EMCITATE 350 microgrammes, comprimé dispersible
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RCP - EMCITATE 350 microgrammes
Emcitate est indiqué pour le traitement de la thyrotoxicose périphérique chez les patients atteints d’un déficit en transporteur 8 de monocarboxylate (MCT8) (syndrome d’Allan-Herndon-Dudley), dès la naissance.
Le traitement doit être instauré et surveillé par des médecins expérimentés dans la prise en charge de patients atteints de troubles génétiques rares tels qu’un déficit en MCT8.
Posologie
La posologie d’Emcitate doit être ajustée de façon individuelle en fonction des taux d’hormones thyroïdiennes du patient.
La dose doit être augmentée par paliers environ toutes les deux semaines pendant une période de titration jusqu’à atteindre une dose d’entretien. Il est généralement recommandé d’ajuster la dose jusqu’à atteindre un taux sérique de T3 inférieur au point médian de l’intervalle des valeurs normales spécifiques à l’âge. La dose peut ensuite être ajustée en fonction de la réponse du patient au traitement en se basant sur les caractéristiques cliniques du déficit en MCT8.
Le besoin de réajuster la dose doit être réévaluée régulièrement conformément à la pratique clinique (voir rubrique 4.4).
Les taux de TSH et de (F)T4 peuvent fournir des informations supplémentaires pour orienter l’adaptation de la dose à chaque patient.
Adultes, adolescents, enfants et nourrissons d’un poids corporel égal ou supérieur à 10 kg
Titration et ajustement de la dose
La dose initiale recommandée pour les patients d’un poids corporel égal ou supérieur à 10 kg est de 350 microgrammes par jour.
Un schéma recommandé pour l'ajustement de la dose est présenté dans le tableau 1. La dose journalière doit être augmentée progressivement de 350 microgrammes toutes les deux semaines jusqu’à atteindre une dose d’entretien. Il est généralement recommandé d’ajuster la dose jusqu’à atteindre un taux sérique de T3 inférieur au point médian de l’intervalle des valeurs normales spécifiques à l’âge. Des paliers progressifs de plus faibles doses (demi-comprimés), peuvent être mis en place lorsqu’un patient approche les taux cibles de T3 sériques. La dose peut ensuite être ajustée en fonction de la réponse du patient au traitement en se basant sur les caractéristiques cliniques du déficit en MCT8. La dose quotidienne totale doit être administrée en une à trois prises réparties dans la journée (par exemple le matin, le midi et le soir).
Tableau 1. Schéma d’ajustement de la dose recommandé chez les patients dont le poids corporel est supérieur ou égal à 10 kg
| Ajustement progressif | Dose journalière totale (microgrammes) | Nombre de comprimés/jour |
| Dose initiale | 350 | 1 |
| Semaine 2 | 700 | 2 |
| Semaine 4 | 1 050 | 3 |
| Semaine 6 | 1 400 | 4 |
| Semaine 8 | 1 750 | 5 |
| Semaine 10 | 2 100 | 6 |
| L’ajustement de la dose doit se poursuivre par paliers de 350 microgrammes jusqu’à atteindre une dose d’entretien. Il est déconseillé de dépasser une dose quotidienne de 80 microgrammes/kg chez les patients dont le poids corporel est compris entre 10 et 40 kg, de 60 microgrammes/kg chez lespatients dont le poids corporel est compris entre 40 et 60 kg et de 50 microgrammes/kg chez les patients dont le poids corporel est supérieur à 60 kg. | ||
Enfants et nourrissons d’un poids corporel inférieur à 10 kg
Titration et ajustement de la dose
La dose initiale recommandée pour les patients ayant un poids corporel inférieur à 10 kg est de 175 microgrammes (un demi-comprimé) par jour.
Un schéma recommandé pour l’ajustement de la dose est présenté dans le tableau 2. La dose journalière doit être augmentée progressivement par paliers de 175 microgrammes toutes les deux semaines jusqu’à atteindre une dose d’entretien. Il est généralement recommandé d’ajuster la dose jusqu’à atteindre un taux sérique de T3 inférieur au point médian de l’intervalle des valeurs normales spécifiques à l’âge. La dose peut ensuite être ajustée en fonction de la réponse du patient au traitement en se basant sur les caractéristiques cliniques du déficit en MCT8. La dose quotidienne totale doit être administrée en une à trois prises réparties dans la journée (par exemple le matin, le midi et le soir).
