Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases, Code ATC: L01EL01.

Mécanisme d’action

Ibrutinib est une petite molécule, puissante, inhibitrice de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). Ibrutinib forme une liaison covalente avec un résidu cystéine (Cys-481) au niveau du site actif de la BTK, ce qui entraîne une inhibition prolongée de l’activité enzymatique de la BTK. La BTK, membre de la famille des Tec kinases, est une molécule importante des voies de signalisation du récepteur antigénique des cellules B (BCR) et du récepteur des cytokines. La voie du BCR est impliquée dans la pathogénèse de plusieurs hémopathies malignes à cellules B, incluant le LCM, le lymphome diffus à grandes cellules B, le lymphome folliculaire et la LLC. Le rôle essentiel de la BTK dans la signalisation via les récepteurs de surface des cellules B résulte en une activation des voies nécessaires à la circulation, au chimiotactisme et à l’adhésion des cellules B. Les études précliniques ont montré qu’ibrutinib inhibe efficacement la prolifération et la survie in vivo des cellules B malignes ainsi que la migration cellulaire et l’adhésion au substrat in vitro.

Dans les modèles tumoraux précliniques, l’association d’ibrutinib et de vénétoclax a entraîné une apoptose cellulaire et une activité anti-tumorale accrues en comparaison à chaque agent seul.

L’inhibition de la BTK par l’ibrutinib augmente la dépendance à BCL-2 des cellules de la LLC, un mécanisme de survie cellulaire, alors que le vénétoclax inhibe BCL-2 entrainant l’apoptose.

Lymphocytose

Après l’instauration du traitement, une augmentation réversible du nombre de lymphocyte (c.-à-d., augmentation ≥ 50 % par rapport à l’état initial et une numération > 5 000/mm³), souvent associée à une diminution des lymphadénopathies, a été observée chez environ trois quart des patients ayant une LLC traités par IMBRUVICA. Cet effet a également été observé chez environ un tiers des patients ayant un LCM en rechute ou réfractaire traités par IMBRUVICA. Cette lymphocytose observée est un effet pharmacodynamique et ne doit pas être considérée comme une progression de la maladie en l’absence d’autres manifestations cliniques. Pour ces deux pathologies, la lymphocytose survient généralement pendant le premier mois de traitement par IMBRUVICA et se résout habituellement dans un délai médian de 8,0 semaines chez les patients atteints d’un LCM et de 14 semaines chez les patients atteints d’une LLC. Une augmentation importante du nombre de lymphocytes circulants (par exemple, > 400 000/mm³) a été observée chez certains patients.

La lymphocytose n’a pas été observée chez les patients atteints de MW traités par IMBRUVICA.

Agrégation plaquettaire in vitro

Au cours d’une étude in vitro, l’ibrutinib a montré une inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par le collagène. L’ibrutinib n’a pas montré d’inhibition significative de l’agrégation plaquettaire en utilisant d’autres agonistes de l’agrégation plaquettaire.

Effet sur l’intervalle QT/QTc et électrophysiologie cardiaque

L’effet de l’ibrutinib sur l’intervalle QTc a été évalué chez 20 sujets sains, de sexe masculin et féminin, dans une étude de l’allongement de l’intervalle QT en double aveugle, randomisée versus placebo et contrôles positifs. A une dose suprathérapeutique de 1680 mg, l’ibrutinib n’a pas provoqué d’allongement de l’intervalle QTc de façon cliniquement significative. La limite supérieure maximum de l’intervalle de confiance bilatéral à 90% des différences moyennes, ajustées sur l’état initial, entre l’ibrutinib et le placebo était inférieure à 10 ms. Dans cette même étude, un rétrécissement de ^{l’intervalle QTc concentration-dépendant a été observé (-5,3 ms [IC 90% : -9,4 ; -1,1] à une C}max

de 719 ng/mL à la dose suprathérapeutique de 1 680 mg). Efficacité et sécurité clinique

LCM

Traitement d’association chez des patients non précédemment traités pour un LCM, qui étaient éligibles à une autogreffe de cellules souches (AGCS)

La sécurité d’emploi et l’efficacité d’IMBRUVICA chez des patients atteints d’un LCM non précédemment traité et éligibles à une autogreffe de cellules souches autologues (AGCS) ont été évaluées dans une étude de phase 3, multicentrique, randomisée, en ouvert, à trois bras (TRIANGLE). L’étude TRIANGLE a randomisé 870 patients selon un ratio de 1:1:1 afin de recevoir soit :

• Bras IMBRUVICA : IMBRUVICA à la dose de 560 mg une fois par jour (Jours 1 à 19) en association avec R-CHOP pendant trois cycles de 21 jours (Cycles 1, 3, 5) en alternance avec trois cycles de 21 jours de R-DHAP (Cycles 2, 4, 6) comme traitement d’induction, suivi de 2 ans d’IMBRUVICA à la dose de 560 mg par jour ;

• Bras IMBRUVICA + AGCS : IMBRUVICA à la dose de 560 mg une fois par jour (Jours 1 à 19) en association avec R-CHOP pendant trois cycles de 21 jours (Cycles 1, 3, 5) en alternance avec trois cycles de 21 jours de R-DHAP (Cycles 2, 4, 6) comme traitement d’induction, suivi d’une chimiothérapie à haute dose et d’une AGSC, suivies de 2 ans d’IMBRUVICA à la dose de 560 mg par jour ;

• Bras AGCS : R-CHOP pendant trois cycles de 21 jours (Cycles 1, 3, 5) en alternance avec trois cycles de 21 jours de R-DHAP (Cycles 2, 4, 6) comme traitement d’induction, suivi d’une chimiothérapie à haute dose et d’une AGCS (bras témoin).

Les analyses de l’efficacité ont été réalisées sur 809 patients dans la population d’analyse complète (full analysis set, FAS) à l’aide de 3 comparaisons par paires des 3 bras de traitement : IMBRUVICA

+ AGCS contre AGCS ; IMBRUVICA contre AGCS ; et IMBRUVICA + AGCS contre IMBRUVICA. La population FAS incluait des patients qui avaient donné leur autorisation explicite pour que leurs données soient incluses conformément au Règlement général sur la protection des données de l’UE ou qui étaient décédés. Les résultats présentés proviennent uniquement du bras IMBRUVICA (N = 265) et du bras AGCS (N = 268).

L'induction par R-CHOP (rituximab 375 mg/m² au Jour 0 ou 1, cyclophosphamide 750 mg/m² au Jour 1, doxorubicine 50 mg/m² au Jour 1, vincristine 1,4 mg/m² jusqu'à un maximum de 2 mg au Jour 1, et prednisone 100 mg aux Jours 1 à 5) en alternance avec R-DHAP (rituximab 375 mg/m² au Jour 0 ou 1, dexaméthasone 40 mg les Jours 1 à 4, Ara-C 2x 2 g/m2 toutes les 12 heures le Jour 2, cisplatine

100 mg/m2 (alternativement oxaliplatine 130 mg/m²) le Jour 1, et G-CSF 5 µg/kg à partir du Jour 6 jusqu’à la récupération du nombre de globules blancs) était identique pour les 3 bras de traitement. Le traitement d’entretien par rituximab était autorisé dans tous les groupes de traitement (59,7 % dans le

bras IMBRUVICA ; 62,5 % dans le bras AGCS) conformément aux recommandations nationales de traitement.

L’âge médian était de 57 ans (intervalle : 27 à 65 ans), 78 % étaient des hommes et 99 % étaient de type caucasien. Quatre-vingt-dix-huit pour cent des patients présentaient un indice de performance ECOG à l’inclusion de 0 ou 1. À l’inclusion, 86 % des patients présentaient une maladie de stade IV selon l’Ann Arbor, et 57 %, 28 % et 15 % des patients présentaient un score de risque faible, intermédiaire et élevé selon l’indice pronostique international du LCM (International Prognostic Index, MIPI), respectivement. Parmi les patients, 11,6 % présentaient une histologie blastoïde ou pléomorphe. L’expression de p53 a été évaluée chez 64,6 % des patients ; une expression > 50 % était présente chez 14,1 % de ces patients. L’indice de prolifération de Ki-67 a été évalué chez 88,3 % des patients et 32,9 % de ces patients présentaient un indice de prolifération > 30 %.

