DETRUSITOL 2 mg, comprimé pelliculé
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RCP - DETRUSITOL 2 mg
Traitement symptomatique de l'incontinence urinaire par impériosité et/ou de la pollakiurie et de l'impériosité urinaire pouvant s'observer chez les patients souffrant d'hyperactivité vésicale.
Adultes (sujets âgés inclus)
La dose recommandée est de 2 mg deux fois par jour, excepté chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale (filtration glomérulaire ≤ 30 ml/min) pour lesquels la dose recommandée est de 1 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.4). En cas d'effets indésirables gênants, la dose peut être réduite de 2 mg à 1 mg deux fois par jour.
L'effet du traitement doit être réévalué après 2-3 mois (voir rubrique 5.1).
Population pédiatrique
L'efficacité de DETRUSITOL n'a pas été démontrée chez l'enfant (voir rubrique 5.1). Par conséquent, DETRUSITOL n'est pas recommandé chez l'enfant.
La toltérodine est contre-indiquée chez les patients présentant :
· une rétention urinaire,
· un glaucome à angle fermé non contrôlé,
· une myasthénie,
· une hypersensibilité connue à la toltérodine ou aux excipients (voir rubrique 6),
· une rectocolite hémorragique sévère,
· un mégacôlon toxique.
La toltérodine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant :
· un syndrome obstructif vésical significatif avec risque de rétention urinaire;
· des troubles obstructifs gastro-intestinaux, par exemple sténose du pylore;
· une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2 et 5.2);
· une pathologie hépatique (voir rubriques 4.2 et 5.2);
· une neuropathie autonome;
· une hernie hiatale;
· un risque de diminution de la motilité gastro-intestinale.
Il a été démontré qu'une dose quotidienne orale totale de 4 mg (dose thérapeutique) et de 8 mg (dose supra-thérapeutique) de toltérodine à libération immédiate allongent l'intervalle QTc (voir rubrique 5.1). La signification clinique de ces observations n'est pas certaine et dépendra de la présence de facteurs de risque et des susceptibilités individuelles.
La toltérodine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, tels que :
· un allongement de l'espace QT congénital ou acquis et documenté;
· des perturbations électrolytiques telles que hypokaliémie, hypomagnésiémie et hypocalcémie;
· une bradycardie;
· une pathologie cardiaque pré-existante significative (par exemple cardiomyopathie, ischémie myocardique, arythmie, insuffisance cardiaque congestive);
· une administration concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, incluant des anti-arythmiques de classe IA (par exemple quinidine, procaïnamide) et de classe III (par exemple amiodarone, sotalol) (voir rubrique 5.3).
Il en va particulièrement de même lors de la prise d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 5.1). Un traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évité (voir rubrique 4.5).
Rétention urinaire
Comme pour tous les traitements des symptômes de l'impériosité et de l'incontinence urinaire par impériosité, une origine organique à l'impériosité et à la pollakiurie doit être recherchée avant tout traitement.
Liées aux excipients
DETRUSITOL 2 mg, comprimé pelliculé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé. Les patients suivant un régime hyposodé doivent être informés que ce médicament est essentiellement « sans sodium ».
Un traitement concomitant par voie systémique par de puissants inhibiteurs du CYP3A4 tels que les macrolides (par exemple érythromycine et clarithromycine), les agents antifongiques (par exemple kétoconazole et itraconazole) et les antiprotéases est déconseillé en raison d'une augmentation des concentrations plasmatiques de toltérodine chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, avec, en conséquence, un risque de surdosage (voir rubrique 4.4).
Un traitement concomitant avec d'autres médicaments possédant des propriétés anticholinergiques peut entraîner un effet thérapeutique et des effets indésirables plus prononcés. Inversement, l'effet thérapeutique de la toltérodine peut être réduit par une administration concomitante d'agonistes des récepteurs cholinergiques de type muscarinique.
L'effet des prokinétiques tels que le métoclopramide et le cisapride peut être diminué par la toltérodine.
Un traitement concomitant par la fluoxétine (puissant inhibiteur du CYP2D6) n'entraîne pas d'interaction cliniquement significative en raison d'une équivalence d'activité entre la toltérodine et son métabolite CYP2D6 dépendant, la toltérodine 5-hydroxyméthylée.
