC à 95 % : 4,6 ; 11,1) dans le bras chimiothérapie. La SG est basée sur la date de gel des données du

30 septembre 2019 et un suivi médian de 44,9 mois (IC à 95 % : 37,9 ; 47,0) dans le bras talazoparib et de 36,8 mois (IC à 95 % : 34,3 ; 43,0) dans le bras chimiothérapie.

a. Le rapport de risque était basé sur un modèle de régression de Cox stratifié, le traitement étant la seule covariable (facteurs de stratification : nombre de chimiothérapies cytotoxiques antérieures, statut triple négatif, antécédents de métastases au niveau du système nerveux central) et était relatif à la chimiothérapie globale, une valeur < 1 indiquant un résultat en faveur du talazoparib.

b. Test du log-rank stratifié.

^c. Au moment de l’analyse finale de la SG, 46,3 % versus 41,7 % des patients randomisés dans les bras talazoparib et chimiothérapie, respectivement, ont reçu par la suite un traitement à base de platine, et 4,5 % versus 32,6 % ont reçu par la suite un traitement par inhibiteur de PARP.

d. Menée dans la population ITT avec maladie mesurable et réponse objective. Le taux de réponse complète a été de 5,5 % dans le bras talazoparib contre 0 % dans le bras chimiothérapie.

e. Selon les critères RECIST 1.1, confirmation de la RC/RP non nécessaire.

f. Test de CMH stratifié.

Figure 1. Courbes de Kaplan-Meier de la SSP — Étude EMBRACA

1

Progression-Free Survival Probability (%)

Probabilité de Survie sans Progression (%)

00

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Time (Month)

Temps (en mois)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

Talazoparib Chemotherapy

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; SSP = survie sans progression.

Une série d’analyses de la SSP ont été effectuées dans des sous-groupes prédéfinis en fonction de facteurs pronostiques et de caractéristiques à l’inclusion afin d’évaluer la cohérence interne de l’effet du traitement. Conformément aux résultats globaux, une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur du bras talazoparib a été observée dans tous les sous-groupes de patients individuels (figure 2).

Figure 2. Graphique en forêt des analyses de la SSP pour les sous-groupes principaux — Étude EMBRACA

Nombr

ITT et Sous-groupe

Tous les patients randomisés (ITT) Statut des récepteurs hormonaux

CSTN d’après la biopsie la plus récente RH+ d’après la biopsie la plus récente

Antécédents de métastases au niveau du SNC

Oui Non

Traitement antérieur à base de platine

Oui Non

Chimiothérapies cytotoxiques antérieures pour le CSa

0

1

≥ 2

e de patients Rapport de risque (IC à 95%)

n (%)

← En faveur de talazoparib ←

® En faveur du PCT ®

Abréviations : CSa = cancer du sein de stade avancé ; CSTN = cancer du sein triple négatif ; IC = intervalle de confiance ; ITT : intention de traiter ; PCT = traitement de choix du médecin (chimiothérapie) ;

RH+ = positif pour les récepteurs hormonaux ; SNC = système nerveux central ; SSP = survie sans progression.

Figure 3. Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale — Étude EMBRACA

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; SG = survie globale.

La valeur de p de l’analyse principale était basée sur un test du log-rank stratifié.

Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm) Étude TALAPRO-2

L’étude TALAPRO-2 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, au cours de laquelle des patients (N = 805) atteints de CPRCm ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir Talzenna 0,5 mg une fois par jour en association avec l’enzalutamide 160 mg une fois par jour, versus un bras comparateur recevant un placebo en association avec l’enzalutamide 160 mg une fois par jour. Tous les patients avaient reçu un analogue de l’hormone de libération de la gonadotrophine (GnRH) ou avaient subi une orchidectomie bilatérale antérieure et ils devaient avoir progressé lors d'un traitement antérieur par déprivation androgénique. Un traitement antérieur par abiratérone ou chimiothérapie à base de taxane pour un cancer de la prostate métastatique sensible à la castration (CPSCm) était autorisé.

