NOXAFIL 300 mg, solution à diluer pour perfusion
- POSACONAZOLE
- Non
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RCP - NOXAFIL 300 mg
Noxafil solution à diluer pour perfusion est indiqué dans le traitement des infections fongiques invasives suivantes chez les adultes et les patients pédiatriques à partir de 2 ans (voir rubriques 4.2 et 5.1) :
-
Aspergillose invasive ;
-
Fusariose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B ou chez les patients intolérants à
l’amphotéricine B ;
-
Chromoblastomycose et mycétome chez les patients réfractaires à l’itraconazole ou chez les patients intolérants à l’itraconazole ;
-
Coccidioïdomycose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B, à l’itraconazole ou au
fluconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments.
Le caractère réfractaire est défini par la progression de l’infection ou l’absence d’amélioration après
un minimum de 7 jours de traitement par un antifongique efficace aux doses thérapeutiques.
Noxafil solution à diluer pour perfusion est également indiqué en prophylaxie des infections fongiques invasives chez les adultes et les patients pédiatriques à partir de 2 ans (voir rubrique 5.1) :
-
Patients recevant une chimiothérapie d’induction de la rémission pour une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) connus pour induire une neutropénie prolongée et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives ;
-
Receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement immunosuppresseur à haute-dose pour la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives.
Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de Noxafil suspension buvable pour
l’utilisation chez les adultes dans la candidose oropharyngée.
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections fongiques ou des patients à haut risque pour lesquels le posaconazole est indiqué en prophylaxie.
Posologie
D’autres formulations sont disponibles pour administration par voie orale. Un passage à l’administration par voie orale est recommandé dès que l’état médical du patient le permet (voir rubrique 4.4).
Les doses recommandées sont décrites dans le Tableau 1.
Tableau 1. Posologie recommandée
| Indication | Posologie et durée du traitement |
| Traitement de l’aspergillose invasive | Adultes :Dose de charge de 300 mg deux fois par jour le premier jour, puis 300 mg une fois par jour les jours suivants.La durée totale recommandée du traitement est de 6 à 12 semaines. Le passage de la solution intraveineuse à l’administration orale est approprié si le tableau clinique le justifie.Patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans :Dose de charge de 6 mg/kg (jusqu’à un maximum de 300 mg) deux fois par jour le premier jour, puis 6 mg/kg (jusqu’à un maximum de 300 mg) une fois par jour les jours suivants.La durée totale recommandée du traitement est de 6 à 12 semaines. Le passage de la solution intraveineuse à l’administration orale est approprié si le tableau clinique le justifie. |
| Infections fongiques invasives (IFI) réfractaires/patients avec IFI intolérants au traitement de 1ère intention | Adultes :Dose de charge de 300 mg deux fois par jour le premier jour, puis 300 mg une fois par jour les jours suivants. La durée du traitement doit être déterminée en fonction de la gravité de la pathologie sous-jacente, de l’état de récupération de la dépression immunitaire, et de la réponse clinique. |
| Patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans :Dose de charge de 6 mg/kg (jusqu’à un maximum de 300 mg) deux fois par jour le premier jour, puis 6 mg/kg (jusqu’à un maximum de 300 mg) une fois par jour ensuite. La durée du traitement doit être déterminée en fonction de la gravité de la pathologie sous-jacente, de l’état de récupération de la dépression immunitaire, et de la réponse clinique. | |
| Prophylaxie des infections fongiques Invasives | Adultes :Dose de charge de 300 mg deux fois par jour le premier jour, puis 300 mg une fois par jour les jours suivants. La durée de traitement est déterminée en fonction de l’état de récupération de la neutropénie ou de la dépression immunitaire. Pour les patients avec une leucémie myéloïde aiguë ou un syndrome myélodysplasique, la prophylaxie par Noxafil doit démarrer plusieurs jours avant le début estimé de la neutropénie et doit être poursuivie 7 jours après la remontée du taux des polynucléaires neutrophiles au-dessus de 500 cellules par mm3. |
| Patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans :Dose de charge de 6 mg/kg (jusqu’à un maximum de 300 mg) deux fois par jour le premier jour, puis 6 mg/kg (jusqu’à un maximum de 300 mg) une fois par jour ensuite. La durée du traitement est déterminée en fonction de l’état de récupération de la neutropénie ou de la dépression immunitaire. Pour les patients avec une leucémie myéloïde aiguë ou un syndrome myélodysplasique, la prophylaxie par Noxafil doit démarrer plusieurs jours avant le début estimé de la neutropénie et doit être poursuivie 7 jours après la remontée du taux des polynucléaires neutrophiles au-dessus de 500 cellules par mm3. |
Populations particulières
Insuffisance rénale
Une accumulation du véhicule intraveineux, le SBECD (sulfobutyle éther beta-cyclodextrine de sodium) est attendue chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 mL/min). Les formulations orales de Noxafil doivent être utilisées chez de tels patients, à moins que l’évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l’utilisation de Noxafil en solution à diluer pour perfusion. Les niveaux de créatinine sérique doivent être surveillés étroitement chez ces patients (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Les données limitées de l’effet d’une insuffisance hépatique (y compris une maladie chronique du foie de classe C selon la classification de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du posaconazole ont démontré une augmentation de l’exposition plasmatique par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, mais il ne semble pas qu’un ajustement de dose soit nécessaire (voir
rubriques 4.4 et 5.2). Il est recommandé une surveillance particulière en raison du risque d’exposition
plasmatique plus élevée.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du posaconazole n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 2 ans.
Aucune donnée clinique n’est disponible.
Mode d’administration
Noxafil doit être administré par voie veineuse centrale, incluant un cathéter veineux central ou un
cathéter central inséré par voie périphérique en perfusion intraveineuse (IV) lente d’environ
90 minutes (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
Noxafil en solution à diluer pour perfusion ne doit pas être injecté en bolus.
Si un cathéter veineux central n’est pas disponible, une perfusion unique peut être administrée en utilisant un cathéter veineux périphérique. En cas d’administration par un cathéter veineux périphérique, la perfusion doit être administrée en 30 minutes environ pour réduire le risque de réactions au site d’injection (voir rubriques 4.8).
Pour les instructions de reconstitution et dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Administration concomitante avec les alcaloïdes de l’ergot de seigle (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante avec les substrats du CYP3A4 (terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine ou quinidine) pouvant induire une élévation des concentrations plasmatiques de
ces médicaments, entraînant l’allongement de l’intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Administration concomitante avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (simvastatine, lovastatine et atorvastatine) (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante lors de l’instauration et pendant la phase de titration de dose du vénétoclax chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Hypersensibilité
Il n’y a pas de données concernant la sensibilité croisée entre le posaconazole et d’autres antifongiques azolés. Il convient d’être prudent lorsque le posaconazole est prescrit à des patients ayant une hypersensibilité aux autres azolés.