Les études d'interactions médicamenteuses n'ont montré aucune interaction avec la warfarine ou les contraceptifs oraux combinés (éthinylestradiol / levonorgestrel).
Une étude clinique a montré que la toltérodine n'est pas un inhibiteur métabolique des CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 ou 1A2. En conséquence, lors d'une administration concomitante avec la toltérodine, une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par ces isoenzymes n'est pas attendue.
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la toltérodine chez la femme enceinte.
Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Le risque potentiel chez la femme enceinte n'est pas connu. En conséquence, DETRUSITOL est déconseillé pendant la grossesse.
Allaitement
Aucune donnée relative au passage de la toltérodine dans le lait maternel n'est disponible.
L'utilisation de la toltérodine doit être évitée pendant l'allaitement.
Ce médicament pouvant causer des troubles de l'accommodation et modifier le temps de réaction, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être perturbée.
Résumé du profil de sécurité :
En raison de son effet pharmacologique, la toltérodine peut provoquer des effets anticholinergiques légers à modérés, tels qu'une sécheresse de la bouche, une dyspepsie et une diminution de la sécrétion lacrymale.
Le Tableau 1 ci-dessous présente les données obtenues avec DETRUSITOL lors des essais cliniques et d'après les données disponibles depuis sa commercialisation. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la sécheresse de la bouche qui est survenue chez 35% des patients traités par DETRUSITOL comprimé versus 10% des patients traités par le placebo. Des céphalées ont également été très fréquemment rapportées, chez 10,1% des patients traités par DETRUSITOL et chez 7,4% des patients traités par placebo.
Tableau présentant la liste des réactions indésirables
Les réactions indésirables énumérées dans le tableau ci-dessous sont présentées par classe anatomico-fonctionnelle et par catégorie de fréquence, définies selon la convention suivante : très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100), rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l’ordre décroissant de gravité médicale.
Tableau 1 : Réactions indésirables
| Classe anatomico-fonctionnelle | Très fréquent (≥ 1/10) | Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) | Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) | Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles) |
| Infections et infestations | Bronchite | |||
| Affections du système immunitaire | Réactions allergiques | Réactions anaphylactoïdes | ||
| Troubles psychiatriques | Nervosité | Confusion, hallucinations, désorientation | ||
| Affections du système nerveux | Céphalées | Etourdissements, Somnolence, Paresthésies | Troubles de la mémoire | |
| Affections oculaires | Diminution de la sécrétion lacrymale, trouble de la vision dont trouble de l'accommodation | |||
| Affections de l'oreille et du labyrinthe | Vertiges | |||
| Affections cardiaques | Palpitations | Tachycardie, insuffisance cardiaque, arythmie | ||
| Affections vasculaires | Rougeur | |||
| Affections gastro-intestinales | Sécheresse buccale | Dyspepsie, constipation, douleurs abdominales, flatulence, vomissements, diarrhée | Reflux gastro-œsophagien | |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Sécheresse de la peau | Angiœdème | ||
| Affections du rein et des voies urinaires | Dysurie, rétention urinaire | |||
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Fatigue, douleur thoracique, œdème périphérique | |||
| Investigations | Prise de poids |
Des cas d'aggravation des symptômes de la démence (par ex. confusion, désorientation, délire) ont été rapportés après initiation d'un traitement par la toltérodine chez des patients prenant des inhibiteurs de la cholinestérase pour le traitement de la démence.
Population pédiatrique
Au cours de deux études pédiatriques de phase 3, randomisées, contrôlées contre placebo, en double aveugle, conduites sur 12 semaines et ayant inclus 710 patients pédiatriques, la proportion de patients présentant des infections des voies urinaires, une diarrhée et un comportement anormal a été plus élevée chez les patients traités par toltérodine que par placebo (infection des voies urinaires: toltérodine 6,8%, placebo 3,6%; diarrhée: toltérodine 3,3%, placebo 0,9%; comportement anormal: toltérodine 1,6%, placebo 0,4% (voir rubrique 5.1)).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
La plus forte dose de toltérodine-L-tartrate administrée en prise unique chez des volontaires est de 12,8 mg. Les effets indésirables les plus sévères ont été des troubles de l'accommodation et des difficultés mictionnelles.