La réponse tumorale a été évaluée selon les critères révisés du groupe de travail international (International Working Group, IWG) pour le lymphome non hodgkinien (LNH) (2007). Le critère d’évaluation principal était la survie sans échec (SSE), définie comme le délai entre la randomisation et une maladie stable à la fin de la chimio-immunothérapie d’induction, la progression de la maladie ou la mort toutes causes confondues, en fonction du premier évènement survenu.

Avec une durée médiane de suivi de l’étude de 54,9 mois, les résultats d’efficacité pour l’étude TRIANGLE sont présentés dans le Tableau 4. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SSE et la SG sont présentées dans les Figures 1 et 2, respectivement.

Tableau 4 : Résultats d’efficacité chez les patients atteints d’un LCM non précédemment traité (TRIANGLE) (population FAS)

SSE = survie sans échec ; NE = non estimable ; HR = rapport de risque (d’après le modèle de régression de Cox non

stratifié) ; RR = risque relatif ; IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; FAS = la population d’analyse complète

± Les résultats de la SSE ne sont pas contrôlés pour l’erreur de type 1, car ces analyses sont dérivées d’analyses supplémentaires effectuées à des fins d’enregistrement.

*Les valeurs de p bilatérales proviennent d’un test log-rank non stratifié ; les valeurs p ont été testées sur la base de p < 0,0167

§Les résultats présentés sont dérivés de l’analyse descriptive

Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans échec évaluée par le réseau européen du LCM (European MCL Network) dans l’étude TRIANGLE (population FAS)*

* I = IMBRUVICA; A =AGCS

Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la SG^§ dans l’étude TRIANGLE (population FAS)*

* I = IMBRUVICA; A =AGCS

§Les résultats présentés sont dérivés de l’analyse descriptive

Patients atteints d’un LCM ayant reçu au moins une ligne de traitement antérieure Monothérapie

La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA chez les patients ayant un LCM en rechute ou réfractaire ont été évaluées dans une seule étude ouverte, multicentrique, de phase 2 (PCYC-1104-CA)

de 111 patients. L’âge médian était de 68 ans (intervalle allant de 40 à 84 ans), 77 % étaient des hommes et 92 % étaient caucasiens. Les patients avec un indice de performance ECOG de 3 ou plus ont été exclus de l’étude. Le délai médian depuis le diagnostic était de 42 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (intervalle allant de 1 à 5 traitements) dont 35 % des patients ayant reçu précédemment une chimiothérapie à haute dose, 43 % du bortézomib, 24 % du lénalidomide

et 11 % une autogreffe ou une allogreffe de cellules souches. A l’inclusion, 39 % des patients avaient une maladie à forte masse tumorale (≥ 5 cm), 49 % avaient un score de risque élevé selon le

« Simplified MCL International Prognostic Index » (sMIPI) et 72 % avaient une maladie à un stade avancé (atteinte extranodale et/ou médullaire) lors de la sélection.

IMBRUVICA a été administré par voie orale à la dose de 560 mg une fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. La réponse tumorale a été évaluée selon les critères révisés du groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-hodgkiniens (LNH). L’objectif principal de cette étude était le taux de réponse globale évalué par les investigateurs. Les réponses à IMBRUVICA sont décrites dans le Tableau 5.

Tableau 5 : ORR et DOR chez les patients avec un LCM en rechute ou réfractaire (Etude PCYC-1104-CA)

ORR = overall response rate (taux de réponse globale) ; DOR = duration of response (durée de la réponse) ; IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; RP = réponse partielle ; NA = non atteint.

Les données d’efficacité ont été par la suite évaluées par un comité de revue indépendant et ont montré un taux de réponse globale de 69 %, avec un taux de réponse complète (RC) de 21 % et un taux de réponse partielle (RP) de 48 %. Le comité de revue indépendant a estimé que la durée médiane de la réponse était de 19,6 mois.

La réponse globale à IMBRUVICA était indépendante des traitements antérieurs, y compris du bortézomib et du lénalidomide, des facteurs pronostics ou des facteurs de risque sous-jacents, de la masse tumorale de la maladie, du sexe ou de l’âge.

La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA ont été démontrées dans une étude randomisée de phase 3, en ouvert, multicentrique de 280 patients atteints d’un LCM ayant reçu au moins un traitement antérieur (étude MCL3001). Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit IMBRUVICA par voie orale à la dose de 560 mg une fois par jour pendant 21 jours, soit temsirolimus par voie intraveineuse à la dose de 175 mg aux jours 1, 8 et 15 du premier cycle suivi par 75 mg aux jours 1, 8 et 15 de chaque cycle suivant de 21 jours. Le traitement dans les deux bras était poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. L’âge médian était de 68 ans (intervalle allant de 34 à 88 ans), 74 % étaient des hommes et 87 % étaient caucasiens. Le délai médian depuis le diagnostic était de 43 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle allant de 1 à 9 traitements), incluant 51 % des patients ayant reçu précédemment une chimiothérapie à forte-dose, 18 % du bortézomib, 5 % du lenalidomide et 24 % une greffe de cellules souches. A

l’inclusion, 53 % des patients avaient une maladie à forte masse tumorale (≥5 cm), 21 % avaient un score de risque élevé selon le Simplified MIPI, 60 % avaient une atteinte extranodale et 54 % avaient une atteinte médullaire.

La survie sans progression a été évaluée par un comité de revue indépendant selon les critères révisés du groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-hodgkiniens (LNH). Les résultats d’efficacité de l’étude MCL3001 sont décrits dans le Tableau 6 et la courbe Kaplan Meier de la survie sans progression dans la Figure 3.

Tableau 6 : Résultats d’efficacité chez les patients atteints d’un LCM en rechute ou réfractaire (étude MCL 3001)

PFS = progression free survival (survie sans progression) ; ORR = overall response rate (taux de réponse globale) ; NE = non estimable ; HR = Hazard Ratio ; IC = intervalle de confiance

a Evaluation par le comité de revue indépendant.

Une proportion plus faible de patients traités par ibrutinib a présenté une aggravation clinique significative des symptômes du lymphome versus temsirolimus (27 % versus 52 %) et l’aggravation des symptômes est survenue plus lentement avec ibrutinib versus temsirolimus (HR 0,27, p<0,0001).

Figure 3 : Courbe Kaplan-Meier de PFS (Population en intention de traiter [ITT]) dans l’étude MCL3001

LLC

Patients atteints d’une LLC non précédemment traités Monothérapie

Une étude randomisée, multicentrique, en ouvert de phase 3 (PCYC-1115-CA) évaluant IMBRUVICA

versus chlorambucil a été conduite chez des patients atteints d’une LLC, naïfs de traitement et âgés de 65 ans ou plus. Les patients entre 65 et 70 ans présentaient nécessairement au moins une

comorbidité qui empêchait l’utilisation en première ligne d’une chimio-immunothérapie comprenant la fludarabine, le cyclophosphamide et le rituximab.

Les patients (n = 269) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit IMBRUVICA à la dose de 420 mg une fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, soit chlorambucil à une dose initiale de 0,5 mg/kg les jours 1 et 15 de chaque cycle de traitement

de 28 jours pour un maximum de 12 cycles, avec une possibilité d’augmenter la dose à 0,8 mg/kg selon la tolérance du patient. Après confirmation de la progression de la maladie, les patients sous chlorambucil ont pu changer de bras de traitement et recevoir ibrutinib.

L’âge médian était de 73 ans (intervalle allant de 65 à 90 ans), 63 % étaient des hommes et 91 % étaient caucasiens. Quatre-vingt-onze pourcent des patients avaient un indice de performance ECOG à l’inclusion de 0 ou 1 et 9 % avaient un indice de performance ECOG de 2. L’étude

incluait 269 patients avec une LLC. A l’inclusion, 45 % des patients avaient un stade clinique avancé (stade III ou IV de Rai), 35 % des patients avaient au moins une tumeur ≥ 5 cm, 39 % avaient une

anémie à l’inclusion, 23 % avaient une thrombopénie à l’inclusion, 65 % avaient un taux de β2-microglobuline > 3500 mcg/L, 47 % avaient une CrCL< 60 ml/min, 20 % des patients présentaient une délétion 11q, 6 % des patients présentaient une mutation de la protéine tumorale 53 (TP53)/délétion 17p et 44 % des patients présentaient un statut non muté des gènes des régions variables des chaînes lourdes des immunoglobulines (IGHV [immunoglobulin heavy chain variable region]).