Affections hépatobiliaires
Des réactions hépatiques (par exemple, élévations légères à modérées des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines, bilirubine totale et/ou hépatite clinique) ont été rapportées lors du traitement par posaconazole. Les tests élevés de la fonction hépatique ont été généralement réversibles à l’arrêt du traitement et dans certains cas ces tests se sont normalisés sans interruption de celui-ci. Rarement, des réactions hépatiques plus sévères, avec décès du patient ont été rapportées (voir rubrique 4.8).
Surveillance de la fonction hépatique
Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant le début et pendant le traitement par posaconazole. L’apparition de tests anormaux de la fonction hépatique chez les patients traités par posaconazole nécessite une surveillance systématique afin de prévenir l’évolution vers une atteinte hépatique plus sévère. L’arrêt du posaconazole doit être envisagé en cas de signes cliniques et de symptômes évoquant l’apparition d’une atteinte hépatique.
Le posaconazole doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique en raison de la possibilité d’élévation des taux plasmatiques (voir rubrique 5.2).
Surveillance des patients présentant une insuffisance rénale sévère
Du fait de la variabilité de l’exposition, le développement d’infections fongiques doit être surveillé
étroitement chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Allongement du QTc
Certains azolés ont été associés à l’allongement de l’intervalle QTc. Le posaconazole ne doit pas être administré avec les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui sont connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubriques 4.3 et 4.5). Le posaconazole doit être administré avec prudence aux patients présentant des conditions pro-arythmogènes telles que :
-
Allongement du QTc congénital ou acquis
-
Cardiomyopathie, particulièrement en présence d’une insuffisance cardiaque
-
Bradycardie sinusale
-
Présence d’arythmie symptomatique
-
Utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (autres que ceux mentionnés à la rubrique 4.3).
Les troubles électrolytiques, particulièrement ceux liés aux taux de potassium, de magnésium ou de calcium, doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par posaconazole.
Après administration de posaconazole solution à diluer pour perfusion chez des patients, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) moyennes sont 4 fois plus élevées qu’après l’administration de la suspension buvable. Une majoration de l’effet sur l’intervalle QTc ne peut être exclue. Une prudence particulière est recommandée lorsque le posaconazole est administré par voie
périphérique, car la durée de perfusion recommandée de 30 minutes peut entraîner une augmentation supplémentaire de la Cmax.
Interactions médicamenteuses
Le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4 et doit être utilisé uniquement dans des circonstances particulières au cours d’un traitement avec d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir rubrique 4.5).
Midazolam et autres benzodiazépines
Du fait du risque de sédation prolongée et de dépression respiratoire possible, l’administration concomitante de posaconazole et de toute benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par exemple midazolam, triazolam, alprazolam) ne doit être envisagée qu’en cas de claire nécessité. Une adaptation de la dose des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 doit être envisagée (voir rubrique 4.5).
Toxicité avec la vincristine
L’administration concomitante d’antifongiques azolés, dont le posaconazole, avec la vincristine a été associée à une neurotoxicité et d’autres effets indésirables graves, incluant crises d’épilepsie, neuropathie périphérique, syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique, et iléus paralytique. Réservez les antifongiques azolés, dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et qui n’ont pas d’options thérapeutiques antifongiques alternatives (voir rubrique 4.5).
Toxicité avec le vénétoclax
L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A, dont le posaconazole, avec le vénétoclax, un substrat du CYP3A4, peut augmenter les toxicités du vénétoclax incluant le risque de syndrome de lyse tumorale (SLT) et de neutropénie (voir rubriques 4.3 et 4.5). Se référer au RCP du vénétoclax pour des instructions détaillées.
Antibactériens de la famille de la rifamycine (rifampicine, rifabutine), flucloxacilline, certains anticonvulsivants (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone) et éfavirenz
Les concentrations de posaconazole peuvent être significativement diminuées en cas d’association avec ces médicaments ; par conséquent, l’utilisation concomitante avec le posaconazole doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).
Evènements thromboemboliques
Les évènements thromboemboliques ont été identifiés comme un risque potentiel du posaconazole en solution à diluer pour perfusion mais n’ont pas été observés pendant les études cliniques. Des cas de thrombophlébite ont été observés pendant les études cliniques. Surveiller étroitement tout signe ou symptôme d’évènements thromboemboliques (voir rubriques 4.8 et 5.3).
Réaction de photosensibilité
Le posaconazole peut augmenter le risque de réaction de photosensibilité. Il convient de conseiller aux patients d’éviter de s’exposer au soleil pendant le traitement sans protection adéquate, telle que des vêtements protecteurs et une crème solaire avec indice de protection solaire élevé.
Excipients à effet notoire
Sodium
Ce médicament contient 462 mg (20 mmol) de sodium par flacon, ce qui équivaut à 23 % de l’apport
alimentaire quotidien maximal en sodium recommandé par l’OMS.
La dose quotidienne maximale de ce produit équivaut à 46 % de l’apport alimentaire quotidien
maximal recommandé par l’OMS pour le sodium.
Noxafil 300 mg solution à diluer pour perfusion est considéré comme ayant une teneur élevée en sodium. Ceci doit être particulièrement pris en compte par ceux qui suivent un régime pauvre en sel.
Cyclodextrine
Ce médicament contient 6 680 mg de cyclodextrine par flacon.
Les informations ci-dessous sont issues des données concernant le posaconazole en suspension buvable ou le début de la formulation du comprimé. Toutes les interactions médicamenteuses avec le posaconazole en suspension buvable, à l’exception de celles ayant un effet sur l’absorption du posaconazole (par modification du pH et de la motilité gastriques) sont considérées comme pertinentes également pour le posaconazole en solution à diluer pour perfusion.
Effets des autres médicaments sur le posaconazole
Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2) et est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp) à l’origine de l’efflux in vitro. Par conséquent, les inhibiteurs (par exemple, vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (par exemple, rifampicine, rifabutine, certains anticonvulsivants, etc.) de ces voies d’élimination peuvent respectivement augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de posaconazole.
Flucloxacilline
La flucloxacilline (un inducteur du CYP450) peut diminuer les concentrations plasmatiques de posaconazole. L’utilisation concomitante de posaconazole et de flucloxacilline doit être évitée, sauf si le bénéfice pour le patient l’emporte sur le risque (voir rubrique 4.4).
Rifabutine
La rifabutine (300 mg une fois par jour) a diminué la Cmax (concentration plasmatique maximale) et l’ASC (aire sous la courbe) du posaconazole jusqu’à 57 % et 51 % respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine et d’inducteurs similaires (par exemple, rifampicine) doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru. Voir également ci-dessous le paragraphe sur l’effet du posaconazole sur les concentrations plasmatiques de la rifabutine.
Efavirenz
L’éfavirenz (400 mg une fois par jour) a diminué la Cmax et l’ASC du posaconazole de 45 % et 50 %, respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de l’éfavirenz doit être évitée saufsi le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.
Fosamprénavir
L'association de fosamprénavir et de posaconazole peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques de posaconazole. Si une administration concomitante est nécessaire, il est recommandé de surveiller étroitement la réapparition d'infections fongiques. L'administration en doses répétées de fosamprénavir (700 mg 2 fois par jour x 10 jours) a diminué la Cmax et l'ASC de la suspension buvable de posaconazole (200 mg 1 fois par jour le 1er jour, 200 mg 2 fois par jour le 2ème jour puis 400 mg
2 fois par jour x 8 jours) de 21 % et 23 % respectivement. L'effet du posaconazole sur les concentrations de fosamprénavir quand le fosamprénavir est administré avec le ritonavir est inconnu.