En cas de surdosage avec la toltérodine, faire un lavage gastrique et traiter par du charbon activé.
Traiter les symptômes de la façon suivante :
· effets anticholinergiques centraux sévères (par exemple: hallucinations, excitation sévère): traiter par la physostigmine;
· convulsions ou excitation importante: traiter par des benzodiazépines;
· insuffisance respiratoire: mettre en place une assistance respiratoire;
· tachycardie: traiter par des bêta-bloquants;
· rétention urinaire: traiter par cathétérisme;
· mydriase: traiter avec un collyre de pilocarpine et/ou placer le patient dans une pièce sombre.
Une augmentation de l'intervalle QT a été observée à une dose quotidienne totale de 8 mg de toltérodine à libération immédiate (soit deux fois la dose quotidienne recommandée de la formulation à libération immédiate et l'équivalent de trois fois le pic d'exposition obtenu avec la formulation de gélule à libération prolongée) administrée pendant quatre jours. En cas de surdosage de toltérodine, des mesures de suivi standard pour la prise en charge d'un allongement de l'intervalle QT doivent être prises.
Propriétés pharmacologiques - DETRUSITOL 2 mg
Classe pharmacothérapeutique : Antispasmodique urinaire, code ATC : G04BD07
Mécanisme d’action
La toltérodine est un antagoniste compétitif des récepteurs cholinergiques spécifiques avec une plus grande sélectivité pour la vessie que pour les glandes salivaires, in vivo.
Effets pharmacodynamiques
Un des métabolites de la toltérodine (le dérivé 5-hydroxyméthylé) présente un profil pharmacologique similaire à celui de la molécule mère. Chez les métaboliseurs rapides, ce métabolite contribue de façon significative à l'effet thérapeutique (voir rubrique 5.2).
Efficacité et sécurité clinique
L'effet du traitement peut être attendu dans les 4 semaines.
Effet du traitement avec DETRUSITOL 2 mg deux fois par jour après 4 et 12 semaines, respectivement, comparé au placebo (données cumulées). Modification en nombre absolu et pourcentage par rapport à l'état initial.
| Etudes sur 4 semaines | Etudes sur 12 semaines | |||||
| Variables | DETRUSITOL 2 mg deux fois par jour | Placebo | Significativité statistique par rapport au placebo | DETRUSITOL 2 mg deux fois par jour | Placebo | Significativité statistique par rapport au placebo |
| Nombre de mictions par 24 heures | - 1,6 | - 0,9 | * | - 2,3 | - 1,4 | ** |
| (- 14 %) | (- 8 %) | (- 20 %) | (- 12 %) | |||
| n = 392 | n = 189 | n = 354 | n = 176 | |||
| Nombre d'épisodes d'incontinence par 24 heures | - 1,3 | - 1,0 | n.s. | - 1,6 | - 1,1 | * |
| (- 38 %) | (- 26 %) | (- 47 %) | (- 32 %) | |||
| n = 288 | n = 151 | n = 299 | n = 145 | |||
| Volume mictionnel moyen (ml) | + 25 | + 12 | *** | + 35 | + 10 | *** |
| (+ 17 %) | (+ 8 %) | (+ 22 %) | (+ 6 %) | |||
| n = 385 | n = 185 | n = 354 | n = 176 | |||
| Nombre de patients sans ou avec des troubles minimes après le traitement (%) | 16 % | 7 % | ** | 19 % | 15 % | n.s. |
| n = 394 | n = 190 | n = 356 | n = 177 | |||
n.s. non significatif ; *= p ≤ 0,05 ; **= p ≤ 0,01 ; ***= p ≤ 0,001
Les effets de la toltérodine ont été évalués chez des patients ayant subi un examen urodynamique au début de l'étude et qui, selon le résultat, étaient répartis dans un groupe de patients présentant un examen urodynamique positif (patients atteints d'impériosité avec hyperactivité détrusorienne) ou dans un groupe de patients présentant un examen urodynamique négatif (patients atteints d'impériosité sans hyperactivité détrusorienne). Au sein de chaque groupe, les patients étaient randomisés pour recevoir soit la toltérodine soit le placebo. L'étude n'a pas pu fournir de preuve convaincante que la toltérodine a des effets supérieurs au placebo chez les patients atteints d'impériosité sans hyperactivité détrusorienne.