La randomisation a été stratifiée en fonction (1) du traitement antérieur par abiratérone ou chimiothérapie à base de taxane versus l’absence d’un tel traitement antérieur ; et (2) du statut d’altération des gènes de RRH qui a été testé prospectivement par séquençage de nouvelle génération du tissu tumoral à l'aide du FoundationOne CDx ou de l'ADN tumoral circulant (ADNtc) à l'aide du FoundationOne Liquid CDx ; les patients présentant des altérations des gènes de RRH (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 ou RAD51C) versus

les patients ne présentant pas d’altérations des gènes de RRH ou dont le statut n’était pas connu.

L’âge médian était de 71 ans (intervalle de 36 à 91 ans) dans les deux bras ; 62 % des patients étaient blancs, 31 % asiatiques et 2 % noirs. La plupart des patients (66 %) dans les deux bras avaient un statut de performance ECOG de 0. Chez les patients traités par Talzenna la proportion de patients présentant une maladie mesurable à l’inclusion selon les critères RECIST 1.1, par revue centralisée indépendante en aveugle (blinded independent central review, BICR), était de 30 %. Vingt-huit pour cent (28 %) des patients avaient reçu un traitement antérieur par abiratérone ou une chimiothérapie à base de taxane. Vingt pour cent (20 %) avaient des tumeurs présentant des altérations des gènes de RRH et 80 % des tumeurs ne présentant pas d’altération des gènes de RRH ou avaient un statut inconnu.

Le critère d’efficacité principal était la survie sans progression radiographique (SSPr) évaluée selon les critères RECIST version 1.1 et Prostate Cancer Clinical Trials Working Group Criteria 3 (PCWG3) (os), tels qu’évalués par BICR. La SG était un critère d’évaluation secondaire avec contrôle du risque alpha.

Une amélioration statistiquement significative de la SSPr évaluée par une revue centralisée indépendante en aveugle (BICR) et de la SG a été démontrée pour Talzenna en association avec l’enzalutamide par rapport au placebo en association avec l’enzalutamide. Une analyse de sensibilité de la SSPr évaluée par l’investigateur a été cohérente avec les résultats de la SSPr évaluée par la revue centralisée indépendante en aveugle (BICR).

Les résultats d’efficacité de l’étude TALAPRO-2 sont présentés dans les tableaux 7 et 8 et aux figures 4, 5, 6 et 7.

Tableau 7. Résumé des résultats d’efficacité — TALAPRO-2 (CPRCm)*

Abréviations : BICR = revue centralisée indépendante en aveugle ; IC = intervalle de confiance ;

CPSC = cancer de la prostate sensible à la castration ; RRH = réparation par recombinaison homologue ; CPRCm = cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ; N = nombre de patients ;

NHT = hormonothérapie de nouvelle génération ; NA = non atteint ; SG = survie globale ; SSPr = survie sans progression radiographique.

* La SSPr est basée sur la date de gel des données du 16 août 2022 et un suivi médian pour la SSPr de 24,9 mois (IC à 95 % : 24,7 ; 25,3) dans le bras talazoparib plus enzalutamide et de 24,6 mois (IC à

95 % : 22,1 ; 24,9) dans le bras placebo plus enzalutamide. La SG est basée sur la date de gel des données du 3 septembre 2024 et un suivi médian pour la SG de 52,5 mois (IC à 95 % : 49,9 ; 53,4) dans le bras talazoparib plus enzalutamide et de 53,0 mois (IC à 95 % : 50,6 ; 54,0) dans le bras placebo plus enzalutamide.

^a Rapport de risque basé sur le modèle des risques proportionnels de Cox, stratifié en fonction du traitement antérieur par NHT (abiratérone) ou chimiothérapie à base de taxane pour le CPSC (oui versus non) et en fonction du statut mutationnel RRH (déficit versus aucun déficit/non connu), une valeur < 1 indiquant un résultat en faveur du talazoparib.

^b. Valeurs de p (bilatérales) du test du log-rank stratifié en fonction du traitement antérieur par NHT (abiratérone) ou par chimiothérapie à base de taxane pour le CPSC et en fonction du statut mutationnel RRH.