Phénytoïne
La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a diminué la Cmax et l’ASC du posaconazole de 41 % et 50 % respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de la phénytoïne et d’inducteurs similaires (par exemple, carbamazépine, phénobarbital, primidone) doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.
Effets du posaconazole sur d’autres médicaments
Le posaconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4. L’administration concomitante du posaconazole avec les substrats du CYP3A4 peut induire une importante augmentation d’exposition aux substrats du CYP3A4 comme expliqué ci-dessous par les effets du tacrolimus, du sirolimus, de l’atazanavir et du midazolam. La prudence est recommandée pendant l’administration concomitante du posaconazole et des substrats du CYP3A4 par voie intraveineuse, et la posologie du substrat du CYP3A4 peut nécessiter d’être réduite. Si le posaconazole est utilisé simultanément avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale, et pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques peut être associée à des effets indésirables inacceptables, les concentrations plasmatiques
du substrat du CYP3A4 et/ou les effets indésirables doivent être surveillés étroitement et la posologie ajustée si nécessaire.
Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine et quinidine (substrats du CYP3A4) L’administration concomitante du posaconazole et de la terfénadine, de l’astémizole, du cisapride, du pimozide, de l’halofantrine ou de la quinidine est contre-indiquée. L’administration concomitante peut induire une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant un allongement du QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubrique 4.3).
Alcaloïdes de l’ergot de seigle
Le posaconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), pouvant entraîner de l’ergotisme. L’administration concomitante de posaconazole et des alcaloïdes de l’ergot de seigle est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, simvastatine, lovastatine, et atorvastatine)
Le posaconazole peut considérablement augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. Le traitement avec ces inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase doit être interrompu pendant le traitement avec le posaconazole car des taux plasmatiques élevés de ces inhibiteurs ont été associés à une rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3).
Vénétoclax
Par rapport au vénétoclax 400 mg administré seul, l’administration concomitante de 300 mg de posaconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, avec du vénétoclax 50 mg et 100 mg pendant 7 jours chez 12 patients, a augmenté la Cmax du vénétoclax de 1,6 fois et 1,9 fois, ainsi que l’ASC de 1,9 fois et 2,4 fois, respectivement (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Midazolam et autres benzodiazépines métabolisés par le CYP3A4
Dans une étude chez les volontaires sains, la suspension buvable de posaconazole (200 mg une fois par jour pendant 10 jours) a augmenté l’exposition (ASC) du midazolam par voie intraveineuse (0,05 mg/kg) de 83 %. Dans une autre étude chez les volontaires sains, l’administration de doses répétées de suspension buvable de posaconazole (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a augmenté la Cmax et l’ASC du midazolam par voie intraveineuse (0,4 mg en dose unique) d’une moyenne de 1,3 fois et 4,6 fois (allant de 1,7 à 6,4 fois), respectivement ; la suspension buvable de posaconazole 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a augmenté la Cmax et l’ASC du midazolam par voie intraveineuse de 1,6 fois et 6,2 fois (allant de 1,6 à 7,6 fois), respectivement. Les deux doses de posaconazole ont augmenté la Cmax et l’ASC du midazolam oral (2 mg en dose orale unique) de 2,2 fois et 4,5 fois, respectivement. En outre, la suspension buvable de posaconazole (200 mg ou
400 mg) a prolongé la valeur moyenne de la demi-vie terminale du midazolam passant de 3-4 heures à 8-10 heures approximativement pendant la co-administration.
En raison du risque de sédation prolongée, il est recommandé d’envisager des ajustements de dose des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (par exemple midazolam, triazolam, alprazolam) lorsque le posaconazole est administré simultanément (voir rubrique 4.4) et de se référer également au RCP des benzodiazépines correspondantes métabolisées par le CYP3A4.
Vinca-alcaloïdes
La plupart des vinca-alcaloïdes (par exemple vincristine et vinblastine) sont des substrats du CYP3A4. L’administration concomitante d’antifongiques azolés, dont le posaconazole, avec la vincristine a été associée à des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4). Le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques des vinca-alcaloïdes, ce qui peut entrainer une neurotoxicité et d’autres effets indésirables graves. Par conséquent, réservez les antifongiques azolés, dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et qui n’ont pas d’options thérapeutiques antifongiques alternatives.
Rifabutine
Suite à une administration par voie orale, le posaconazole a augmenté la Cmax et l’ASC de la rifabutine de 31 % et de 72 % respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir également
ci-dessus le paragraphe sur l’effet de la rifabutine sur les concentrations plasmatiques de posaconazole). Si ces médicaments sont administrés simultanément, une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets indésirables liés à l’élévation des concentrations de rifabutine (par exemple, uvéite) est recommandée.
Sirolimus
L’administration de doses répétées de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour pendant 16 jours) a augmenté la Cmax et l’ASC du sirolimus (2 mg dose unique) en moyenne de
6,7 fois et 8,9 fois (allant de 3,1 à 17,5 fois), respectivement, chez les sujets sains. L’effet du posaconazole sur le sirolimus chez les patients est inconnu, mais peut varier du fait d’une exposition au posaconazole variable selon les patients. L’administration concomitante du posaconazole avec le sirolimus n’est pas recommandée et doit être évitée autant que possible. Si la coadministration est inévitable, alors il est recommandé que la dose de sirolimus soit considérablement réduite au moment de l’initiation du traitement par le posaconazole avec une surveillance très fréquente des concentrations minimales sanguines de sirolimus. Les concentrations de sirolimus doivent être mesurées à l’initiation, pendant la coadministration, et à l’arrêt du traitement par le posaconazole, avec des doses de sirolimus ajustées en conséquence. Il convient de noter que le rapport entre la concentration minimale de sirolimus et l’ASC est modifié lors de l’administration concomitante avec le posaconazole. Par conséquent, les concentrations minimales de sirolimus, qui sont comprises dans la marge thérapeutique habituelle peuvent diminuer, en-dessous des taux thérapeutiques. Aussi, les concentrations minimales qui se situent dans la partie supérieure de la marge thérapeutique habituelle doivent être ciblées et une attention particulière doit être portée aux signes et symptômes cliniques, aux paramètres de laboratoire et aux biopsies des tissus.
Ciclosporine
Chez des transplantés cardiaques aux doses stables de ciclosporine, la suspension buvable de posaconazole, à 200 mg une fois par jour, a augmenté les concentrations de ciclosporine nécessitant des réductions de doses. Lors d’essais cliniques d’efficacité, des taux de ciclosporine élevés ayant conduit à des effets indésirables graves dont une néphrotoxicité et un cas mortel de leucoencéphalopathie, ont été rapportés. A l’initiation d’un traitement par posaconazole chez des patients déjà traités par ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être réduite (pour exemple, administrer environ trois quarts de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de ciclosporine doivent être surveillées étroitement pendant la coadministration jusqu’à l’arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose de ciclosporine doit être ajustée si nécessaire.