Les effets cliniques de la toltérodine sur l'intervalle QT ont été étudiés sur des électrocardiogrammes (ECG) obtenus auprès de plus de 600 patients traités, incluant des patients âgés et des patients présentant une pathologie cardiovasculaire pré-existante. Les modifications de l'intervalle QT entre le groupe de patients recevant le placebo et celui recevant le traitement n'ont pas été significativement différentes.
L'effet de la toltérodine sur l'allongement de l'intervalle QT a été étudié plus en détails sur 48 volontaires sains hommes et femmes de 18 à 55 ans. Les sujets ont reçu 2 mg deux fois par jour et 4 mg deux fois par jour de toltérodine à libération immédiate. Au pic de concentration de toltérodine (1 heure), les résultats (corrigés par la méthode de Fridericia) ont montré une augmentation moyenne de l'intervalle QTc de 5,0 et 11,8 ms pour les doses de toltérodine de 2 mg deux fois par jour et de 4 mg deux fois par jour respectivement, et de 19,3 ms pour la moxifloxacine (400 mg) utilisée comme témoin interne actif. Un modèle pharmacodynamique/pharmacocinétique a permis d'évaluer que les augmentations de l'intervalle QTc observées chez les métaboliseurs lents (déficients en CYP2D6) traités par toltérodine 2 mg deux fois par jour étaient comparables à celles observées chez les métaboliseurs rapides traités par toltérodine 4 mg deux fois par jour. Aux deux doses de toltérodine, aucun sujet, indépendamment de son profil métabolique, n'a dépassé 500 ms pour l'intervalle QTcF absolu ou 60 ms d'allongement par rapport à l'état initial, qui sont considérés comme des seuils d'intérêt particulier. La dose quotidienne de 4 mg deux fois par jour correspond à un pic d'exposition (Cmax) triple de celui obtenu avec la dose thérapeutique la plus élevée des gélules de Détrusitol LP.
Population pédiatrique
L'efficacité chez l'enfant n'a pas été établie. Deux études pédiatriques de phase III, randomisées, contrôlées contre placebo, en double aveugle, ont été conduites sur 12 semaines avec les gélules à libération prolongée de toltérodine. Un total de 710 enfants (486 sous toltérodine et 224 sous placebo), âgés de 5 à 10 ans et présentant une pollakiurie et une incontinence urinaire par impériosité ont été étudiés. Aucune différence significative n'a été observée entre les deux groupes dans aucune des études en ce qui concerne le changement par rapport à la valeur initiale du nombre total d'épisodes d'incontinence par semaine (voir rubrique 4.8).
Caractéristiques pharmacocinétiques propres à cette formulation
La toltérodine est rapidement absorbée. La toltérodine et son métabolite 5-hydroxyméthylé atteignent des concentrations sériques maximales 1 à 3 heures après administration. La demi-vie de la toltérodine administrée en comprimé est de 2 à 3 heures chez les métaboliseurs rapides et d'environ 10 heures chez les métaboliseurs lents (déficients en CYP2D6). Les concentrations à l'équilibre sont atteintes en 2 jours après administration des comprimés.
L'alimentation n'a d'effet ni sur la concentration de toltérodine libre ni sur celle de son métabolite 5-hydroxyméthylé actif chez les métaboliseurs rapides, bien que les taux de toltérodine augmentent avec la prise de nourriture. De même, des modifications cliniquement significatives ne sont pas attendues chez les métaboliseurs lents.
Absorption
Après administration orale, la toltérodine est métabolisée par le CYP2D6 lors du premier passage hépatique, conduisant ainsi à la formation du métabolite 5-hydroxyméthylé, pharmacologiquement actif.
La biodisponibilité absolue de la toltérodine est de 17 % chez les métaboliseurs rapides (la majorité des patients) et de 65 % chez les métaboliseurs lents (déficients en CYP2D6).