Au moment de l’analyse finale de la SG, la SSPr médiane était de 33,1 mois (IC à 95 % : 27,4 ; 39,0) pour les patients ayant reçu Talzenna en association avec l’enzalutamide et de 19,5 mois (IC à 95 % : 16,6 ; 24,7) pour les patients ayant reçu le placebo en association avec l’enzalutamide (rapport de risque = 0,667 ; IC à 95 % : 0,551 ; 0,807).

Tableau 8. Résumé des résultats d’efficacité pour l’analyse en sous-groupes— Étude TALAPRO-2 (CPRCm)*

Abréviations : BICR = examen central indépendant en aveugle ; BRCAm = gène du cancer du sein muté (BReast Cancer, BRCA) ; IC = intervalle de confiance ; CPSC = cancer de la prostate sensible à la castration ; ADNtc = ADN tumoral circulant ; RRHm = gène de réparation par recombinaison homologue muté ;

CPRCm = cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ; N = nombre de patients ;

NHT = hormonothérapie de nouvelle génération ; NA = non atteint ; SG = survie globale ; SSPr = survie sans progression radiographique.

* Sur la base de la date de gel des données du 16 août 2022 et d’un suivi médian de la SSPr de 24,9 mois (IC à 95 % : 24,7 ; 25,3) dans le bras talazoparib plus enzalutamide et de 24,6 mois (IC à 95 % : 22,1 ; 24,9) dans le bras placebo plus enzalutamide. La SG est basée sur la date de gel des données du

3 septembre 2024 et sur un suivi médian pour la SG de 52,5 mois (IC à 95 % : 49,9 ; 53,4) dans le bras talazoparib plus enzalutamide et de 53,0 mois (IC à 95 % : 50,6 ; 54,0) dans le bras placebo plus enzalutamide.

a. Calculées sur la base des résultats prospectifs des tissus tumoraux (résultats connus avant la randomisation) et des résultats prospectifs de l’ADNtc dans le sang (résultats connus avant la randomisation).

^b Rapport de risque basé sur le modèle des risques proportionnels de Cox, stratifié en fonction du traitement antérieur par NHT (abiratérone) ou chimiothérapie à base de taxane pour le CPSC (oui versus non), une valeur < 1 indiquant un résultat en faveur du talazoparib.

Au moment de l’analyse finale de la SG, la SSPr médiane dans le sous-groupe RRHm était de 27,7 mois (IC à 95 % : 19,3 ; 38,4) pour les patients ayant reçu Talzenna en association avec l’enzalutamide et de 13,8 mois (IC à 95 % : 10,8 ; 19,3) pour les patients ayant reçu le placebo en association avec l’enzalutamide (rapport de risque = 0,454 ; IC à 95 % : 0,305 ; 0,674) ; la SSPr

médiane dans le sous-groupe non RRHm était de 33,2 mois (IC à 95 % : 25,9 ; 44,2) pour les patients ayant reçu Talzenna en association avec l’enzalutamide et de 22,1 mois (IC à 95 % : 16,6 ; 30,4) pour les patients ayant reçu le placebo en association avec l’enzalutamide (rapport de risque = 0,740 ; IC à 95 % : 0,565 ; 0,969) ; la SSPr médiane dans le sous-groupe BRCAm n’a pas été atteinte (IC à 95 % : 16,8 ; non atteinte) pour les patients ayant reçu Talzenna en association avec l’enzalutamide et de

11 mois (IC à 95 % : 5,9 ; 13,8) pour les patients ayant reçu le placebo en association avec l’enzalutamide (rapport de risque = 0,259 ; IC à 95 % : 0,120 ; 0,558).

Talazoparib + enzalutamide SSPr médiane = non atteinte IC à 95 % (27,5 ; non atteinte)

Figure 4. Courbes de Kaplan-Meier de la SSPr par BICR — Étude TALAPRO-2 (CPRCm)

Abréviations : BICR = revue centralisée indépendante en aveugle ; IC = intervalle de confiance ; CPRCm = cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ; SSP = survie sans progression ; SSPr = survie sans progression radiographique.