Tableau 2. Schéma de l’ajustement de la dose recommandé chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 10 kg
| Ajustement progressif | Dose journalière totale (microgrammes) | Nombre de comprimés/jour |
| Dose initiale | 175 | 0,5 |
| Semaine 2 | 350 | 1 |
| Semaine 4 | 525 | 1,5 |
| Semaine 6 | 700 | 2 |
| Semaine 8 | 875 | 2,5 |
| Semaine 10 | 1 050 | 3 |
| L’ajustement de la dose doit se poursuivre par paliers de 175 microgrammes jusqu’à atteindre une dose d’entretien. Il est déconseillé de dépasser une dose quotidienne de 100 microgrammes/kg chezles patients dont le poids corporel est inférieur à 10 kg. | ||
Dose d’entretien
La dose de Emcitate est définie par titration pour chaque patient jusqu’à atteindre une dose d’entretien. Il est généralement recommandé d’ajuster la dose jusqu’à atteindre un taux sérique de T3 inférieur au point médian de l’intervalle des valeurs normales spécifiques à l’âge. La dose peut ensuite être ajustée en fonction de la réponse du patient au traitement en se basant sur les caractéristiques cliniques du déficit en MCT8. Il est nécessaire de réévaluer régulièrement les doses conformément à la pratique clinique (voir rubrique 4.4).
Dose oubliée ou différée
En cas d’oubli d’une dose et si la dose suivante est prévue dans un délai supérieur à quatre heures, il convient de la prendre dès que possible. En cas d’oubli d’une dose et si la dose suivante est programmée dans les quatre heures, la dose doit être omise et la dose suivante doit être prise conformément au schéma habituel.
Analyses en laboratoire (mesures de la T3)
Il est recommandé de mesurer les taux individuels de T3 en utilisant une méthode de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS). Le tiratricol réagit par réaction croisée avec la T3 lorsqu’il est évalué par immunodosage, ce qui peut entraîner des résultats de test peu fiables. Il convient de demander l’avis d’un expert pour interpréter les résultats du test lors de l’initiation, de la titration et de l’ajustement de la dose de tiratricol par une méthode d’immunodosage (voir rubrique 4.4).
Signes et symptômes d’hypermétabolisme
Si des signes et des symptômes d’hypermétabolisme (notamment hyperhidrose, irritabilité, anxiété, insomnie, cauchemar, hyperthermie, tachycardie, élévation transitoire de la pression artérielle systolique (PAS) ou diarrhée) apparaissent pour la première fois ou s’aggravent et ne se résolvent pas dans un délai de deux semaines, la dose doit être réduite selon les paliers du schéma d’ajustement de la dose jusqu’à disparition des signes et des symptômes (voir le tableau 1 ou le tableau 2). Après la disparition des signes et des symptômes d’hypermétabolisme, une augmentation graduelle de la dose peut être reprise, si cela est cliniquement approprié (voir rubrique 4.4).
Populations particulières
Insuffisance hépatique
Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Pour ces patients, un ajustement minutieux de la dose et un suivi régulier des concentrations sériques de T3 sont recommandés (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale
Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez des patients atteints d’insuffisance rénale. Chez ces patients, un ajustement minutieux de la dose et un suivi régulier des concentrations sériques de T3 sont recommandés (voir rubrique 4.4).
Mode d’administration
Pour une utilisation par voie orale ou une administration par sonde de nutrition entérale.
Voie orale
Les comprimés dispersibles de Emcitate sont destinés à être dispersés dans l’eau avant d’être avalés.
La dispersion doit être réalisée dans un petit verre dédié, en solubilisant le(s) comprimé(s) (quatre comprimés au maximum à chaque prise) dans 30 mL d’eau potable et, en remuant avec une cuillère à café pendant une minute. Aucune autre boisson ne doit être utilisée. Le mélange doit être de couleur blanche trouble. La solution doit être prélevée du verre à l’aide d’une seringue d’un volume de 40 mL pour être administrée sans délai au patient par voie orale. Il faut veiller à ce que le piston de la seringue soit poussé lentement et délicatement vers le bas pour faire couler la solution dans l’intérieur de la joue.