La survie sans progression, évaluée par un comité de revue indépendant selon les critères de

« l’International Workshop » pour la LLC (iwCLL), a montré une diminution statistiquement significative de 84 % du risque de décès ou de progression chez les patients du bras IMBRUVICA. Les résultats d’efficacité de l’étude PCYC-1115-CA sont décrits dans le Tableau 7 et les courbes Kaplan-Meier de survie sans progression et de survie globale sont présentées dans les Figures 4 et 5, respectivement.

Une amélioration durable statistiquement significative du taux de plaquettes ou d’hémoglobine a été observée dans la population en intention de traiter [ITT] en faveur d’ibrutinib versus chlorambucil. Chez les patients ayant une cytopénie à l’inclusion, l’amélioration hématologique durable était : plaquettes 77,1 % versus 42,9 %, hémoglobine 84,3 % versus 45,5 % pour ibrutinib et chlorambucil, respectivement.

Tableau 7 : Résultats d’efficacité dans l’étude PCYC-1115-CA

PFS = progression-free survival (survie sans progression) ; ORR = overall response rate (taux de réponse globale) ; OS = overall survival (survie globale) ; IC = intervalle de confiance ; HR = Hazard Ratio ; RC = réponse complète ; RP = réponse partielle.

1. Evaluation par le comité de revue indépendant, suivi médian de 18,4 mois.

2. Médiane de survie globale non atteinte dans les deux bras. p < 0,005 pour la survie globale.

Figure 4 : Courbe Kaplan-Meier de PFS (Population en intention de traiter [ITT]) dans l’étude PCYC-1115-CA

Figure 5 : Courbe Kaplan-Meier de l’OS (Population en intention de traiter [ITT]) dans l’étude PCYC-1115-CA

L’effet thérapeutique de l’ibrutinib dans l’étude PCYC-1115-CA était similaire pour les patients à haut risque avec une mutation TP53/délétion 17p, délétion 11q et/ou un statut non muté des IGHV.

Analyse finale avec un suivi < 9 ans (115 mois)

Avec un suivi médian de 115 mois dans l’étude PCYC-1115-CA et son étude d’extention, une diminution de 85% du risque de décès ou de progression évaluée par l’investigateur a été observée pour les patients du bras IMBRUVICA. La PFS médiane évaluée par l’investigateur était de 107 mois dans le bras IMBRUVICA et de 15 mois dans le bras chlorambucil ; (HR = 0,155 [IC à 95% (0,110, 0,220)]). La courbe Kaplan-Meier mise à jour pour la PFS est présentée dans la Figure 6. Une amélioration de l’ORR a été maintenue pour le bras ibrutinib (91,2%) comparé au bras chlorambucil (36,8%). Le taux de réponse complète (CR et CRi) dans le bras IMBRUVICA a augmenté de 11% à 36% entre l’analyse primaire et la clôture de l’étude. L’estimation Kaplan-Meier pour l’OS à 108 mois était de 68,0% dans le bras IMBRUVICA.

Figure 6 : Courbe Kaplan-Meier de la PFS (Population ITT) dans l’étude PCYC-1115-CA avec un suivi de 115 mois

Traitement en association

La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA chez les patients atteints d’une LLC/LL et non préalablement tratiés ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée, multicentrique, en ouvert (PCYC-1130-CA) portant sur IMBRUVICA en association à de l’obinutuzumab versus le chlorambucil en association avec de l’obinutuzumab. L’étude a inclus des patients âgés de 65 ans ou plus ou < 65 ans avec des pathologies co-existantes, une fonction rénale altérée mesurée par une clairance de la créatinine < 70 ml/min ou une présence de la mutation de TP53/délétion 17p. Les patients (n = 229) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir IMBRUVICA à la dose quotidienne de 420 mg jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable ou du chlorambucil à la dose de 0,5 mg/kg les Jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours pendant 6 cycles. Dans les deux bras, les patients ont reçu 1 000 mg d’obinutuzumab les Jours 1, 8 et 15 du premier cycle, suivis du traitement le premier jour des 5 cycles ultérieurs (au total, 6 cycles, de 28 jours chacun). La première dose d’obinutuzumab a été divisée entre le Jour 1 (100 mg) et le Jour 2 (900 mg).

L’âge médian était de 71 ans (intervalle allant de 40 à 87 ans), 64 % étaient des hommes et 96 % étaient caucasiens. Tous les patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 (48 %) ou de

1-2 (52 %) à l’inclusion. À l’inclusion, 52 % des patients présentaient un stade clinique avancé (stade de Rai III ou IV), 32 % des patients présentaient une masse tumorale (≥ 5 cm), 44 % avaient une anémie lors de l’inclusion, 22 % avaient une thrombopénie lors de l’inclusion, 28 % avaient une CLCr

< 60 ml/min, et le score CIRS-G médian était de 4 (intervalle allant de 0 à 12). À l’inclusion, 65 % des patients présentaient une LLC/LL avec des facteurs de risque élevés (mutation TP53/délétion 17p [18

%], délétion 11q [15 %] ou profil non muté des IGHV [54 %]).

La survie sans progression (PFS), évaluée par un comité de revue indépendant selon les critères iwCLL, a indiqué une diminution statistiquement significative de 77 % du risque de décès ou de progression dans le bras IMBRUVICA. Avec une durée médiane de suivi pendant l’étude de 31 mois, la PFS médiane n’a pas été atteinte dans le bras IMBRUVICA+obinutuzumab et elle était de 19 mois dans le bras Chlorambucil+obinutuzumab. Les résultats d’efficacité pour l’étude PCYC 1130 CA figurent dans le Tableau 8 et la courbe Kaplan-Meier pour la PFS se trouve dans la Figure 7.

Tableau 8 : Résultats d’efficacité dans l’étude PCYC-1130-CA

IC = intervalle de confiance ; HR = hazard ratio ; RC = réponse complète ; RP = réponse partielle.

1. Évaluation par le comité de revue indépendant.

2. Inclut 1 patient dans le bras IMBRUVICA+obinutuzumab avec une réponse complète avec une régénération médullaire incomplète (CRi).

3. RP = RP+RPn.

(Mois)

Figure 7 : Courbe Kaplan-Meier de la PFS (Population ITT) dans l’étude PCYC-1130-CA

L’effet thérapeutique de l’ibrutinib était similaire dans la population atteinte de LLC/LL à haut risque (mutation TP53/délétion 17p, délétion 11q ou statut non muté des IGHV), avec un HR de PFS de 0,15 [IC à 95 % (0,09, 0,27)], comme indiqué dans le Tableau 9. Les estimations du taux de PFS à 2 ans pour la population atteinte de LLC/LL à haut risque étaient de 78,8 % [IC à 95 % (67,3, 86,7)] et de 15,5 % [IC à 95 % (8,1, 25,2)] dans le bras IMBRUVICA+obinutuzumab et dans le bras Chlorambucil+obinutuzumab, respectivement.

Tableau 9 : Analyse de sous-groupes de la PFS (Étude PCYC-1130-CA)

Hazard ratio basé sur une analyse non stratifiée

Des réactions associées à la perfusion tous grades confondus ont été observées chez 25 % des patients traités par IMBRUVICA+obinutuzumab et chez 58 % des patients traités par chlorambucil+obinutuzumab. Des réactions associées à la perfusion de grade 3 ou de grade supérieur ont été observées chez 3 % des patients traités par IMBRUVICA+obinutuzumab et chez 9 % des patients traités par chlorambucil+obinutuzumab.