Tacrolimus
Le posaconazole a augmenté la Cmax et l’ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids corporel) de 121 % et 358 % respectivement. Des interactions cliniquement significatives entraînant l’hospitalisation et/ou l’arrêt du posaconazole ont été rapportés lors des essais cliniques d’efficacité. A l’initiation d’un traitement par posaconazole chez des patients recevant préalablement du tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être diminuée (pour exemple, administrer environ un tiers de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées étroitement pendant la co-administration jusqu’à l’arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose de tacrolimus doit être ajustée si nécessaire.
Inhibiteurs de la protéase du VIH
Comme les inhibiteurs de la protéase du VIH sont des substrats du CYP3A4, le posaconazole devrait augmenter les concentrations plasmatiques de ces agents antirétroviraux. Après l’administration concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour) avec l’atazanavir (300 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la Cmax et l’ASC de l’atazanavir ont augmenté en moyenne de 2,6 fois et 3,7 fois (allant de 1,2 à 26 fois) respectivement. Après l’administration concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour) avec l’atazanavir et le ritonavir (300/100 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la
Cmax et l’ASC de l’atazanavir ont augmenté en moyenne de 1,5 fois et 2,5 fois (allant de 0,9 à 4,1 fois), respectivement. L’ajout du posaconazole au traitement avec l’atazanavir ou avec l’atazanavir plus le ritonavir a été associé à des augmentations des concentrations de bilirubine plasmatique. Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux agents antirétroviraux, qui sont des substrats du CYP3A4, est recommandée pendant l’administration concomitante avec le posaconazole.
Inhibiteurs de canaux calciques métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, diltiazem, vérapamil, nifédipine, nisoldipine)
Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux inhibiteurs de canaux calciques est recommandée pendant l’administration concomitante avec le posaconazole. Une adaptation posologique des inhibiteurs de canaux calciques peut être nécessaire.
Digoxine
L’administration d’autres azolés a été associée à une élévation des concentrations de digoxine. Par conséquent, le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de digoxine et les concentrations de celle-ci doivent être surveillées au début et à l’arrêt du traitement par le posaconazole.
Sulfonylurées
Les concentrations de glucose ont diminué chez quelques volontaires sains lors de l’administration concomitante du glipizide avec le posaconazole. La surveillance de la glycémie est recommandée chez les patients diabétiques.
Acide tout-trans rétinoïque (ATRA) ou trétinoïne
L’ATRA étant métabolisé par les enzymes hépatiques CYP450, notamment le CYP3A4, l’administration concomitante avec le posaconazole, qui est un inhibiteur puissant du CYP3A4, peut conduire à une augmentation de l’exposition à la trétinoïne entraînant une augmentation de la toxicité (en particulier une hypercalcémie). Les taux sériques de calcium doivent être surveillés et, si besoin, des ajustements appropriés de la dose de trétinoïne doivent être considérés durant le traitement avec le posaconazole et pendant les jours qui suivent le traitement.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n’ont été réalisées que chez l'adulte.
Grossesse
Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation du posaconazole chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace au cours du traitement. Le posaconazole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu pour la mère est clairement supérieur au risque potentiel encouru pour le fœtus.
Allaitement
Le posaconazole est excrété dans le lait des rates en lactation (voir rubrique 5.3). L’excrétion du posaconazole dans le lait maternel n’a pas été étudiée. L’allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par le posaconazole.
Fertilité
Le posaconazole n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles à des doses allant jusqu’à 180 mg/kg (2,8 fois l’exposition obtenue avec une dose de 300 mg par voie intraveineuse chez l’homme) ou des rats femelles jusqu’à la dose de 45 mg/kg (3,4 fois l’exposition obtenue avec une dose de 300 mg par voie intraveineuse chez les patients). Il n’existe pas d’expérience clinique évaluant l’impact du posaconazole sur la fertilité chez l’homme.
Etant donné que certains effets indésirables (par exemple vertige, somnolence, etc.) ont été rapportés avec l’utilisation du posaconazole et pourraient affecter les conducteurs/utilisateurs des machines, des précautions doivent être prises.
Résumé du profil de sécurité
Les données de sécurité sont issues des essais cliniques menés chez des adultes avec les formulations en suspension buvable, intraveineuse et comprimé, et chez des participants pédiatriques avec les formulations en intraveineuse, comprimé et poudre pour suspension.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par la solution à diluer pour perfusion de posaconazole étaient diarrhée (9 %), nausée (8 %), éruptions cutanées (6 %), hypokaliémie (5 %) et vomissements (5 %).
L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté (> 25 %) apparus pendant la phase intraveineuse de posaconazole à une dose de 300 mg une fois par jour était la diarrhée (32%).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ayant conduit à l’arrêt du traitement par posaconazole en solution à diluer pour perfusion 300 mg une fois par jour étaient éruptions cutanées (2 %), mycose pulmonaire (2 %) et LMA (1 %).
Dans les études initiales chez des volontaires sains, l’administration d'une dose unique de posaconazole en perfusion de 30 minutes par un cathéter veineux périphérique a été associée à une incidence de 12% de réactions au site d’injection (incidence de thrombophlébites de 4 %). Des doses répétées de posaconazole administrées par un cathéter veineux périphérique ont été associées à une thrombophlébite (incidence de 60 %). Par conséquent, dans les études ultérieures le posaconazole a été administré par un cathéter veineux central. Si un cathéter veineux central n’était pas facilement disponible, les patients pouvaient recevoir une perfusion unique de 30 minutes par un cathéter veineux périphérique. Une durée de perfusion par voie périphérique supérieure à 30 minutes entraîne une incidence plus élevée de réactions au site de perfusion et de thrombophlébites.