Un volume de 10 mL d’eau supplémentaire doit être versé dans le verre et la solution doit être agitée à l’aide d’une cuillère à café pendant environ cinq secondes pour assurer la dispersion du produit restant. Cette solution doit être prélevée avec la même seringue et administrée au patient sans délai.
Par sonde de nutrition entérale
Emcitate peut être administré par une sonde de nutrition entérale.
Pour un usage par voie orale, la préparation de la solution doit être réalisée comme décrit ci-dessus.
Il faut veiller au préalable à ce que la sonde de nutrition entérale ne soit pas obstruée et suivre les instructions de prélèvement, d’administration et de rinçage de la sonde de nutrition entérale sélectionnée.
Le contenu de la seringue doit être administré immédiatement dans la sonde de nutrition entérale (30 mL + 10 mL pour tous les groupes d’âge).
Pour des informations supplémentaires concernant l’administration par sonde de nutrition entérale et la stabilité de la solution obtenue, voir la rubrique 6.6.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Hyperthyroïdie autre que celle due à un déficit en MCT8 (par exemple, maladie de Graves-Basedow). Grossesse (voir rubrique 4.6).
Signes et symptômes d’hypermétabolisme
Au début du traitement par Emcitate et/ou lors de l’ajustement de la dose, des signes et des symptômes d’hypermétabolisme, tels que l’hyperhidrose, l’irritabilité, l’anxiété, l’insomnie, les cauchemars, l’hyperthermie, la tachycardie, les élévations transitoires de la pression artérielle systolique (PAS) ou la diarrhée, peuvent apparaître ou s’aggraver (voir rubrique 4.8). Ces signes et symptômes sont généralement transitoires et disparaissent spontanément en quelques jours. Si les signes et les symptômes d’hypermétabolisme ne disparaissent pas dans un délai de deux semaines, la dose doit être réduite en fonction des paliers du schéma d’ajustement de la dose (voir rubrique 4.2). Après la disparition des signes et des symptômes d’hypermétabolisme, la posologie peut être à nouveau graduellement augmentée, si cela est cliniquement approprié.
Maladie cardiaque
Il faut faire preuve de prudence lors de l’ajustement de la dose chez les patients atteints d’une maladie cardiaque, car ils peuvent présenter un risque accru d’effets indésirables associés à un état d’hypermétabolisme (voir rubrique 4.8).
Interférence avec les tests de laboratoire
Le tiratricol réagit par réaction croisée avec la T3 s’il est évalué par immunodosage, ce qui peut entraîner des résultats de test peu fiables. Il est recommandé d’utiliser une méthode LC-MS/MS pour mesurer les taux de T3. Il faut faire preuve de prudence en cas d’utilisation d’une méthode immunologique. Il faut suivre les recommandations spécifiques pour l’interprétation des résultats du dosage de T3 lors de la détermination ou de l’ajustement de la dose de tiratricol (voir rubrique 4.2).
Diabète
Il convient de faire preuve de prudence chez les patients atteints de diabète (voir rubrique 4.5). Insuffisance hépatique
La sécurité et l’efficacité d’Emcitate chez les patients atteints d’insuffisance hépatique n’ont pas été étudiées. Une attention particulière est requise chez ces patients (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
La sécurité et l’efficacité d’Emcitate chez les patients atteints d’insuffisance rénale n’ont pas été étudiées. Une attention particulière est requise chez ces patients (voir rubrique 4.2).
Utilisation abusive pour perdre du poids
Tiratricol ne doit pas être pris pour perdre du poids. Il peut provoquer des effets indésirables graves ou engageant le pronostic vital, en particulier s’il est associé avec Orlistat (voir la rubrique 4.5 à
«Orlistat»). Lactose
Les comprimés d’Emcitate contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du tiratricol
Aucune étude d’interaction clinique n’a été réalisée pour évaluer l’effet d’autres médicaments sur le tiratricol. Les interactions potentielles décrites ci-dessous se basent sur la caractérisation in vitro du tiratricol et sur les interactions pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques connues d’agents thyromimétiques avec d’autres médicaments et non étudiées spécifiquement avec le tiratricol.