La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA chez les patients atteints d’une LLC ou LL non préalablement traités ont fait l’objet d’une évaluation supplémentaire, dans une étude de phase 3 randomisée, multicentrique, réalisée en ouvert (E1912) portant sur IMBRUVICA en association avec le rituximab (IR) en comparaison à la chimio-immunothérapie standard fludarabine, cyclophosphamide et rituximab (FCR). L’étude incluait des patients non préalablement traités, atteints de LLC ou de LL, âgés de 70 ans ou moins. Les patients ayant une delétion 17p ont été exclus de l’étude. Les patients (n = 529) ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit IR soit FCR. IMBRUVICA a été administré à une dose de 420 mg par jour jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. La fludarabine a été administrée à la dose de 25 mg/m², et le cyclophosphamide a été administré à la dose de 250 mg/m², tous les deux aux Jours 1, 2 et 3 des Cycles 1 à 6. Le rituximab a été initié au Cycle 2 pour le bras IR et au Cycle 1 pour le bras FCR et a été administré à la dose de 50 mg/m² au Jour 1 du premier cycle, à la dose de 325 mg/m² au Jour 2 du premier cycle, et à

la dose de 500 mg/m² au Jour 1 des 5 cycles suivants, pour un total de 6 cycles. Chaque cycle avait une durée de 28 jours.

L’âge médian était de 58 ans (intervalle allant de 28 à 70 ans), 67 % étaient des hommes, et 90 % étaient Caucasiens. Tous les patients avaient à l’inclusion un indice de performance ECOG de 0 ou 1 (98 %) ou de 2 (2 %). A l’inclusion, 43 % des patients présentaient un stade III ou IV de Rai et 59 % des patients présentaient une LLC/LL à hauts facteurs de risque (mutation TP53 [6 %], del11q [22 %] ou statut non muté des IGHV [53 %]).

Avec une durée médiane de suivi de l’étude de 37 mois, les résultats d’efficacité de l’étude E1912 sont présentés dans le tableau 10. Les courbes Kaplan-Meier de PFS, évaluée selon les critères iwCLL, et de l’OS sont représentées dans les figures 8 et 9, respectivement.

Tableau 10 : Résultats d’efficacité de l’étude E1912

1. La valeur de p provient du test log-rank non stratifié.

b Évalué par l’investigateur.

HR = hazard ratio; NE = non évaluable

Figure 8 : Courbe Kaplan-Meier de PFS (population ITT) de l’étude E1912

L’effet thérapeutique de l’ibrutinib était similaire au sein de la population de patients atteints de LLC/LL à haut risque (mutation TP53, del11q, ou statut non muté des IGHV), avec un HR de PFS de 0,23 [IC à 95 %(0,13, 0,40)], p <0,0001, comme le montre le Tableau 11. Les estimations des taux de PFS à 3 ans de la population LLC/LL à haut risque étaient de 90,4 % [IC à 95 % (85,4, 93,7)] et de 60,3 % [IC à 95 % (46,2, 71,8)] dans les bras IR et FCR, respectivement.

Tableau 11 : Analyse des sous-groupes pour la PFS (étude E1912)

Hazard ratio basé sur des analyses non-stratifiées

Figure 9 : Courbe Kaplan-Meier de OS (population ITT) de l’étude E1912

Traitement d’association à durée fixe

La sécurité d’emploi et l’efficacité d’un traitement à durée fixe par IMBRUVICA en association avec le vénétoclax comparativement au chlorambucil en association avec l’obinutuzumab chez des patients atteints d’une LLC sans traitement antérieur, ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CLL3011). L’étude a recruté des patients atteints de LLC sans traitement antérieur, âgés de 65 ans ou plus, ainsi que des patients adultes < 65 ans présentant un score CIRS >6 ou une CLCr ≥ 30 à <70 mL/min. Les patients présentant une delétion 17p ou des mutations connues de TP53 ont été exclus. Les patients (n = 211) ont été randomisés selon un rapport de 1 :1 pour recevoir soit IMBRUVICA en association avec le vénétoclax soit le chlorambucil en association avec l’obinutuzumab. Les patients dans le bras IMBRUVICA plus vénétoclax ont reçu IMBRUVICA en monothérapie pendant 3 cycles, suivi d’IMBRUVICA en association avec le vénétoclax pendant

12 cycles (comprenant un calendrier de titrage de dose de 5 semaines). Chaque cycle avait une durée de 28 jours. IMBRUVICA a été administré à une dose de 420 mg par jour. Le vénétoclax a été administré une fois par jour, en commençant par 20 mg pendant la semaine 1, suivis par 1 semaine à chaque niveau de dose de 50 mg, 100 mg, et 200 mg, puis la dose quotidienne recommandée de

400 mg. Les patients randomisés dans le bras chlorambucil plus obinutuzumab ont reçu le traitement pendant 6 cycles. L’obinutuzumab a été administré à une dose de 1 000 mg les Jours 1, 8 et 15 du Cycle 1. Dans les Cycles 2 à 6, 1 000 mg d’obinutuzumab ont été administrés le Jour 1. Le chlorambucil a été administré à une dose de 0,5 mg/kg de poids corporel les Jours 1 et 15 des Cycles 1 à 6. Les patients présentant une progression confirmée par les critères iwCLL après l’achèvement de l’un ou l’autre schéma thérapeutique à durée fixe ont pu être traités par IMBRUVICA en monothérapie.

L’âge médian était de 71 ans (intervalle, 47 à 93 ans), 58 % étaient de sexe masculin, et 96% étaient Caucasiens. Tous les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (35 %), 1 (53 %), ou 2 (12 %). À l’initiation, 18 % des patients avaient une LLC présentant la délétion 11q et 52 % un statut non muté des IGHV.

À l’évaluation du risque de syndrome de lyse tumorale à l’initiation, 25 % des patients présentaient une masse tumorale importante. Après 3 cycles de traitement d’induction par IMBRUVICA en monothérapie, 2 % des patients présentaient une masse tumorale importante. La masse tumorale importante a été définie par tout ganglion lymphatique ≥10 cm ; ou tout ganglion lymphatique ≥5 cm et une numération absolue des lymphocytes ≥25×10⁹/L.

Avec un suivi médian de 28 mois, les résultats d’efficacité de l’étude CLL3011 évalués par un CRI selon les critères iwCLL sont présentés dans le Tableau 12, la courbe de Kaplan-Meier pour la SSP est présentée en Figure 10, et les taux de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD) sont présentés dans le Tableau 13.

Tableau 12 : Résultats d’efficacité dans l’étude CLL3011

1. Basé sur l’évaluation du comité de revue indépendant

2. La valeur de p est obtenue à partir du test log-rank stratifié

3. Comprend 3 patients dans le bras IMBRUVICA + vénétoclax présentant une réponse complète avec un rétablissement médullaire incomplet (CRi)

4. La valeur-p est obtenue à partir d’un test χ² Cochran-Mantel-Haenszel

5. Réponse globale = RC+RCi+RPn+RP

RC = réponse complète ; RCi = réponse complète avec rétablissement médullaire incomplet ; RR = ratio de risque ; NE = non évaluable ; RPn = réponse nodulaire partielle ; RP = réponse partielle

Figure 10 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (Population en ITT) chez les patients atteints de LLC dans l’étude CLL3011

L’effet du traitement par IMBRUVICA plus vénétoclax était cohérent sur l’ensemble de la population LLC à haut risque (mutation TP53, délétion 11q, ou statut IGHV non muté ), avec un HR de SSP de 0,23 [IC à 95 % (0,13 ; 0,41)].

Les données de survie globale n’étaient pas matures. Avec un suivi médian de 28 mois, il n’y avait aucune différence significative entre les bras de traitement, avec un total de 23 décès : 11 (10,4 %) dans le bras IMBRUVICA plus vénétoclax et 12 (11,4 %) dans le bras chlorambucil plus obinutuzumab avec un HR de SG de 1,048 [IC à 95 % (0,454 ; 2,419)]. Après un suivi supplémentaire de 6 mois, 11 (10,4 %) et 16 (15,2 %) décès ont été rapportés respectivement dans le bras IMBRUVICA plus vénétoclax et dans le bras chlorambucil plus obinutuzumab, avec un HR de SG estimé à 0,760 [IC à 95 % (0,352 ; 1,642]).