Figure 5. Diagramme en forêt des analyses de SSPr pour les principaux sous-groupes prédéfinis — Étude TALAPRO-2 (CPRCm)

TALAZOPARIB+ENZA/PLACEBO+ENZA

Rapport de risque (IC à Valeur de p

<-En faveur de TALA+ENZA En faveur de PBO+ENZA->

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; ADNtc = ADN tumoral circulant ; E = nombre d’événements ; ENZA = enzalutamide ; RRH = réparation par recombinaison homologue ; RRHm = gène de réparation par recombinaison homologue muté ; IWRS = Interactive Web Response System (système de réponse Web interactif) ; CPRCm = cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ; N = nombre de patients ; NE = non évaluable/non atteint ; NHT = hormonothérapie de nouvelle génération ; PBO = placebo ;

APS = antigène prostatique spécifique ; SSPr = survie sans progression radiographique ; EE = entrée dans l’étude ; TALA = talazoparib.

Le rapport de risque pour tous les patients était basé sur un modèle de Cox stratifié par les facteurs de stratification de randomisation. Pour tous les sous-groupes, le rapport de risque était basé sur un modèle de Cox non stratifié avec le traitement comme seule covariable. Un rapport de risque < 1 favorise le talazoparib.

Le statut RRH est dérivé sur la base de résultats prospectifs basés sur les tissus tumoraux et de résultats prospectifs d'ADNc sanguins.

Talazoparib + enzalutamide SG médiane = 45,8 mois

IC à 95 % (39,4 ; 50,8)

Placebo + enzalutamide SG médiane = 37 mois IC à 95 % (34,1 ; 40,4)

Rapport de risque = 0,796 IC à 95 % (0,661 ; 0,958)

p = 0,0155

Durée de survie globale (mois)

Nombre de patients à risque

Talazoparib + enzalutamide

Placebo + enzalutamide

Probabilité de survie globale (%)

Figure 6. Courbes de Kaplan-Meier de la SG — Étude TALAPRO-2 (CPRCm)

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; CPRCm = cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ; SG = survie globale.

TALAZOPARIB+ENZA / PLACEBO+ENZA

Analyse de sensibilité

N(E)

Médiane (mo)

Rapport de risque (IC à Valeur de p

95 %) bilatérale

<-En faveur du TALA–ENZA En faveur du P...

Figure 7. Diagramme en forêt des analyses de SG pour les principaux sous- groupes — Étude TALAPRO-2 (CPRCm)

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; E = nombre d’événements ; ENZA = enzalutamide ;

RRH = réparation par recombinaison homologue ; RRHm = gène de réparation par recombinaison homologue muté ; IWRS = Interactive Web Response System (système de réponse Web interactif) ; CPRCm = cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ; N = nombre de patients ; NHT = hormonothérapie de nouvelle génération ; SG = survie globale ; APS = antigène prostatique spécifique ; EE = entrée dans l’étude ;

TALA = talazoparib.

Le rapport de risque pour tous les patients était basé sur un modèle de Cox stratifié par les facteurs de stratification de randomisation. Pour tous les sous-groupes, le rapport de risque était basé sur un modèle de Cox non stratifié avec le traitement comme seule covariable.

Les pourcentages étaient calculés sur la base de N, le nombre de patients de la population d’analyse globale dans chaque groupe de traitement.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le talazoparib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans l’indication du cancer du sein et du cancer de la prostate (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

L’exposition au talazoparib a augmenté proportionnellement à la dose pour des doses comprises entre 0,025 mg et 2 mg après administration quotidienne de doses répétées. Après administrations quotidiennes répétées de 1 mg de talazoparib en monothérapie aux patients atteints d’un cancer du sein, la moyenne géométrique (coefficient de variation en % [CV %]) de l’aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) et la concentration plasmatique maximale observée (Cmax) du talazoparib à l’état d’équilibre étaient incluses entre 126 (107) ng•h/ml et 208