Utilisation concomitante avec précaution
Médicaments susceptibles d’affecter l’absorption du tiratricol
Les anti-acides, le charbon actif, le calcium, les résines cationiques (par exemple, la cholestyramine), le fer, le sucralphate et d’autres agents gastro-intestinaux peuvent interférer avec l’absorption gastro- intestinale du tiratricol. Ces traitements doivent être pris avant ou après le tiratricol (plus de deux heures avant ou après, si possible). Dans le cas de la cholestyramine, le tiratricol doit être pris une heure avant ou quatre heures après la dose de résine. Un ajustement de la dose de tiratricol peut être nécessaire pour obtenir l’effet souhaité.
Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
L’administration concomitante des IPP peut provoquer une diminution de l’absorption des hormones thyroïdiennes, en raison de l’augmentation du pH intra-gastrique causée par des IPP tels que
l’oméprazole, l’ésoméprazole, le pantoprazole, le rabéprazole et le lansoprazole. Les concentrations sériques en T3 doivent être surveillées et un ajustement de la dose de tiratricol doit être envisagé lors de l’instauration, de la modification ou de l’interruption du traitement par IPP.
Sévélamer
Sévélamer peut diminuer la concentration des hormones thyroïdiennes et entraîner une diminution de l’efficacité du tiratricol. Sévélamer doit être pris plus de deux heures avant ou après l’administration de tiratricol.
Médicaments inducteurs enzymatiques, notamment les antiépileptiques
Les médicaments susceptibles d’induire le système enzymatique dans le foie, tels que les barbituriques, la phénytoïne et la carbamazépine, la rifabutine, la rifampicine ou les produits contenant le millepertuis perforé (Hypericum perforatum) peuvent augmenter la clairance hépatique du tiratricol. Les concentrations sériques en T3 doivent être surveillées et un ajustement de la dose de tiratricol doit être envisagé lors de l’instauration, de la modification ou de l’arrêt d’un traitement antiépileptique ou d’autres inducteurs enzymatiques.
Médicaments antipaludiques
L’utilisation concomitante du tiratricol et des médicaments antipaludiques (chloroquine, proguanil) peut déclencher une hypothyroïdie clinique. La surveillance des concentrations sériques de T3 et l’ajustement de la dose de tiratricol peuvent être nécessaires pendant et après un traitement par des médicaments antipaludiques.
Médicaments susceptibles d’affecter la fixation plasmatique du tiratricol/T3
Les stéroïdes anabolisants et les glucocorticoïdes sont connus pour diminuer la concentration sérique de la globuline liant la thyroxine (TBG) et peuvent entraîner une diminution de la concentration sérique de T3 et de tiratricol.
Les salicylates, les anticoagulants, les anti-inflammatoires et les antiépileptiques peuvent provoquer un déplacement du site de liaison aux protéines de T3, et potentiellement du tiratricol, à la TGB et altérer ainsi les taux sériques d’hormones thyroïdiennes, c’est-à-dire les concentrations totales sont plus faibles, mais les concentrations libres restent les mêmes.
Œstrogènes non contraceptifs
Les médicaments à base d’œstrogènes et d’œstrogènes non contraceptifs (y compris les traitements hormonaux substitutifs) peuvent augmenter la dose de tiratricol nécessaire au traitement.
Orlistat
Orlistat peut diminuer l’absorption du tiratricol, ce qui peut entraîner une hypothyroïdie (les modifications de la fonction thyroïdienne doivent être surveillées).
Effet du tiratricol sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
Utilisation concomitante avec précaution
Sur la base de données obtenues in vitro, il semble que le tiratricol puisse induire le Cytochrome CYP3A4 au niveau de l’intestin et, par conséquent, les médicaments à marge
thérapeutique étroite et qui dépendent du CYP3A4, notamment, mais sans s’y limiter: l’alfentanil, le cisapride, la ciclosporine, les dérivés d’ergot de seigle, le fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus, le tacrolimus, l’atorvastatine, la lovastatine et la simvastatine, doivent être utilisés avec prudence. Des précautions similaires doivent être appliquées aux autres agents qui sont connus comme dépendants du métabolisme par le CYP3A4. Les médicaments qui sont des substrats de la
glycoprotéine P (P-gp) ou des transporteurs d’efflux de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) à marge thérapeutique étroites doivent également être utilisés avec prudence.