Tableau 13 : Taux de négativité de la maladie résiduelle minimale dans l’étude CLL3011

Les valeurs de p sont obtenues à partir du test de χ² Cochran-Mantel-Haenszel. La valeur-de p du taux de négativité de la MRD dans la moelle osseuse par SNG était l’analyse principale de la MRD.

1. Basé sur un seuil de 10^-4 en utilisant un test de séquençage nouvelle génération (clonoSEQ)

2. La MRD a été évaluée par une cytométrie de flux du sang périphérique ou de la moelle osseuse par un laboratoire central. La définition du statut négatif était <1 cellule LLC pour 10 000 leucocytes (<1×10⁴).

IC = intervalle de confiance ; SNG = séquençage nouvelle génération

Douze mois après l’achèvement du traitement, les taux de négativité de la MRD dans le sang périphérique étaient de 49,1 % (52/106) selon un test de SNG et de 54,7 % (58/106) d’après la cytométrie de flux chez les patients traités par IMBRUVICA plus vénétoclax et, au point temporel correspondant, de 12,4% (13/105) selon un test de SNG et de 16,2 % (17/105) selon une cytométrie de flux chez les patients traités par chlorambucil plus obinutuzumab.

Un SLT a été déclaré chez 6 patients traités par chlorambucil plus obinutuzumab et aucun SLT n’a été rapporté pour IMBRUVICA en association avec le vénétoclax.

Suivi médian de 64 mois

Avec un suivi médian de 64,0 mois dans l’étude CLL3011, une diminution de 73% du risque de décès ou de progression, évaluée par l'investigateur, a été observée chez les patients du bras IMBRUVICA. Le hazard ratio de la PFS était de 0,267 [IC à 95 % (0,182 ; 0,393), p nominal<0,0001, pas de contrôle d’erreur de type 1]. Il y a eu 20 décès (18,9 %) dans le bras IMBRUVICA plus vénétoclax et 40 décès (38,1 %) dans le bras chlorambucil plus obinutuzumab correspondant à un HR de 0,462 [IC à 95 % : 0,269 ; 0,791 ; p nominal=0,0039 ; sans contrôle d’erreur de type 1]. Le temps médian jusqu'au traitement suivant n'a pas été atteint pour le bras IMBRUVICA plus vénétoclax et était de 65 mois

pour le bras chlorambucil plus obinutuzumab (HR = 0,233 ; IC à 95 % : 0,130 ; 0,416), avec 15,1% des sujets dans le bras IMBRUVICA plus vénétoclax et 43,8 % des sujets dans le bras chlorambucil plus obinutuzumab ayant initié une thérapie anticancéreuse ultérieure.

La courbe de Kaplan-Meier de la survie globale est présentée dans la Figure 9.

Figure 11: Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (Population en ITT) chez les patients atteints de LLC/LL dans l'étude CLL3011 avec un suivi de 64 mois

La sécurité d’emploi et l’efficacité d’un traitement à durée fixe par IMBRUVICA en association avec le vénétoclax chez des patients atteints de LLC sans traitement antérieur, ont été évaluées une cohorte de l’étude de phase 2, multicentrique, à 2 cohortes (PCYC-1142-CA). L’étude a recruté des patients atteints de LLC sans traitement antérieur, âgés de 70 ans ou moins. L’étude a recruté 323 patients, dont, 159 ont été recrutés dans un traitement à durée fixe, consistant en 3 cycles d’IMBRUVICA en monothérapie suivis par IMBRUVICA en association avec le vénétoclax pendant 12 cycles (comprenant un calendrier de titrage de dose de 5 semaines). Chaque cycle comprenait 28 jours.

IMBRUVICA a été administré à une dose de 420 mg une fois par jour. Le vénétoclax a été administré une fois par jour, en commençant par 20 mg pendant 1 semaine, suivi par 1 semaine à chaque niveau de dose de 50 mg, 100 mg, et 200 mg, puis la dose quotidienne recommandée de 400 mg. Les patients présentant une progression confirmée selon les critères iwCLL après l’achèvement d’un schéma thérapeutique à durée fixe, ont pu recevoir un nouveau traitement par IMBRUVICA en monothérapie.

L’âge médian était de 60 ans (intervalle de 33 à 71 ans), 67 % étaient de sexe masculin, et 92 % étaient Caucasiens. Tous les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (69 %) ou 1

(31 %). À l’initiation, 13 % des patients présentaient une délétion 17p, 18 % une délétion 11q, 17 % une délétion 17p/mutation TP53, 56 % un statut IGHV non muté et 19 % un caryotype complexe. À

l’évaluation initiale du risque de syndrome de lyse tumorale, 21 % des patients présentaient une masse tumorale importante.

Après 3 cycles de traitement d’induction par IMBRUVICA en monothérapie, 1 % des patients avaient une masse tumorale importante. Une masse tumorale importante était définie comme tout ganglion lymphatique ≥10 cm, ou tout ganglion lymphatique ≥ 5 cm et une numération absolue de lymphocytes

≥25×10⁹/L.

Avec un suivi médian de 28 mois, les résultats d’efficacité pour PCYC-1142-CA évalués par un CRI selon les critères iwCLL sont présentés dans le Tableau 14, et les taux de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD) sont présentés dans le Tableau 15.

Tableau 14 : Résultats d’efficacité dans l’étude PCYC 1142-CA (cohorte à durée fixe)

1. Basé sur l’évaluation du CRI

2. Réponse globale = RC + RCi + RPn + RP

3. Comprend 3 patients présentant une réponse complète avec un rétablissement médullaire incomplet (RCi)

4. Un signe ‘+’ indique une observation censurée

RC = réponse complète ; RCi = réponse complète avec un rétablissement médullaire incomplet ; RPn = réponse nodulaire partille ; RP = réponse partielle ; NE = non évaluable

Tableau 15 : Taux de négativité de la maladie résiduelle minimale dans l’étude PCYC 1142-CA (Cohorte à durée fixe)

La MRD a été évaluée par une cytométrie de flux du sang périphérique ou de la moelle osseuse par un laboratoire central. La définition du statut négatif était <1 cellule LLC pour 10 000 leucocytes (<1×10⁴).

IC = intervalle de confiance

Chez les patients présentant la délétion 17p/mutation TP53 (n = 27) dans PCYC-1142-CA, le taux de réponse global basé sur l’évaluation du comité de revue indépendant était de 96,3 % ; le taux de réponse complète était de 55,6 % et la durée médiane de la réponse complète n’a pas été atteinte (intervalle de 4,3 à 22,6 mois). Le taux de négativité de la MRD chez les patients présentant la délétion 17p/mutation TP53, 3 mois après l’achèvement du traitement dans la moelle osseuse et le sang périphérique était de 40,7 % et 59,3 %, respectivement.

Aucun SLT n’a été rapporté chez les patients traités par IMBRUVICA en association avec le vénétoclax.

Patients atteints d’une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur Monothérapie

La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA chez les patients avec une LLC ont été démontrées dans une étude non contrôlée et une étude contrôlée randomisée. L’étude en ouvert, multicentrique (PCYC-1102-CA) incluait 51 patients avec une LLC en rechute ou réfractaire ayant reçu une dose de 420 mg une fois par jour. IMBRUVICA a été administré jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. L’âge médian était de 68 ans (intervalle allant de 37 à 82 ans), le délai médian depuis le diagnostic était de 80 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 4 (intervalle allant de 1 à 12 traitements) dont 92,2 % des patients ayant reçu précédemment un analogue

nucléosidique, 98,0 % du rituximab, 86,3 % un agent alkylant, 39,2 % de la bendamustine et 19,6 % de l’ofatumumab. A l’inclusion, 39,2 % des patients avaient un Stade IV de Rai, 45,1 % une maladie à forte masse tumorale (≥ 5 cm), 35,3 % une délétion 17p et 31,4 % une délétion 11q.