(37) ng•h/ml et entre 11 (90) ng/ml et 19 (27) ng/ml, respectivement. Après administration orale de 0,5 mg de talazoparib une fois par jour en association avec l’enzalutamide chez des patients atteints de CPRCm, la moyenne géométrique (CV %) de la Crésiduelle à l’état d’équilibre au cours des visites était comprise entre 3,29 et 3,68 ng/ml (45 à 48 %), ce qui était similaire aux valeurs observées de

3,53 ng/ml (61 %) lorsque le talazoparib en monothérapie était administré à la dose de 1 mg une fois par jour chez des patients atteints d’un cancer du sein. Après administrations quotidiennes répétées, les concentrations plasmatiques de talazoparib ont atteint l’état d’équilibre en 2 à 3 semaines en cas d’administration en monothérapie, et en 9 semaines environ en cas de co-administration avec

l’enzalutamide. Le rapport d’accumulation médian de talazoparib après administrations par voie orale répétées de 1 mg en monothérapie une fois par jour était compris entre 2,3 et 5,2. Le talazoparib est un substrat des transporteurs de la P-gp et de la BCRP.

Absorption

Après administration orale de talazoparib, le temps médian jusqu’à la Cmax (Tmax) a été généralement compris entre 1 et 2 heures. L’étude de biodisponibilité absolue n’a pas été menée chez l’Homme.

Cependant, d’après les données sur l’excrétion urinaire, la biodisponibilité absolue est d’au moins

41 %, avec une fraction absorbée d’au moins 69 % (voir Élimination). On ne s’attend pas à ce que les antiacides aient un effet significatif sur l’exposition au talazoparib, étant donné que la solubilité du talazoparib est suffisante à tous les pH entre 1 et 6,8. Vingt-huit pour cent (28 %) des patients de l’étude pivot prenaient des antiacides, principalement des inhibiteurs de la pompe à protons.

Effet de la nourriture

La prise de nourriture réduit la vitesse mais pas l’ampleur de l’absorption du talazoparib. Après une seule dose par voie orale de talazoparib prise avec un repas à forte teneur en lipides et en calories (environ 827 calories, 57 % de lipides), la Cmax moyenne du talazoparib a diminué d’environ 46 %, le Tmax médian a été allongé de 1 à 4 heures, tandis que l’AUCinf n’a pas été affectée. Compte tenu de ces résultats, Talzenna peut être administré avec ou sans nourriture (voir rubrique 4.2).

Distribution

Le volume de distribution apparent moyen (Vss/F) du talazoparib dans la population était de 420 l. In vitro, la liaison du talazoparib aux protéines plasmatiques est d’environ 74 % et elle est indépendante de la concentration sur l’intervalle de concentration de 0,01 μM à 1 μM. L’insuffisance rénale ou hépatique ne semble pas avoir d’impact sur la liaison du talazoparib aux protéines, car aucune tendance évidente n’a pu être observée au niveau de la fraction moyenne non liée du talazoparib (fu) dans le plasma humain in vivo en cas de détérioration de la fonction rénale ou de la fonction hépatique.

Biotransformation

Le talazoparib subit un métabolisme hépatique minime chez l’Homme. Après administration orale d’une dose unique de 1 mg de talazoparib marqué au carbone 14 chez l’Homme, aucun métabolite circulant majeur n’a été identifié dans le plasma, et le talazoparib a été la seule entité dérivée du médicament identifiée dans la circulation. Aucun métabolite représentant individuellement plus de 10 % de la dose administrée n’a été récupéré dans l’urine ni dans les fèces.

In vitro, le talazoparib n’est pas un inhibiteur du cytochrome (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4/5 ni un inducteur de CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 aux concentrations cliniquement pertinentes.

In vitro, le talazoparib n’a inhibé aucun des principaux transporteurs membranaires intestinaux, hépatiques ou rénaux (P-gp, BCRP, polypeptide de transport d’anions organiques [OATP]1B1, OATP1B3, transporteur de cations organiques [OCT]1, OCT2, transporteur d’anions organiques [OAT]1, OAT3, pompe d’exportation des sels biliaires [BSEP], extrusion de multiples médicaments et toxines [MATE]1 et MATE2-K) aux concentrations cliniquement pertinentes.