Tableau des effets indésirables
Au sein des classes de systèmes d’organe, les effets indésirables sont listés par fréquence en utilisant
les catégories suivantes : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000,
< 1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 2. Effets indésirables*
| Classes de systèmesd’organes | Effets indésirables | Fréquence |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | neutropénie | Fréquent |
| thrombocytopénie, leucopénie, anémie, éosinophilie, lymphadénopathie, infarctus splénique | Peu fréquent | |
| syndrome urémique hémolytique, purpura thrombotique thrombocytopénique, pancytopénie, coagulopathies, hémorragie | Rare | |
| Affections du système immunitaire | réaction allergique | Peu fréquent |
| réaction d’hypersensibilité | Rare |
| Classes de systèmesd’organes | Effets indésirables | Fréquence |
| Affections endocriniennes | insuffisance surrénalienne, diminution des taux sanguins de gonadotrophines, pseudoaldostéronisme | Rare |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | déséquilibre électrolytique, anorexie, diminution del’appétit, hypokaliémie, hypomagnésémie | Fréquent |
| hyperglycémie, hypoglycémie | Peu fréquent | |
| Affections psychiatriques | rêves anormaux, état confusionnel, trouble du sommeil | Peu fréquent |
| troubles psychotiques, dépression | Rare | |
| Affections du système nerveux | paresthésie, sensation vertigineuse, somnolence, céphalée, dysgueusie | Fréquent |
| convulsions, neuropathie, hypoesthésie, tremblements, aphasie, insomnie | Peu fréquent | |
| accident vasculaire cérébral, encéphalopathie, neuropathie périphérique, syncope | Rare | |
| Affections oculaires | vision trouble, photophobie, acuité visuelle diminuée | Peu fréquent |
| diplopie, scotome | Rare | |
| Affections de l’oreille etdu labyrinthe | baisse de l’audition | Rare |
| Affections cardiaques | syndrome du QT long§, électrocardiogramme anormal§, palpitations, bradycardie, extrasystoles supraventriculaires, tachycardie | Peu fréquent |
| torsade de pointes, mort subite, tachycardie ventriculaire, arrêt cardio-respiratoire, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde | Rare | |
| Affections vasculaires | hypertension | Fréquent |
| hypotension, thrombophlébite, vascularite | Peu fréquent | |
| embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde | Rare | |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | toux, épistaxis, hoquet, congestion nasale, douleur pleurale, tachypnée | Peu fréquent |
| hypertension pulmonaire, pneumonie interstitielle, pneumopathie inflammatoire | Rare | |
| Affections gastro-intestinales | nausées | Très fréquent |
| vomissements, douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, bouche sèche, flatulence, constipation, gêne anorectale | Fréquent | |
| pancréatite, distension abdominale, entérite, gêne épigastrique, éructation, reflux gastro-œsophagien, œdème de la bouche | Peu fréquent | |
| hémorragie gastro-intestinale, iléus | Rare | |
| Affections hépatobiliaires | élévation des tests de la fonction hépatique (ALAT augmentées, ASAT augmentées, bilirubine augmentée, phosphatases alcalines augmentées, gamma GT augmentés) | Fréquent |
| lésion hépato-cellulaire, hépatite, jaunisse, hépatomégalie, cholestase, toxicité hépatique, fonction hépatique anormale | Peu fréquent |
| Classes de systèmesd’organes | Effets indésirables | Fréquence |
| insuffisance hépatique§, hépatite cholestatique, hépatosplénomégalie, sensibilité du foie à la palpation, astérixis | Rare | |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | rash, prurit | Fréquent |
| ulcération buccale, alopécie, dermatite, érythème, pétéchies | Peu fréquent | |
| syndrome de Stevens Johnson, éruption vésiculaire | Rare | |
| réaction de photosensibilité§ | Fréquence indéterminée | |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | douleur dorsale, cervicalgie, douleurs musculo-squelettiques, douleur des extrémités | Peu fréquent |
| Affections du rein et des voies urinaires | insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, élévation de la créatinine sanguine | Peu fréquent |
| acidose tubulaire rénale, néphrite interstitielle | Rare | |
| Affections des organes de reproduction et du sein | troubles menstruels | Peu fréquent |
| douleur mammaire | Rare | |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | pyrexie (fièvre), asthénie, fatigue | Fréquent |
| œdème, douleurs, frissons, malaise, gêne thoracique, intolérance au médicament, sensation de nervosité, douleur au point d’injection, phlébite au point d’injection, thrombose au point d’injection, inflammation des muqueuses | Peu fréquent | |
| œdème de la langue, œdème facial | Rare | |
| Investigations | modifications des taux de médicaments, diminution du taux de phosphore dans le sang, radiographie thoracique anormale | Peu fréquent |
* Basé sur les effets indésirables observés avec la suspension buvable, les comprimés gastro-résistants, la solution à diluer pour perfusion et la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable.
§ Voir rubrique 4.4.
Description de certains effets indésirables
Affections hépatobiliaires
Depuis la commercialisation, des cas d’atteinte hépatique sévère avec décès du patient ont été
rapportés (voir rubrique 4.4).
Allongement du QTc
Un allongement du QTc a été rapporté lors de l’utilisation du posaconazole (voir rubrique 4.4).
Réactions liées à la perfusion
Lors de l’administration intraveineuse de posaconazole, des réactions liées à la perfusion, incluant douleur au site d’injection, phlébite au site d’injection et thrombose au site d’injection ont été rapportées (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité de la solution à diluer pour perfusion, des comprimés gastro-résistants et de la formulation poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable de posaconazole a été évaluée chez
31 patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans présentant un diagnostic d’aspergillose invasive possible, probable ou prouvée. Le profil de sécurité du posaconazole chez les patients pédiatriques atteints d’aspergillose invasive était conforme au profil de sécurité connu du posaconazole.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Appendix V.
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté avec posaconazole en solution à diluer pour perfusion.
Pendant les études cliniques, les patients qui ont reçu des doses de posaconazole en suspension buvable jusqu’à 1 600 mg/jour n’ont pas présenté des effets indésirables différents de ceux rapportés chez les patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été observé chez un patient ayant pris 1 200 mg de posaconazole en suspension buvable deux fois par jour pendant 3 jours. Aucun effet indésirable n’a été noté par l’investigateur.
Le posaconazole n’est pas éliminé par hémodialyse. Il n’existe aucun traitement spécifique en cas de
surdosage au posaconazole. Un traitement symptomatique peut être proposé.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacologiques - NOXAFIL 300 mg
Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivés triazolés, code ATC : J02AC04.
Mécanisme d’action
Le posaconazole inhibe l’enzyme lanostérol 14α-déméthylase (CYP51), qui catalyse une étape
essentielle de la biosynthèse de l’ergostérol.
Microbiologie
Le posaconazole est actif in vitro contre les micro-organismes suivants : les espèces Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), les espèces Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, et les espèces Fusarium, Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus. Les données microbiologiques suggèrent que le posaconazole est actif contre Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus, néanmoins, les données cliniques sont actuellement trop limitées pour évaluer l’efficacité du posaconazole sur ces agents pathogènes.
Les données in vitro suivantes sont disponibles mais leur significativité clinique est inconnue. Dans une étude de surveillance de >3 000 isolats cliniques de moisissures de 2010 à 2018, 90 % des champignons non-Aspergillus ont montré les concentrations minimales inhibitrices in vitro
(CMI) suivantes : Mucorales spp (n = 81) de 2 mg/L; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65) de 2 mg/L; Exophiala dermatiditis (n = 15) de 0,5 mg/L et Purpureocillium lilacinum (n = 21) de
1 mg/L.
Résistance
Des isolats cliniques de sensibilité diminuée au posaconazole ont été identifiés. Le mécanisme
principal de résistance est l’acquisition de substitutions au niveau de la protéine cible, CYP51.
Evaluation de l’électrocardiogramme
Des ECG multiples collectés sur une période de 12 heures à des intervalles pré-définis ont été réalisés avant et pendant l’administration de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour avec des repas riches en graisse) chez 173 volontaires sains, hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans. Aucun changement clinique significatif de l’intervalle moyen QTc (Fridericia) n’a été observé par rapport à la visite initiale.