Le taux de réponse globale (ORR) a été évalué par les investigateurs et par un comité de revue indépendant selon les critères de l’iwCLL de 2008. Avec une durée médiane de suivi de 16,4 mois, le taux de réponse globale évalué par le comité de revue indépendant chez les 51 patients en rechute ou réfractaires était de 64,7 % (IC à 95 % : 50,1 ; 77,6 %), toutes les réponses étant des réponses partielles. Le taux de réponse globale incluant les RP avec lymphocytose était de 70,6 %. Le délai médian pour obtenir une réponse était de 1,9 mois. La durée de la réponse allait de 3,9 à 24,2 ou + mois. La médiane de la durée de réponse n’a pas été atteinte.

Une étude randomisée, multicentrique, ouverte de phase 3 étudiant IMBRUVICA versus ofatumumab (PCYC-1112-CA) a été conduite chez des patients avec une LLC en rechute ou réfractaire. Les patients (n = 391) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit IMBRUVICA 420 mg une fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, soit ofatumumab jusqu’à la prise de 12 doses (300/2 000 mg). Cinquante-sept patients randomisés dans le bras ofatumumab ont changé de bras de traitement après progression de la maladie pour recevoir IMBRUVICA. L’âge médian était de 67 ans (intervalle allant de 30 à 88 ans), 68 % étaient des hommes et 90 % étaient caucasiens. Tous les patients avaient à l’inclusion un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Le délai médian depuis le diagnostic était de 91 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était

de 2 (intervalle allant de 1 à 13 traitements). A l’inclusion, 58 % des patients avaient au moins une tumeur ≥ 5 cm. Trente-deux pourcent des patients avaient une délétion 17p (50 % des patients ayant une délétion 17p/mutation TP53), 24 % une délétion 11q et 47 % un statut non muté des IGHV.

La survie sans progression (PFS), évaluée par un comité de revue indépendant selon les critères iwCLL, a montré une diminution statistiquement significative de 78 % du risque de décès ou de progression chez les patients du bras IMBRUVICA. L’analyse de l’OS a montré une diminution statistiquement significative de 57 % du risque de décès chez les patients du bras IMBRUVICA. Les résultats d’efficacité de l’étude PCYC-1112-CA sont décrits dans le Tableau 16.

Tableau 16 : Résultats d’efficacité chez les patients atteints de LLC (étude PCYC-1112-CA)

PFS = progression-free survival (survie sans progression) ; OS = overall survival (survie globale) ; ORR = overall response rate = taux de réponse globale ; HR = Hazard Ratio ; IC = intervalle de confiance ; RP = réponse partielle.

1. Médiane de survie globale non atteinte dans les deux bras. p < 0,005 pour la survie globale.

2. Les patients randomisés dans le bras ofatumumab ont été censurés lorsqu’ils ont, le cas échéant, commencé IMBRUVICA.

3. Analyse de sensibilité dans laquelle les patients du bras ofatumumab ayant changé de bras de traitement n’ont pas été censurés à la date de la première prise d’IMBRUVICA.

4. Selon le comité de revue indépendant. Des tomodensitométries répétées étaient requises pour confirmer la réponse.

5. Toutes les RP atteintes ; p < 0,0001 pour le taux de réponse globale. Durée médiane de suivi pendant l’étude = 9 mois

L’efficacité était similaire parmi tous les sous-groupes étudiés, y compris entre les patients avec et sans délétion 17p, l’existence de la délétion 17 p étant un facteur de stratification pré-établi (Tableau 17).

Tableau 17 : Analyse en sous-groupe de la PFS (Etude PCYC-1112-CA)

Le Hazard Ratio est basé sur des analyses non-stratifiées.

La courbe Kaplan-Meier de survie sans progression est décrite dans la Figure 12.

(Mois)

N à risque IMBRUVICA :

Ofatumumab :

Figure 12 : Courbe Kaplan-Meier de PFS (Population en intention de traiter [ITT]) dans l’étude PCYC-1112-CA

Analyse finale à 65 mois de suivi

Avec un suivi médian de 65 mois dans l’étude PCYC-1112-CA, une diminution de 85 % du risque de décès ou de progression, évaluée par l’investigateur, a été observée pour les patients dans le bras IMBRUVICA. La PFS médiane évaluée par l’investigateur selon les critères iwCLL était de 44,1 mois [IC à 95 % (38,47 ; 56,18)] dans le bras IMBRUVICA et de 8,1 mois [IC à 95 % (7,79, 8,25)] dans le bras Ofatumumab, respectivement ; HR = 0,15 [IC à 95 % (0,11 ; 0,20)]. La courbe Kaplan-Meier mise à jour pour la PFS est présentée dans la Figure 13. L’ORR évalué par l’investigateur dans le bras IMBRUVICA était de 87,7 % versus 22,4 % dans le bras Ofatumumab. Lors de l’analyse finale, 133 (67,9 %) des 196 patients randomisés initialement dans le groupe de traitement par ofatumumab ont changé pour le traitement par ibrutinib. La médiane de PFS2 évaluée par l’investigateur (depuis la randomisation jusqu’au premier événement de PFS suivant le premier traitement anti-néoplasique) selon les critères de l’iwCLL était de 65,4 mois [95% IC (51,61, non estimable)] dans le bras IMBRUVICA et 38,5 mois [95% IC (19,98, 47,24)] dans le bras ofatumumab, respectivement ; HR=0.54 [95% IC (0,41, 0,71)]. La médiane de SG était 67,7 mois [95% IC (61.0, non estimable)] dans le bras IMBRUVICA.

L’effet thérapeutique de l’ibrutinib dans l’étude PCYC-1112-CA était similaire entre les patients exposés à un risque élevé avec une mutation TP53/délétion 17p, délétion 11q et/ou statut non muté des IGHV.

(Mois)

N à risque Ibrutinib : Ofatumumab :

Figure 13 : Courbe Kaplan-Meier de la PFS (Population ITT) dans l’étude PCYC-1112-CA à l’analyse finale avec un suivi de 65 mois

Traitement en association

La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA chez les patients précédemment traités pour une LLC ont fait l’objet d’une évaluation supplémentaire dans une étude de phase 3, randomisée, multicentrique, en double-aveugle et en association à BR versus placebo + BR (étude CLL3001). Les patients (n = 578) ont été randomisés selon un ratio 1 :1 afin de recevoir soit IMBRUVICA à la dose de 420 mg par jour soit le placebo en association à BR jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Tous les patients ont reçu BR pour un maximum de six cycles de 28 jours. La posologie de la bendamustine était de 70 mg/m² injectée par voie IV pendant 30 minutes aux jours 2 et 3 du cycle 1 et aux

jours 1 et 2 des cycles 2-6, pour un maximum de 6 cycles. Le rituximab était administré à la dose

de 375 mg/m² au jour 1 du premier cycle, et à la dose de 500 mg/m² au jour 1 des cycles 2 à 6. Quatre-vingt-dix patients randomisés dans le bras placebo + BR ont changé de bras de traitement pour recevoir IMBRUVICA après confirmation de la progression de la maladie par un comité de revue indépendant. L’âge médian était de 64 ans (intervalle allant de 31 à 86 ans), 66 % étaient des hommes et 91 % étaient caucasiens. A l’inclusion, tous les patients avaient un indice de performance ECOG

de 0 ou 1. Le délai médian depuis le diagnostic était de 6 ans et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle allant de 1 à 11 traitements). A l’inclusion, 56 % des patients avaient au moins une tumeur ≥ 5 cm, 26 % avaient une délétion 11q.

La survie sans progression a été évaluée par un comité de revue indépendant selon les critères iwCLL. Les résultats d’efficacité de l’étude CLL3001 sont présentés dans le Tableau 18.

Tableau 18 : Résultats d’efficacité chez les patients atteints de LLC (étude CLL3001)

PFS = progression-free survival (survie sans progression) ; ORR = overall response rate (taux de réponse globale) ; OS = overall survival (survie globale) ; IC = intervalle de confiance ; HR = Hazard Ratio.

1. Evaluation par le comité de revue indépendant.

2. Evaluation par le comité de revue indépendant, taux de réponse globale (réponse complète, réponse complète avec récupération médullaire incomplète, réponse partielle nodulaire, réponse partielle).