Interactions pharmacodynamiques
Utilisation concomitante non recommandée
Autres médicaments utilisés pour traiter les affections thyroïdiennes
La prise de tiratricol en association avec d’autres médicaments thyromimétiques ou d’autres médicaments utilisés dans le traitement des affections thyroïdiennes (par exemple la lévothyroxine, le propylthiouracile et le carbimazole) peut accroître le risque de symptômes d’hyperthyroïdie ou d’hypothyroïdie.
Psychostimulants
L’administration de psychostimulants (par exemple, caféine, inhibiteurs de la recapture de la dopamine et de la noradrénaline (IRDNs) et amphétamines) en association avec des doses élevées de tiratricol peut entraîner une augmentation de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle.
L’utilisation concomitante de psychostimulants et de tiratricol n’est pas recommandée.
Utilisation concomitante avec précaution
Agents antidiabétiques
Le tiratricol peut diminuer les taux de glucose dans le sang. Il peut être nécessaire d’ajuster la dose d’agents antidiabétiques en cas d’administration concomitante de tiratricol. Une surveillance périodique de la glycémie est nécessaire (voir rubrique 4.4).
Anticoagulants oraux
L’effet d’un traitement anticoagulant peut être augmenté pendant le traitement par le tiratricol. Cela peut augmenter le risque hémorragique. La dose du traitement anticoagulant doit quelquefois être ajustée en cas d’administration concomitante avec le tiratricol.
Le déficit en MCT8 est une maladie liée au chromosome X qui touche presque exclusivement les sujets de sexe masculin.
Grossesse
Le tiratricol traverse le placenta. Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation du tiratricol chez la femme enceinte. Des études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Emcitate est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Pour les femmes en âge de procréer
Les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Allaitement
Il n’existe aucune donnée concernant l’excrétion du tiratricol/de ses métabolites dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. Il convient de décider s’il y a lieu d’interrompre l’allaitement maternel ou d’interrompre/de s’abstenir du traitement par Emcitate en fonction du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Une étude menée chez le rat n’a montré aucun effet sur la fertilité et l’aptitude à l’accouplement (voir rubrique 5.3).
Emcitate n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus couramment signalés associés au traitement par le tiratricol étaient l’hyperhidrose (7 %), la diarrhée (6 %), l’irritabilité (2 %), l’anxiété (2 %) et les cauchemars (2 %). Ces réactions systémiques se sont généralement produites au début du traitement et/ou lorsque la dose a été augmentée, et elles ont été généralement résolues en quelques jours.
Liste récapitulative des effets indésirables
L’évaluation de la sécurité du tiratricol est fondée sur des données issues d’essais cliniques. Les effets indésirables sont répertoriés par le dictionnaire de terminologie médicale MedDRA relatif à la classification par disciplines médicales et à la fréquence comme suit : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares
(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir de la base des données disponibles).
Tableau 3. Effets indésirables
| Classification par disciplines médicales | Effet indésirable | Catégorie de fréquence |
| Affections psychiatriques | Irritabilité Anxiété CauchemarsInsomnie | Fréquent Fréquent FréquentFréquence indéterminée |
| Affections cardiaques | Tachycardie | Fréquence indéterminée |
| Affections gastro-intestinales | Diarrhée | Fréquent |
| Affections de la peau et du tissu sous- cutané | Hyperhidrose | Fréquent |
| Troubles généraux et anomalies au sited’administration | Hyperthermie | Fréquence indéterminée |
Description de certains effets indésirables
Signes et symptômes d’hypermétabolisme
Lors d’essais cliniques menés chez des patients présentant un déficit en MCT8, l’apparition des effets indésirables observés comme l’hyperhidrose, l’irritabilité, l’anxiété et les cauchemars a coïncidé avec l’instauration du traitement ou la modification de la dose. Dans tous les cas, ces réactions étaient légères et ont disparu spontanément.