In vitro, le talazoparib n’a inhibé aucune des principales isoformes de l’uridine-diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 et 2B15) aux concentrations cliniquement pertinentes.

Élimination

L’élimination rénale du médicament inchangé (filtration passive et sécrétion active) constitue la principale voie d’élimination du talazoparib. La P-gp est probablement impliquée dans la sécrétion rénale active du talazoparib. La demi-vie plasmatique terminale moyenne (± écart type) du talazoparib

a été de 90 (± 58) heures et la clairance (CL/F) apparente moyenne de la population (variabilité interindividuelle) par voie orale de 6,5 (31 %) l/h chez les patients atteints de cancer. Chez 6 femmes ayant reçu une dose orale unique de talazoparib marqué au carbone 14, en moyenne 69 % (± 8,6 %) et 20 % (± 5,5 %) de la dose radioactive totale administrée a été récupérée dans l’urine et les fèces, respectivement. L’excrétion du talazoparib inchangé dans l’urine était la voie d’élimination principale, représentant 55 % de la dose administrée ; 14 % du talazoparib a été retrouvé dans les fèces sous forme inchangée.

Populations particulières

Âge, sexe et poids corporel

Une analyse de PK de population a été réalisée en utilisant les données de 490 patients atteints de cancer ayant reçu 1 mg de talazoparib par jour en monothérapie, afin d’évaluer l’impact de l’âge (de 18 à 88 ans), du sexe (53 hommes et 437 femmes) et du poids corporel (allant de 35,7 kg à 162 kg) sur la PK du talazoparib. Les résultats ont montré que l’âge, le sexe et le poids corporel n’avaient aucun effet clinique pertinent sur la PK du talazoparib.

Origine ethnique

D’après une analyse de PK de population portant sur 490 patients ayant reçu 1 mg de talazoparib par jour en monothérapie, dont 41 étaient asiatiques et 449 non asiatiques (361 Blancs, 16 Noirs, 9 autres et 63 non rapportés), la CL/F du talazoparib était plus élevée chez les patients asiatiques que chez les patients non asiatiques, entrainant une exposition (AUC) inférieure de 19 % chez les patients asiatiques.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du talazoparib n’a pas été évaluée chez les patients âgés de moins de 18 ans.

Insuffisants rénaux Talazoparib en monothérapie

Les données issues d’une étude PK menée chez des patients atteints d’un cancer avancé et présentant divers degrés d’insuffisance rénale ont indiqué que l’exposition totale (AUC0-24) au talazoparib après l’administration de plusieurs doses quotidiennes de talazoparib a augmenté de 92 % et de 169 % chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (DFGe 30 – < 60 ml/min) et sévère

(DFGe < 30 ml/min), respectivement, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (DFGe ≥ 90 ml/min). La Cmax du talazoparib a augmenté de 90 % et 107 % chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée et sévère, respectivement, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. L’exposition au talazoparib a été similaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (DFGe 60 – < 90 ml/min) et chez ceux ayant une fonction rénale normale. En outre, d’après une analyse de PK de population incluant 490 patients, dont 132 patients atteints d’insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ ClCr < 90 ml/min), 33 patients atteints d’une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ ClCr < 60 ml/min), et 1 patient atteint d’une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min), la CL/F du talazoparib a diminué de 14 % et de 37 % chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère et modérée, correspondant à une augmentation de 17 % et de 59 % de l’AUC, respectivement, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale

(ClCr ≥ 90 ml/min). La PK du talazoparib n’a pas été étudiée chez les patients nécessitant une hémodialyse (voir rubrique 4.2).

Talazoparib co-administré avec l’enzalutamide

D’après une analyse PK de population incluant 412 patients atteints de CPRCm ayant reçu du talazoparib co-administré avec l’enzalutamide, dont 152 patients atteints d’une insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ ClCr < 90 ml/min), 72 patients atteints d’une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ ClCr < 60 ml/min), et 2 patients atteints d’une insuffisance rénale sévère

(ClCr < 30 ml/min), la CL/F du talazoparib a diminué de 8% et 27 %, correspondant à une augmentation de 9 % et 37 % de l’AUC, chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère à modérée, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. La PK du talazoparib n’a pas été étudiée chez les patients nécessitant une hémodialyse (voir rubrique 4.2).