3. La médiane de survie globale n’a pas été atteinte dans les deux bras.

MW

Monothérapie

La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA dans la MW (lymphome lymphoplasmocytaire sécrétant une IgM) ont été évaluées dans un essai ouvert, multicentrique, simple-bras de 63 patients précédemment traités. L’âge médian était de 63 ans (intervalle allant de 44 à 86 ans), 76 % étaient des hommes

et 95 % étaient caucasiens. Tous les patients avaient à l’inclusion un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Le délai médian depuis le diagnostic était de 74 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle allant de 1 à 11 traitements). A l’inclusion, la valeur médiane d’IgM sérique était de 3,5 g/dL et 60 % des patients étaient anémiques (hémoglobine ≤ 11 g/dL

ou 6,8 mmol/L).

IMBRUVICA a été administré par voie orale à la dose de 420 mg, une fois par jour, jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le critère principal de l’étude était le taux de réponse globale évaluée par l’investigateur. Le taux de réponse globale et la durée de la réponse ont été évalués en utilisant les critères adoptés au cours du troisième « workshop » international sur la MW. Les réponses à IMBRUVICA sont décrites dans le Tableau 19.

Tableau 19 : ORR et DOR chez les patients atteints de MW

ORR = overall response rate (taux de réponse globale) ; DOR = duration of response (durée de la réponse) ; IC = intervalle de confiance; NA = non atteint; RM = réponse mineure; RP = réponse partielle; TBRP = très bonne réponse partielle; taux de réponse globale = RM+RP+TBRP.

Durée médiane de suivi pendant l’étude = 14,8 mois

Le délai médian pour obtenir une réponse était de 1,0 mois (intervalle : 0,7-13,4 mois).

Les résultats d’efficacité ont également été évalués par un CRI et ont montré un taux de réponse globale de 83 %, avec un taux de TBRP de 11 % et de RP de 51 %.

Traitement en association

La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA dans la MW ont été évaluées chez des patients naïfs de traitement ou dont la MW a déjà été traitée dans une étude de phase III randomisée, multicentrique, réalisée en double aveugle portant sur IMBRUVICA administré en association à du rituximab par rapport à un placebo administré en association à du rituximab (PCYC-1127-CA). Les patients

(n = 150) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir IMBRUVICA à la dose de 420 mg par jour ou un placebo en association à du rituximab jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le rituximab a été administré chaque semaine à une dose

de 375 mg/m² pendant 4 semaines consécutives (Semaines 1-4), suivie d’une seconde cure de rituximab hebdomadaire pendant 4 semaines consécutives (Semaines 17-20).

L’âge médian était de 69 ans (intervalle allant de 36 à 89 ans), 66 % étaient des hommes et 79 % étaient caucasiens. Quatre-vingt-treize pour cent (93 %) des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1 à l’inclusion dans l’étude, et 7 % des patients présentaient un indice de performance ECOG de 2 à l’inclusion dans l’étude. Quarante-cinq pour cent (45 %) des patients étaient naïfs de traitement et 55 % des patients avaient déjà reçu un traitement. Le délai médian depuis le diagnostic était de 52,6 mois (patients naïfs de traitement =6,5 mois et patients précédemment traités = 94,3 mois). Parmi les patients précédemment traités, le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle allant de 1 à 6 traitements). À l’inclusion dans l’étude, la valeur médiane d’IgM sérique était de 3,2 g/dl (intervalle allant de 0,6 à 8,3 g/dl), 63 % des patients étaient anémiques (hémoglobine ≤ 11 g/dl ou 6,8 mmol/L) et des mutations L265P de MYD88 étaient présentes chez 77 % des patients, absentes chez 13 % des patients, et 9 % des patients n’étaient pas évaluables pour déterminer le statut des mutations.

Lors de l’analyse primaire, avec un suivi médian de 26,5 mois, le hazard ratio de la survie sans progresion (PFS) évalué par un comité de revue indépendant était de 0,20 [IC à 95% (0,11 ;0,38)]. Les hazard ratios de PFS pour les patients naïfs de traitement, les patients précédemment traités et les patients présentant ou non des mutations L265P de MYD88 correspondaient au hazard ratio de PFS pour la population en intention de traiter (ITT).

Des réactions associées à la perfusion de grade 3 ou 4 ont été observées chez 1 % des patients traités par IMBRUVICA+rituximab et chez 16 % des patients traités par placebo+rituximab.

Une poussée tumorale sous forme d’augmentation du taux d’IgM est apparue chez 8,0 % des patients dans le bras IMBRUVICA+rituximab et chez 46,7 % des patients dans le bras Placebo+rituximab.

Analyse finale après un suivi de 63 mois

Avec un suivi global de 63 mois, les résultats d’efficacité évalués par un comité de revue indépendant au moment de l’analyse finale pour l’étude PCYC-1127-CA figurent dans le Tableau 20 et la courbe Kaplan-Meier pour la PFS se trouve dans la Figure 14. Les hazard ratios de PFS pour les patients naïfs de traitement (0,31 [IC à 95% (0,14 ; 0,69)] et les patients précédemment traités (0,22 [IC à 95%

(0 ;11 ; 0,43)] correspondaient au hazard ratio de PFS pour la population en intention de traiter (ITT).

Tableau 20 : Résultats d’efficacité dans l’étude PCYC-1127-CA (Analyse Finale^*)

IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; HR = hazard ratio ; RM = réponse mineure ; RP = réponse partielle ; R = Rituximab ; TBRP = très bonne réponse partielle

* Durée médiane de suivi pendant l’étude = 49,7 mois.

1. Évaluation par le comité de revue indépendant.

2. Les estimations de 4 ans de SSP étaient de 70,6% [IC à 95% (58,1 ;80,0)] dans le bras IMBRUVICA + R versus 25,3% [IC à 95% (15,3 ; 36,6)] dans le bras placebo + R.

3. La valeur p associée au taux de réponse était < 0,0001.

4. Le taux de réponse était de 76% vs 41% chez les patients naïfs de traitement et de 76% vs 22% chez les patients précédemment traités, respectivement dans le bras IMBRUVICA + R vs le bras placebo + R.

5. Défini par une augmentation de ≥ 2 g/dl au-dessus de la valeur de référence quelle qu’elle soit, ou par une augmentation jusqu’à > 11 g/dl avec une amélioration ≥ 0,5 g/dl si la valeur de référence était ≤ 11 g/dl.

Figure 14 : Courbe Kaplan-Meier de la PFS (population ITT) dans l’étude PCYC-1127-CA (Analyse Finale)

L’étude PCYC-1127-CA comportait un groupe de monothérapie distinct composé de 31 patients présentant une MW précédemment traitée mais n’ayant pas répondu à un traitement à base de rituximab et ayant reçu IMBRUVICA en monothérapie. L’âge médian était de 67 ans (intervalle allant de 47 à 90 ans). Quatre-vingt-un pour cent des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1 à l’inclusion dans l’étude, et 19 % présentaient un indice de performance ECOG de 2 à l’inclusion dans l’étude. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 4 (intervalle allant de 1 à 7 traitements). Avec un suivi global de 61 mois, l’intervalle de réponse observé dans l’étude PCYC-1127-CA dans le bras monothérapie était de 77% (RC 0% ; TBRP 29% ; RP 48%) selon l’évaluation du comité de revue indépendant. La durée médiane de réponse au traitement était de 33 mois (intervalle de 2,4 à 60,2+ mois). Le taux de réponse globale observé par le comité de revue indépendant sur le bras monthérapie était de 87% (RC 0%, TBRP 29%, RP 48%, RM 10%). La durée médiane de la réponse globale était de 39 mois (intervalle de 2,07 à 60,2+ mois).

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi, l’efficacité et la pharmacocinétique d’IMBRUVICA chez des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints d’un lymphome non hodgkinien à cellules B matures en rechute ou réfractaire ont été évaluées dans le cadre d’une étude de phase 3 en deux parties, multicentrique, en ouvert (LYM3003) portant sur IMBRUVICA en association avec un schéma contenant rituximab, ifosfamide, carboplatine, étoposide et dexaméthasone (RICE) ou un schéma contenant rituximab, vincristine, ifosfamide, carboplatine, idarubicine et dexaméthasone (RVICI) en tant que traitement de fond.