Au début du traitement par tiratricol et/ou pendant la titration de la dose, une nouvelle apparition ou une aggravation des signes et des symptômes d’hypermétabolisme, tels que l’hyperhidrose, l’irritabilité, l’anxiété, l’insomnie, les cauchemars, l’hyperthermie, la tachycardie, les augmentations transitoires de la pression artérielle systolique (PAS) ou la diarrhée, peuvent survenir (voir
rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Les données de sécurité ont été évaluées chez 63 patients âgés de 0 à 17 ans, dans le cadre des essais Triac I et Triac II combinés. Trente (30) patients étaient âgés de moins de 2 ans au début du
traitement, 25 patients étaient âgés de 2 à 11 ans et 8 patients étaient âgés de 12 à 17 ans. À partir des données des essais cliniques, rien n’indique que le profil de sécurité d’un sous-ensemble de la population pédiatrique diffère du profil de sécurité observé chez les patients adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration –voir Annexe V.
Propriétés pharmacologiques - EMCITATE 350 microgrammes
Classe pharmacothérapeutique : hormones thyroïdiennes, Code ATC: H03AA04 Mécanisme d’action
Le tiratricol (acide 3,3',5-triiodothyroacétique) est un métabolite circulant naturel de l’hormone thyroïdienne active (T3) qui présente un degré élevé de similitude structurelle et suit la même voie de dégradation descendante (déiodation et conjugaison) et une élimination dans la bile et l’urine. Le tiratricol est biologiquement actif, il se fixe avec une forte affinité aux récepteurs des hormones thyroïdiennes TRα et TRβ et exerce des effets biologiques similaires à ceux de T3, malgré une spécificité tissulaire différente. Il a été démontré que le tiratricol était capable de pénétrer dans les cellules dépendantes du MCT8 en l’absence de transporteur fonctionnel MCT8, contrairement à la T3 et la T4. Le tiratricol peut ainsi remplacer la T3 dans les tissus dépendants du MCT8 et rétablir une activité normale de l’hormone thyroïdienne dans tous les tissus.
Efficacité et sécurité cliniques
L’effet du tiratricol dans le traitement de patients présentant un déficit en MCT8 a été évalué dans une étude multicentrique ouverte et à bras unique (essai Triac I) menée chez 46 patients traités pendant une durée allant jusqu’à 12 mois avec une dose de tiratricol ajustée individuellement en fonction des taux sériques de T3 (intervalle cible de 1,4 à 2,5 nmol/L). L’âge médian des patients inclus dans l’étude était de 7,1 ans, avec un intervalle variant de 10 mois à 66,8 ans. Quarante (40) patients ont été traités pendant au moins 12 mois. La dose médiane d’entretien quotidienne administrée était de 700 microgrammes (38,9 microgrammes/kg de poids corporel) avec un intervalle variant de 350 microgrammes à 2 100 microgrammes. Le traitement par tiratricol a réduit la concentration sérique moyenne de T3 de 4,97 nmol/L à l’initiation du traitement à 1,82 nmol/L au 12e mois (intervalle cible de 1,4 à 2,5 nmol/L). Les 45 patients ayant des valeurs de T3 évaluées postérieuementà la valeur initiale de référence ont tous présenté au 12e mois une baisse du taux de T3 comparé au taux initial ou à la dernière évaluation disponible. Au 12e mois, ou à la dernière évaluation disponible, 25 patients sur 45 (56 %) ont atteint des taux sériques de T3 compris dans l’intervalle cible, 13 patients sur 45 (29 %) présentaient des taux de T3 inférieurs à l’intervalle cible, et 7 patients sur 45 (16 %) présentaient des taux sériques de T3 supérieurs à l’intervalle cible. Les résultats pour le critère principal sont présentés dans le tableau 4 et sur la figure 1.