Distribution
La toltérodine et le métabolite 5-hydroxyméthylé se lient principalement à l'orosomucoïde. Les fractions libres sont de 3,7% et 36 % respectivement. Le volume de distribution de la toltérodine est de 113 l.
Elimination
Après administration orale, la toltérodine est fortement métabolisée par le foie. La voie métabolique principale fait intervenir l'enzyme CYP2D6 qui présente un polymorphisme et conduit à la formation du composé 5-hydroxyméthylé. L'étape suivante conduit à la formation du métabolite 5-carboxylé et du métabolite désalkylé qui représentent respectivement 51 % et 29 % des métabolites urinaires. Une partie (environ 7 %) de la population est déficiente en CYP2D6. La voie métabolique décrite pour ces patients (métaboliseurs lents) est une désalkylation via le CYP3A4 conduisant à la toltérodine N-désalkylée, métabolite qui ne contribue pas à l'effet clinique. Les métaboliseurs rapides constituent le reste de la population. La clairance systémique de la toltérodine chez les métaboliseurs rapides est d'environ 30 l/h. Chez les métaboliseurs lents, la diminution de la clairance conduit à des concentrations plasmatiques de toltérodine significativement augmentées (environ 7 fois) associées à des concentrations indétectables du métabolite 5-hydroxyméthylé.
Le composé 5-hydroxyméthylé est pharmacologiquement actif et équivalent à la toltérodine.
Du fait de la différence de liaison aux protéines entre la toltérodine et le métabolite 5-hydroxyméthylé, la quantité (ASC) de toltérodine libre chez les métaboliseurs lents est similaire à la quantité associant la toltérodine libre et son métabolite 5-hydroxyméthylé chez les patients qui ont une activité CYP2D6 et qui reçoivent la même posologie. La sécurité, la tolérance et la réponse clinique sont similaires indépendamment du phénotype.
L'excrétion de la radioactivité après administration de la toltérodine [14C] est environ de 77 % dans les urines et de 17 % dans les fèces. Moins de 1 % de la dose est excrétée sous forme inchangée et environ 4 % sous forme du métabolite 5-hydroxyméthylé. Le métabolite carboxylé et le métabolite désalkylé correspondant comptent respectivement pour environ 51% et 29 % de l'excrétion totale urinaire.
La pharmacocinétique est linéaire dans la fourchette des doses thérapeutiques.
Insuffisance hépatique
Une quantité environ deux fois plus élevée de toltérodine libre et du métabolite 5-hydroxyméthylé est retrouvée chez les patients ayant une cirrhose du foie (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance rénale
La quantité moyenne de toltérodine libre et de son métabolite 5-hydroxyméthylé est deux fois plus élevée chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de l'inuline ≤ 30 ml/min.). Les concentrations plasmatiques des autres métabolites sont nettement augmentées (jusqu'à 12 fois) chez ces patients. La pertinence clinique de l'augmentation de ces métabolites est inconnue. Il n'existe pas de données dans l'insuffisance rénale légère à modérée (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Population pédiatrique
L'exposition à la fraction active par mg de dose est similaire entre adultes et adolescents. L'exposition moyenne à la fraction active par mg de dose est deux fois plus élevée chez les enfants entre 5 et 10 ans que chez les adultes (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Données pharmaceutiques - DETRUSITOL 2 mg
Noyau : cellulose microcristalline, hydrogénophosphate de calcium dihydraté, carboxyméthylamidon sodique (type B), stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.
Pelliculage : hypromellose, cellulose microcristalline, acide stéarique, dioxyde de titane (E171).
Les comprimés sont conditionnés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium) recouverte d'un film PVDC thermocollant ou en flacon (PEHD) avec fermeture en PEBD ou système de sécurité enfant ’presser- tourner’ en polypropylène.
Taille du conditionnement
Les comprimés sont disponibles sous plaquettes de 2x10, 3x10, 5x10, 10x10 comprimés, de 1x14, 2x14, 4x14 comprimés, de 280 et 560 comprimés et en flacon de 60 et 500 comprimés.
Toutes les tailles de conditionnement peuvent ne pas être commercialisées.