La partie 1 de l’étude (21 patients âgés de 3 à 17 ans) a évalué la dose à utiliser dans la partie 2 (51 patients âgés de 3 à 19 ans) (voir rubrique 5.2).

Dans la partie 2, les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir IMBRUVICA à hauteur de 440 mg/m² une fois par jour (patients âgés de moins de 12 ans) ou de 329 mg/m² (patients âgés de 12 ans et plus) avec un traitement de fond ou le traitement de fond seul jusqu’à l’achèvement de 3 cycles de traitement, une greffe, la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. La supériorité du critère principal d’évaluation de la survie sans événement (SSE) n’a pas été démontrée, ce qui suggère l’absence de bénéfice supplémentaire de l’ajout de l’ibrutinib au schéma RICE ou RVICI (voir rubrique 4.2).

Absorption

Ibrutinib est rapidement absorbé après administration orale, avec un Tmax médian de 1 à 2 heures. La biodisponibilité absolue à jeun (n = 8) était de 2,9 % (IC à 90 % = 2,1 – 3,9) et a doublé en cas d’association à un repas. La pharmacocinétique d’ibrutinib ne diffère pas de manière significative chez les patients avec différentes hémopathies malignes à cellules B. L’exposition à ibrutinib augmente à des doses allant jusqu’à 840 mg. L’ASC observée à l’état d’équilibre chez les patients ayant reçu une dose de 560 mg est de 953 ± 705 ng.h/mL (moyenne ± écart-type). L’administration d’ibrutinib à jeun a résulté en une exposition (ASCdernier point quantifiable) d’approximativement 60 % celle d’ibrutinib

pris 30 minutes avant, 30 minutes après (avec de la nourriture) ou 2 heures après un petit-déjeuner riche en graisses.

L’ibrutinib a une solubilité dépendante du pH, avec une solubilité diminuée à un pH élevé. Chez des sujets sains à jeun lors de l’administration d’une seule dose de 560 mg d’ibrutinib après avoir pris de l’oméprazole à 40 mg une fois par jour pendant 5 jours, en comparaison à l’ibrutinib seul, les ratios moyens géométriques (IC à 90%) étaient 83% (68-102%), 92% (78-110%), et 38% (26-53%) pour l’ASC0-24, l’ASCdernier point quantifiable et la Cmax, respectivement.

Distribution

La liaison réversible d’ibrutinib aux protéines plasmatiques humaines in vitro était de 97,3 %, sans influence de la concentration dans l’intervalle allant de 50 à 1 000 ng/mL. Le volume apparent de distribution à l’état d’équilibre (Vd,ss/F) était d’environ 10 000 L.

Biotransformation

Ibrutinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 pour produire un métabolite dihydrodiol ayant une action inhibitrice sur la BTK environ 15 fois plus faible que celle d’ibrutinib. L’implication du CYP2D6 dans le métabolisme d’ibrutinib apparaît être minime.

Par conséquent, aucune précaution n’est nécessaire en fonction du génotype CYP2D6 des patients. Élimination

La clairance apparente (Cl/F) est d’environ 1 000 L/h. La demi-vie d’ibrutinib est de 4 à 13 heures.

Après une administration orale unique d’ibrutinib radio-marqué au [¹⁴C] chez des sujets sains, environ 90 % de la radioactivité ont été excrétées dans les 168 heures, la majorité (80 %) étant excrétée dans les fèces et < 10 % dans les urines. Ibrutinib sous forme inchangée représentait environ 1 % du produit radio-marqué excrété dans les selles et n’a pas été retrouvé dans les urines.

Populations particulières

Sujets âgés

La pharmacocinétique de population a indiqué que l’âge n’influence pas de manière significative la clairance d’ibrutinib de la circulation.

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques montrent que l’exposition à l’ibrutinib chez des enfants atteints d’un lymphome non hodgkinien à cellules B matures en rechute ou réfractaire, âgés de 12 ans et plus recevant une dose quotidienne de 329 mg/m2, et chez ceux âgés de 3 ans à moins de 12 ans recevant une dose quotidienne de 440 mg/m2, se situait généralement dans la plage des expositions observées chez les patients adultes recevant une dose quotidienne de 560 mg.

Sexe

Les données de pharmacocinétique de population ont indiqué que le sexe n’influence pas de manière significative la clairance d’ibrutinib de la circulation.

Origine ethnique

Les données pour évaluer l’effet potentiel de l’origine ethnique sur la pharmacocinétique d’ibrutinib sont insuffisantes.

Poids

Les données de pharmacocinétique de population ont indiqué que le poids (intervalle : 41-146 kg ; moyenne [écart type]: 83 [19] kg) avait un effet négligeable sur la clairance d’ibrutinib.

Insuffisance rénale

Ibrutinib a une faible clairance rénale; l’excrétion urinaire des métabolites est < à 10 % de la dose. Aucune étude spécifique n’a été conduite à ce jour chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Il n’existe pas de données chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ni chez les patients sous dialyse (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Ibrutinib est métabolisé dans le foie. Un essai dans l’insuffisance hépatique a été conduit chez des sujets non atteints de cancer ayant reçu à jeun une dose unique de 140 mg de ce médicament. Les effets de l’insuffisance hépatique ont substantiellement variés entre les individus, mais en moyenne une augmentation de l’exposition à ibrutinib (ASCdernier point quantifiable) de 2,7, 8,2 et 9,8 fois a été observée chez les sujets ayant, respectivement, une insuffisance hépatique légère (n = 6, classe A de l’échelle Child-Pugh), modérée (n = 10, classe B de l’échelle Child-Pugh) et sévère (n = 8, classe C de l’échelle Child-Pugh). La fraction libre d’ibrutinib a également augmenté avec le degré de l’insuffisance, avec une valeur de 3,0, 3,8 et 4,8 % chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère, modérée et sévère, respectivement, comparé à 3,3 % dans le plasma des contrôles sains appariés de cette étude. L’augmentation correspondante de l’exposition (ASC non lié, dernier point quantifiable) à l’ibrutinib non lié est estimée être de 4,1, 9,8 et 13 fois chez les sujets atteint d’insuffisance hépatique légère, modérée, et sévère, respectivement (voir rubrique 4.2).

Co-administration avec les substrats /les inhibiteurs de transporteur

Les études in vitro ont indiqué qu’ibrutinib n’est ni un substrat de la P-gp, ni un substrat d’autres transporteurs majeurs, excepté de l’OCT2. Le métabolite dihydrodiol et d’autres métabolites sont des substrats de la P-gp. Ibrutinib est un inhibiteur in vitro de la P-gp et de la BCRP (voir rubrique 4.5).

Noyau du comprimé Silice colloïdale anhydre Croscarmellose sodique Monohydrate de lactose Stéarate de magnésium Cellulose microcristalline Povidone

Laurylsulfate de sodium (E487)

Pelliculage

IMBRUVICA 140 mg comprimés pelliculés et IMBRUVICA 420 mg comprimés pelliculés :

Macrogol

Alcool polyvinylique Talc

Dioxyde de titane (E171) Oxyde de fer noir (E172) Oxyde de fer jaune (E172)

IMBRUVICA 280 mg comprimés pelliculés :

Macrogol

Alcool polyvinylique Talc

Dioxyde de titane (E171) Oxyde de fer noir (E172) Oxyde de fer rouge (E172)

IMBRUVICA 560 mg comprimés pelliculés :

Macrogol

Alcool polyvinylique Talc

Dioxyde de titane (E171) Oxyde de fer rouge (E172) Oxyde de fer jaune (E172)

Sans objet.

3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Deux plaquettes en PVC recouverte d’un film en PCTFE/aluminium contenant chacune 7 comprimés pelliculés dans un étui en carton. Chaque boîte contient 2 étuis (28 comprimés pelliculés).

Deux plaquettes en PVC recouverte d’un film en PCTFE/aluminium contenant chacune 5 comprimés pelliculés dans un étui en carton. Chaque boîte contient 3 étuis (30 comprimés pelliculés).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.