Concentrations critiques
Les concentrations critiques ou seuils de concentrations minimales inhibitrices (CMI) à partir desquels est interprétée la sensibilité de la souche bactérienne, sont établies par le European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pour le posaconazole et sont les suivantes : https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Efficacité et sécurité cliniques
Etude 5520 (étude de transition menée sur le posaconazole en solution à diluer pour perfusion) L'étude était une étude multicentrique non comparative visant à évaluer les propriétés pharmacocinétiques, la sécurité et la tolérance du posaconazole en solution à diluer pour perfusion.
L’étude 5520 a été menée chez 279 patients au total, dont 268 ont reçu au moins une dose de posaconazole en solution à diluer pour perfusion. La cohorte 0 visait à évaluer la tolérabilité d’une dose unique de posaconazole en solution à diluer pour perfusion administrée par un cathéter central. La population des cohortes 1 et 2 incluait des patients présentant une LAM ou un SMD ayant reçu récemment une chimiothérapie et ayant développé ou étant susceptibles de développer une neutropénie significative. Deux posologies différentes ont été évaluées dans les cohortes 1 et 2 : 200 mg deux fois par jour le jour 1, puis 200 mg une fois par jour (cohorte 1) et 300 mg deux fois par jour le jour 1, puis 300 mg une fois par jour (cohorte 2).
La population de patients de la cohorte 3 comprenait : 1) des patients présentant une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) ayant récemment reçu une chimiothérapie et ayant développé ou étant susceptibles de développer une neutropénie significative, ou 2) des patients receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement immunosuppresseur dans le cadre de la prévention ou du traitement de la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD). Une population de patients de type similaire a été étudiée précédemment dans une étude contrôlée pivot avec le posaconazole en suspension buvable. Sur la base des résultats de pharmacocinétique et de sécurité des cohortes 1 et 2, tous les patients de la cohorte 3 ont reçu 300 mg deux fois par jour le premier jour, puis 300 mg une fois par jour les jours suivants.
L'âge moyen dans la population totale était de 51 ans (intervalle : 18–82 ans), 95 % des patients étaient caucasiens, les patients étaient en majorité non hispaniques ou non latinos (92 %) et 55 % étaient des hommes. Les pathologies primaires lors de l’inclusion dans l’étude étaient une LAM ou un SMD chez 155 patients (65 %) et une GCSH chez 82 patients (35 %).
Les séries d'échantillons pour les études pharmacocinétiques ont été prélevées le premier jour et à l'état d'équilibre le 14ème jour pour tous les sujets des cohortes 1 et 2, et le 10ème jour pour un sous-groupe de patients de la cohorte 3. Cette analyse pharmacocinétique en série a montré que 94 % des sujets traités à une dose journalière de 300 mg ont atteint une concentration moyenne à l'état d'équilibre Cmoy entre 500 et 2 500 ng/mL Cmoy était la concentration moyenne de posaconazole à l’état d’équilibre, calculée ainsi : ASC/intervalle posologique (24 heures). Cette exposition a été choisie sur la base d’études pharmacocinétiques/pharmacodynamiques avec le posaconazole en suspension buvable. Une valeur moyenne de la Cmoy à l’état d’équilibre de 1 500 ng/mL a été atteinte chez les patients ayant reçu la dose de 300 mg une fois par jour.
Etude PN069 (traitement de l’aspergillose invasive primaire)
La sécurité d’emploi et l’efficacité du posaconazole par voie intraveineuse ou orale (comprimé) pour le traitement de patients avec une aspergillose invasive ont été évaluées dans une étude randomisée, contrôlée par voriconazole, en double-aveugle (étude PN069) chez 575 patients avec des infections fongiques invasives prouvées, probables ou possibles selon les critères EORTC/MSG.
Les patients ont été traités avec le posaconazole (n = 288) solution à diluer pour perfusion ou comprimés administré à une dose de 300 mg par jour (deux fois par jour le Jour 1). Les patients recevant le comparateur étaient traités par voriconazole (n =287) administré par voie intraveineuse à une dose de 6 mg/kg deux fois par jour le Jour 1 suivi de 4 mg/kg de voriconazole (par voie intraveineuse) deux fois par jour, ou par voie orale à une dose de 300 mg deux fois par jour le Jour 1 suivi de 200 mg deux fois par jour. La durée médiane de traitement était de 67 jours (posaconazole) et de 64 jours (voriconazole).
Dans la population en intention de traiter (ITT) (tous les sujets qui ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude), 288 patients ont reçu le posaconazole et 287 patients ont reçu le voriconazole. L’analyse sur l'ensemble des données disponibles (full analysis set (FAS)) prend en compte le sous-groupe de tous les sujets en intention de traiter (ITT) qui ont été classés par un arbitrage indépendant comme ayant des aspergilloses invasives prouvées ou probables et : 163 sujets pour le posaconazole et 171 sujets pour le voriconazole. La mortalité toutes causes confondues et la réponse clinique globale de ces deux populations sont respectivement présentées dans les Tableaux 3 et 4.
Tableau 3. Etude 1 du posaconazole dans le traitement de l’aspergillose invasive : mortalité toutes causes confondues aux Jour 42 et Jour 84, dans la population en intention de traiter (ITT) et la population FAS
| Posaconazole | Voriconazole | ||||
| Population | N | n (%) | N | n (%) | Différence* (IC 95 %) |
| Mortalité dans la population ITT à J 42 | 288 | 44 (15,3) | 287 | 59 (20,6) | -5,3 % (-11,6 – 1,0) |
| Mortalité dans la population ITT à J 84 | 288 | 81 (28,1) | 287 | 88 (30,7) | -2,5 % (-9,9 – 4,9) |
| Mortalité dans la population FAS àJ 42 | 163 | 31 (19,0) | 171 | 32 (18,7) | 0,3 % (-8,2 – 8,8) |
| Mortalité dans lapopulation FAS à J 84 | 163 | 56 (34,4) | 171 | 53 (31,0) | 3,1 % (-6,9 – 13,1) |
| * Différence de traitement ajustée basée sur la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par facteur de randomisation (risque de mortalité/réponse faible), utilisant la méthode de pondération de Cochran-Mantel-Haenszel. | |||||
Tableau 4. Etude 1 du posaconazole dans le traitement de l’aspergillose invasive : réponse clinique globale à la Semaine 6 et à la Semaine 12 dans la population FAS
| Posaconazole | Voriconazole | ||||
| Population | N | Succès (%) | N | Succès (%) | Différence* (IC 95 %) |
| Réponse clinique globale dans la population FAS à lasemaine 6 | 163 | 73 (44,8) | 171 | 78 (45,6) | -0,6 % (-11,2 – 10,1) |
| Réponse clinique globale dans lapopulation FAS à la semaine 12 | 163 | 69 (42,3) | 171 | 79 (46,2) | -3,4 % (-13,9 – 7,1) |
| * La réponse clinique globale positive était définie comme la survie avec réponse partielle ou totaleDifférence de traitement ajustée basée sur la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par facteur randomisation (risque de mortalité/réponse faible), utilisant la méthode de pondération de Cochran-Mantel-Haenszel | |||||
Résumé des études menées sur la suspension buvable de posaconazole
Aspergillose invasive
La suspension buvable de posaconazole, à la dose de 800 mg/jour en doses fractionnées, a été évaluée pour le traitement des aspergilloses invasives chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B (formulations liposomales comprises) ou à l’itraconazole ou chez les patients intolérants à ces traitements traités en dernière ligne dans le cadre d’une étude non-comparative. Les résultats cliniques ont été comparés avec ceux d’un groupe contrôle externe issu d’une revue rétrospective de dossiers médicaux. Le groupe contrôle externe a inclus 86 patients traités avec les molécules disponibles (comme ci-dessus) principalement en même temps et sur les mêmes sites que les patients traités par le posaconazole. La plupart des cas d’aspergilloses ont été considérés comme réfractaires au traitement antérieur, à la fois dans le groupe posaconazole (88 %) et dans le groupe contrôle externe (79 %).