Tableau 4. Variation moyenne du taux sérique en T3 entre la valeur initiale de référence et celle obtenue au 12e mois dans l’essai Triac I [population en intention de traiter (ITT)]
| Variables | n | Valeur de référence moyenne (écart-type SD) | Douzième mois Moyenne (écart- type SD) | Différence moyenne [IC à 95 %] | Valeur-p |
| T3 sérique (nmol/L) | 45 | 4,97 (1,55) | 1,82 (0,69) | -3,15 [-3,62;-2,68] | < 0,0001 |
Figure 1. Concentrations de T3 sérique entre la valeur initiale de référence et celle obtenue au 12e mois dans l’étude Trial I (population ITT)
Variations au sein des patients au 12e mois ou à la dernière évaluation disponible
Intervalle cible (1,4 à 2,5 nmol/L) Valeur initiale de référence en T3
T3 au-dessus de la valeur supérieure de l’intervalle cible T3 dans l’intervalle des valeurs cibles
T3 sérique (nmol/L)
T3 en dessous de la valeur inférieure l’intervalle cible
Tableau 5. Autres hormones thyroïdiennes – analyse de la variation moyenne entre la valeur initiale de référence et celle obtenue au 12e mois dans l’essai Triac I (population ITT)
| Variables | n | Valeur de référence (moyenne(SD) | Moyenne au 12e mois (SD) | Différencemoyenne [IC à 95 %] | Valeur-p |
| TSH (mU/L) | 45 | 2,91 (1,68) | 1,02 (1,14) | -1,89[-2,39; -1,39] | < 0,0001 |
| T4 libre (pmol/L) | 45 | 9,68 (2,96) | 3,39 (1,60) | -6,28[-7,15; -5,41] | < 0,0001 |
| T4 totales (nmol/L) | 45 | 55,96 (12,95) | 24,38 (9,44) | -31,58[-35,15; -28,01] | < 0,0001 |
| rT3 (nmol/L) | 45 | 0,12 (0,10) | 0,04 (0,04) | -0,08[-0,10; -0,05] | < 0,0001 |
Dans l’essai Triac I, le score moyen du poids corporel par rapport à l’âge le score (en comparant les patients MCT8 traités par tiratricol aux patients MCT8 non traités) a augmenté de 0,46 à l’initiation du traitement à 0,96 au 12e mois (variation moyenne de 0,51; IC à 95 %: 0,25, 0,76), tandis que le score Z moyen du poids corporel par rapport à l’âge (en comparant les patients MCT8 traités par le tiratricol à une population normale) a légèrement augmenté, passant de -2,85 à l’initiation du traitement à -2,63 au 12e mois (variation moyenne de 0,22; IC à 95 %: -0,01, 0,45). Les résultats étaient similaires chez les patients avec ou sans sonde de nutrition entérale à l’initiation du traitement. Au total, 40 patients sur 45 (89 %) ont augmenté leur poids corporel ; 28 patients sur 45 (62 %) ont présenté une augmentation de leur poids corporel pour le score Z spécifique à l’âge et 28 patients sur 36 (78 %) ont présenté une augmentation de leur poids corporel pour le score z MCT8 par rapport à l’âge.
Chez les patients âgés de moins de 2,5 ans, sur la base d’un petit nombre d’individus, le score Z moyen du poids corporel par rapport à l’âge a augmenté, variant de -0,10 à l’initiation du traitement à 0,41 au 12e mois (n = 3), tandis que le score Z moyen du poids corporel par rapport à l’âge a légèrement augmenté, variant de -1,65 à l’initiation du traitement à -1.61 au 12e mois (n = 4).
La fréquence cardiaque moyenne au repos a diminué, variant de 112,4 bpm à l’initiation du traitement à 103,5 bpm au 12e mois (variation moyenne de -8,9 bpm; IC à 95 %: -15,6, -2,3), tandis que la les scores Z moyens de la fréquence cardiaque par rapport à l’âge (en comparant les patients atteints d’un déficit en MCT8 traités par le tiratricol à une population normale) a diminué de 1,72 à l’initiation du traitement à 1,38 au 12e mois (variation moyenne de -0,33; IC à 95 %: -0,77, 0,10). Chez les patients atteints de tachycardie à l’initiation du traitement, la fréquence cardiaque moyenne au repos a été réduite variant de 131,4 bpm à l’initiation à 109,6 bpm au 12e mois (variation moyenne -21,9 bpm; IC à 95 %:
-30,0, -13,8), tandis que les scores Z moyens de la fréquence cardiaque par rapport à l’âge a diminué, variant de 2,80 à l’initiation à 1,75 au 12e mois (variation moyenne -1,05; IC de 95 %: -1,55, -0,54). Au total, 23 patients sur 34 (67 %) ont présenté une diminution de la fréquence cardiaque au repos. Chez les patients atteints de tachycardie à l’initiation du traitement, 15 patients sur 16 (94 %) ont présenté une diminution de la fréquence cardiaque au repos.