Insuffisants hépatiques

Talazoparib en monothérapie

D’après une analyse PK de population incluant 490 patients ayant reçu 1 mg de talazoparib par jour en monothérapie, dont 118 patients atteints d’insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ 1,0 × LSN et ASAT > LSN, ou bilirubine totale > 1,0 à 1,5 × LSN et quelle que soit la valeur d’ASAT), l’insuffisance hépatique légère n’a pas eu d’effet sur la PK du talazoparib. La PK du talazoparib chez les patients présentant une fonction hépatique normale, une insuffisance hépatique légère, une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3,0 × LSN et quelle que soit la valeur d’ASAT) ou une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3,0 × LSN et quelle que soit la valeur d’ASAT) a été étudiée dans une étude de PK. Une analyse de population réalisée à partir des données de cette étude PK a indiqué que l’insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère n’avait pas d’impact significatif sur la PK du talazoparib (voir rubrique 4.2).

Talazoparib co-administré avec l’enzalutamide

La PK du talazoparib en association avec l’enzalutamide n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

Contenu de la gélule

Cellulose microcristalline silicifiée (cellulose microcristalline et dioxyde de silicium) Enveloppe de la gélule de 0,1 mg

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171) Enveloppe de la gélule de 0,25 mg

Hypromellose

Oxyde de fer jaune (E172) Dioxyde de titane (E171)

Enveloppe de la gélule de 0,35 mg

Hypromellose

Oxyde de fer jaune (E172) Dioxyde de titane (E171)

Enveloppe de la gélule de 0,5 mg

Hypromellose

Oxyde de fer rouge (E172) Dioxyde de titane (E171)

Enveloppe de la gélule de 1 mg

Hypromellose

Oxyde de fer rouge (E172) Oxyde de fer jaune (E172) Dioxyde de titane (E171)

Encre d’impression

Gomme laque (E904) Propylène glycol (E1520)

Hydroxyde d’ammonium (E527) Oxyde de fer noir (E172) Hydroxyde de potassium (E525)

Sans objet.

4 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Talzenna 0,1 mg, gélules

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d’un bouchon en polypropylène (PP) à revêtement pour scellage par induction thermique. Conditionnement : boîtes de 30 gélules contenues dans un flacon en PEHD.

Talzenna 0,25 mg, gélules

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d’un bouchon en polypropylène (PP) à revêtement pour scellage par induction thermique. Conditionnement : boîtes de 30 gélules contenues dans un flacon en PEHD.

Plaquette prédécoupée pour délivrance à l’unité en polychlorure de vinyle/polychlorure de vinylidène (PVC/PVdC) avec opercule en aluminium. Présentations : boîtes de 30 × 1 gélule, 60 × 1 gélule ou 90 × 1 gélule sous plaquettes prédécoupées pour délivrance à l’unité.

Talzenna 0,35 mg, gélules

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d’un bouchon en polypropylène (PP) à revêtement pour scellage par induction thermique. Conditionnement : boîtes de 30 gélules contenues dans un flacon en PEHD.

Talzenna 0,5 mg, gélules

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d’un bouchon en polypropylène (PP) à revêtement pour scellage par induction thermique. Conditionnement : boîtes de 30 gélules contenues dans un flacon en PEHD.

Talzenna 1 mg, gélule

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d’un bouchon en polypropylène (PP) à revêtement pour scellage par induction thermique. Présentation : boîtes de 30 gélules contenues dans un flacon en PEHD.

Plaquette prédécoupée pour délivrance à l’unité en polychlorure de vinyle/polychlorure de vinylidène (PVC/PVdC) avec opercule en aluminium. Présentation : boîtes de 30 × 1 gélule sous plaquettes prédécoupées pour délivrance à l’unité.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.