Comme indiqué dans le Tableau 5, une réponse positive (résolution complète ou partielle) a été observée à la fin du traitement chez 42 % des patients traités par posaconazole comparé à 26 % dans le groupe externe. Cependant, il ne s’agissait pas d’une étude prospective, randomisée, contrôlée et donc toute comparaison avec le groupe contrôle externe doit être considérée avec prudence.
Tableau 5. Efficacité globale de la suspension buvable de posaconazole à la fin du traitement pour
l’aspergillose invasive en comparaison avec le groupe contrôle externe
| Suspension buvable de posaconazole | Groupe contrôle externe | |||
| Réponse globale | 45/107 (42 %) | 22/86 (26 %) | ||
| Succès par espèce | ||||
| Toutes espèces confirmées mycologiquementEspèces d’Aspergillus3 | 34/76 | (45 %) | 19/74 | (26 %) |
| A. fumigatus | 12/29 | (41 %) | 12/34 | (35 %) |
| A. flavus | 10/19 | (53 %) | 3/16 | (19 %) |
| A. terreus | 4/14 | (29 %) | 2/13 | (15 %) |
| A. niger | 3/5 | (60 %) | 2/7 | (29 %) |
Espèces de Fusarium
Onze patients sur 24 avec une fusariose documentée ou probable ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 124 jours (médiane) et jusqu’à 212 jours. Parmi les dix-huit patients réfractaires ou intolérants à l’amphotéricine B ou à l’itraconazole, sept patients ont été classés comme répondeurs.
Chromoblastomycose/Mycétome
Neufpatients sur 11 ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 268 jours (médiane) et jusqu’à 377 jours. Cinq de ces patients présentaient une chromoblastomycose due à Fonsecaea pedrosoi et 4 un mycétome, principalement dû aux espèces de Madurella.
Coccidioïdomycose
Onze patients sur 16 ont été traités avec succès (résolution partielle ou complète à la fin du traitement, des signes et symptômes présents à la visite initiale) par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 296 jours (médiane) et jusqu’à 460 jours.
Etudes C/I98-316 et P01899 (prophylaxie des infections fongiques invasives, IFIs)
Deux études randomisées contrôlées en prophylaxie ont été conduites chez des patients à haut risque de développer des infections fongiques invasives.
L’étude 316 était randomisée, en double-aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus des gélules de fluconazole (400 mg une fois par jour) chez les
3 Comprend des espèces moins fréquentes ou des espèces non connues
receveurs allogéniques de greffe de cellules souches hématopoïétiques avec la maladie du greffon contre l’hôte (GVH). Le critère principal d’efficacité était l’incidence d’IFIs prouvées/probables à 16 semaines après randomisation, incidence évaluée en aveugle par un panel d’experts externes
indépendants. Un critère secondaire important d’efficacité était l’incidence d’IFIs prouvées/probables pendant la période de traitement (de la première à la dernière prise du médicament étudié + 7 jours). La majorité (377/600, [63 %]) des patients inclus a présenté, au début de l’étude une GVH aiguë de stade 2 ou 3 ou une GVH chronique (195/600, [32,5 %]). La durée moyenne du traitement était de
80 jours pour le posaconazole et de 77 jours pour le fluconazole.
L’étude 1899 était randomisée, avec investigateur en aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus la suspension buvable de fluconazole (400 mg une fois par jour) ou la solution buvable d’itraconazole (200 mg deux fois par jour) chez les patients neutropéniques qui recevaient une chimiothérapie cytotoxique pour la leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou les syndromes myélodysplasiques. Le critère principal d’efficacité était l’incidence d’IFIs prouvées/probables pendant la période de traitement, incidence évaluée en aveugle, par un panel d’experts externes indépendants. Un critère secondaire important d’efficacité était l’incidence d’IFIs prouvées/probables à J 100 après randomisation. La pathologie sous-jacente la plus fréquente (435/602, [72 %]) était la LMA dont le diagnostic était porté pour la première fois. La durée moyenne du traitement était de 29 jours pour le posaconazole et de 25 jours pour le fluconazole/l’itraconazole.
Dans les deux études, l’aspergillose était l’infection survenue sous prophylaxie la plus fréquente. Voir les Tableaux 6 et 7 pour les résultats des deux études. Il y a eu peu d’infections à Aspergillus survenues sous prophylaxie chez les patients recevant le posaconazole en prophylaxie par rapport aux patients du groupe contrôle.
Tableau 6. Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives
| Etude | Suspension buvable de posaconazole | Contrôlea | Valeur du p |
| Proportion (%) de patients avec IFIs prouvées/probables | |||
| Pendant la période de traitementb | |||
| 1899d | 7/304 (2) | 25/298 (8) | 0,0009 |
| 316e | 7/291 (2) | 22/288 (8) | 0,0038 |
| Période d’évaluation prédéterminéec | |||
| 1899d | 14/304 (5) | 33/298 (11) | 0,0031 |
| 316d | 16/301 (5) | 27/299 (9) | 0,0740 |
FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole.
a : FLU/ITZ (étude 1899) ; FLU (étude 316).
b : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours ; dans l’étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours.
c : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à J 100 après la randomisation ; dans
l’étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu’à J 111.
d : Tous les patients randomisés
e : Tous les patients traités
Tableau 7. Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives.
| Etude | Suspension buvable de posaconazole | Contrôlea |
| Proportion (%) de patients avec aspergillose prouvée/probable | ||
| Pendant la période de traitementb | ||
| 1899d | 2/304 (1) | 20/298 (7) |
| 316e | 3/291 (1) | 17/288 (6) |
| Période d’évaluation prédéterminéec | ||
| 1899d | 4/304 (1) | 26/298 (9) |
| 316d | 7/301 (2) | 21/299 (7) |
FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole.
a : FLU/ITZ (étude 1899) ; FLU (étude 316).
b : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours ; dans l’étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours.
c : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à J 100 après la randomisation ; dans
l’étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu’à J 111.
d : Tous les patients randomisés
e : Tous les patients traités
Dans l’étude 1899, une diminution significative de la mortalité toutes causes confondues a été observée en faveur du posaconazole [POS 49/304 (16 %) versus FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048]. Basé sur la méthode de Kaplan-Meier, la probabilité de survie à J 100 après randomisation, était significativement supérieure pour les patients traités par le posaconazole ; ce bénéfice de survie a été démontré en prenant en compte dans l’analyse toutes les causes du décès (p = 0,0354) ou les décès liés aux IFIs (p = 0,0209).