La pression artérielle moyenne a été réduite variant de 107,1 mmHg à l’initiation du traitement à 103,0 mmHg au 12e mois (variation moyenne -4,1 mmHg; IC à 95 %: -8,1, 0,1). Chez les patients hypertendus, la pression artérielle moyenne a été réduite variant de 110,9 mmHg à l’initiation du traitement à 102,5 mmHg au 12e mois (variation moyenne -8,4 mmHg; IC à 95 %: -11,7, -5,0). Le pourcentage de patients souffrant d’hypertension a été réduit variant de 40 % à l’initiation du traitement à 17 % au 12e mois (p = 0,02). Au total, 24 patients sur 35 (69 %) ont présenté une diminution de la pression. Chez les patients souffrant d’hypertension à l’initiation du traitement, 12 sur 12 (100 %) ont montré une diminution de la pression artérielle systolique.
Lors de l’essai Triac I, tous les patients (45 sur 45; 100 %) ont présenté une amélioration d’au moins une des variables suivantes: poids corporel, fréquence cardiaque au repos ou pression artérielle, et 31 sur 45 (69 %) ont présenté une amélioration d’au moins deux de ces trois variables. Au total, 39 patients sur 45 (87 %) ont présenté une amélioration d’au moins une des variables suivantes: poids corporel pour le score Z MCT8 par rapport à l’âge, score Z de la fréquence cardiaque au repos ou score Z de la pression artérielle systolique, et 21 patients sur 45 (47 %) ont présenté une amélioration d’au moins deux de ces trois variables.
Le nombre moyen de contractions auriculaires précoces sur 24 heures mesurées lors de l’ECG a diminué, variant de 899,7 PACs/24 heures à l’initiation du traitement à 313,9 PACs/24 heures au 12e mois (variation moyenne - 586 ; IC à 95 % : -955, -217).
Les concentrations de créatinine kinase ont augmenté variant de 108 U/l à l’initiation du traitement à 160,7 U/l au 12e mois (variation moyenne : 52,7 ; IC à 95 %: 27,3 ;78,1; P = 0,0001).
Absorption
L’absorption du tiratricol après administration orale est rapide avec un tmax médian de 0,5 heure après l’administration de doses comprises entre 175 et 1 050 microgrammes chez des volontaires sains à jeun.
Distribution
La fixation in vitro du tiratricol aux protéines plasmatiques est élevée, avec une fixation aux protéines supérieure à 99 % dans le plasma humain. La biodisponibilité du tiratricol (F) était de 67 ± 6 %, ce qui indique que le tiratricol est bien absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal (GI).
Biotransformation
Le tiratricol est un métabolite de T3 actif circulant naturel qui présente un degré élevé de similitude structurelle et suit la même voie métabolique. La principale voie métabolique humaine du tiratricol est la déiodation progressive, la sulfatation et la glucuronidation, principalement dans le foie, similaire au T3.
Élimination
Après la Cmax, les concentrations sériques ont diminué généralement selon un schéma biphasique et sont restées quantifiables jusqu’à 3 à 48 heures après administration de la dose. La moyenne géométrique de t½ était comprise entre 13,3 et 14,0 heures pour les doses de 350 microgrammes et 1 050 microgrammes respectivement. Le tiratricol est éliminé dans la bile et l’urine.
Linéarité
Après des doses de traitement de 175 microgrammes, 350 microgrammes et 1 050 microgrammes (environ 2 à 13,5 microgrammes/kg de poids corporel), la Cmax a augmenté proportionnellement à la dose, tandis que l’aire sous la courbe (ASC) a augmenté de manière légèrement plus que proportionnelle avec une dose croissante.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Dans l’essai clinique étudiant l’effet du tiratricol chez les patients présentant un déficit en MCT8, la dose a été ajustée individuellement sur la base des taux de T3.