Dans l’étude 316, la mortalité globale était similaire (POS, 25 % ; FLU, 28 %) ; cependant, la proportion des décès liés à l’IFI était significativement inférieure dans le groupe POS (4/301) comparée au groupe FLU (12/299 ; p = 0,0413).
Population pédiatrique
La pharmacocinétique et la sécurité du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en poudre gastro-résistante et solvant pour solution buvable ont été évaluées chez 115 patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans dans une étude non randomisée, multicentrique, ouverte, séquentielle à doses progressives (étude 097). Les sujets pédiatriques immunodéprimés avec une neutropénie connue ou attendue ont été exposés au posaconazole à 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg ou 6,0 mg/kg par jour (deux fois par jour le Jour 1). Les 115 patients ont reçu initialement du posaconazole en solution à diluer pour perfusion pendant au moins 7 jours, et 63 patients sont passés à la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable. La durée moyenne globale du traitement (posaconazole solution à diluer pour perfusion et poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable) pour l’ensemble des patients traités était de 20,6 jours (voir rubrique 5.2)
L’étude PN104 était une étude ouverte dans laquelle 31 patients pédiatriques atteints d’aspergillose invasive possible, probable ou prouvée (selon les critères de l’EORTC/MSG) ont été recrutés, dont 9 présentaient une AI probable ou prouvée. Les participants ont été répartis en deux groupes d’âge ; l’âge médian pour la cohorte d’âge 1 (n = 14) était de 8,0 ans (2 à 11 ans) et celui de la cohorte d’âge 2 (n = 17) était de 14,0 ans (12 à 17 ans).
Tous les participants ont reçu initialement la formulation IV à 6 mg/kg deux fois par jour le premier jour, puis une fois par jour. Après 7 jours de traitement continu à raison d’une fois par jour, les participants pouvaient passer au comprimé (si poids corporel > 40 kg, 300 mg une fois par jour) ou à la poudre pour suspension buvable (posologie en fonction du poids pour les patients pesant ≤ 40 kg) pour une durée de traitement pouvant aller jusqu’à 12 semaines. Douze patients sont passés aux comprimés de posaconazole et 10 patients sont passés à la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable de posaconazole. La durée médiane globale du traitement (intervalle) était de
49 jours (2 à 88 jours).
Les critères d’efficacité secondaires étaient la réponse clinique globale (réponse partielle ou complète) jusqu’à la semaine 6 et la semaine 12 (ensemble d’analyse complet, n = 31) et la rechute de l’aspergillose invasive dans les 28 jours suivant le traitement (population répondante, n = 25). Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse clinique globale favorable jusqu’à la semaine 6 et jusqu’à la semaine 12 était respectivement de 67,7 %, IC à 95 % [48,6 ; 83,3] et 77,4 %, IC à 95 % [58,9 ; 90,4]. Aucune rechute n’a été observée chez les répondeurs pendant les 28 jours suivant le traitement.
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Noxafil 300 mg solution à diluer pour perfusion dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement et la prévention des infections fongiques invasives. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.
Distribution
Après administration de 300 mg de posaconazole en solution à diluer pour perfusion pendant
90 minutes, la concentration plasmatique maximale moyenne en fin de perfusion était de 3 280 ng/mL (74 % CV [coefficient de variation]). Les paramètres pharmacocinétiques du posaconazole varient proportionnellement à la dose, en dose unique ou en doses répétées dans la fourchette des doses thérapeutiques (200-300 mg). Le posaconazole a un volume de distribution de 261 L, indiquant une distribution extravasculaire.
Le posaconazole est fortement lié aux protéines (> 98 %), principalement à l’albumine sérique.
Biotransformation
Le posaconazole n’a aucun métabolite principal circulant. Parmi les métabolites circulants du posaconazole, la majorité est glycurono-conjugués avec seulement des quantités minimes de métabolites oxydés (CYP450 médiés). La quantité des métabolites excrétés dans les urines et les fèces représente approximativement 17 % de la dose de posaconazole en suspension buvable radiomarquée administrée.
Elimination
Le posaconazole, après administration de 300 mg de posaconazole en solution à diluer pour perfusion, est lentement éliminé avec une demi-vie moyenne (t½) de 27 heures et une clairance moyenne de
7,3 L/h. Après administration de 14C-posaconazole sous forme de suspension buvable, la radioactivité a été principalement retrouvée dans les fèces (77 % de la dose radiomarquée), le principal composant étant la molécule mère (66 % de la dose radiomarquée). La clairance rénale est une voie d’élimination mineure, avec 14 % de la dose radiomarquée excrétée dans les urines (< 0,2 % de la dose radiomarquée correspond à la molécule mère). Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes au 6ème jour à la dose de 300 mg (1 fois par jour, après deux fois par jour en dose de charge au jour 1).
Après administration d’une dose unique de posaconazole en solution à diluer pour perfusion, les concentrations plasmatiques ont augmenté de manière plus que dose-proportionnelle dans l’éventail de doses 50-200 mg ; par comparaison, des élévations dose-dépendantes ont été observées dans un éventail de doses 200-300 mg.
Pharmacocinétique dans les populations spécifiques
Basé sur un modèle pharmacocinétique de population évaluant la pharmacocinétique du posaconazole, les concentrations du posaconazole à l’état d’équilibre ont été prédites chez les patients recevant du posaconazole en solution à diluer pour perfusion ou en comprimé à 300 mg une fois par jour après une dose administrée deux fois par jour le Jour 1 pour le traitement de l’aspergillose invasive et la prophylaxie des infections fongiques invasives.
Tableau 8. Médiane de prédiction de la population (10ème percentile, 90ème percentile) des concentrations plasmatiques du posaconazole à l’état d’équilibre chez des patients après administration de posaconazole en solution à diluer pour perfusion ou comprimés à 300 mg par jour (deux fois par jour le Jour 1)
| Traitement | Population | Cmoy (ng/mL) | Cmin (ng/mL) |
| Prophylaxie | 1 550 | 1 330 | |
| Comprimé (à jeun) | (874; 2 690) | (667; 2 400) | |
| Traitement del’aspergillose | 1 780 | 1 490 | |
| invasive | (879; 3 540) | (663; 3 230) | |
| Prophylaxie | 1 890 | 1 500 | |
| Solution à | (1 100; 3 150) | (745; 2 660) | |
| diluer pour | Traitement de | ||
| perfusion | l’aspergillose | 2 240 | 1 780 |
| invasive | (1 230; 4 160) | (874; 3 620) |
L’analyse pharmacocinétique de population du posaconazole chez les patients suggère que l’origine ethnique, le sexe, l’insuffisance rénale et la pathologie (prophylaxie ou traitement) n’ont pas d’effet clinique significatif sur la pharmacocinétique du posaconazole.
Genre
La pharmacocinétique du posaconazole en solution à diluer pour perfusion est comparable chez les hommes et les femmes.
Personnes âgées
Globalement aucune différence de sécurité d’emploi n’a été observée chez les patients jeunes et les
patients âgés.
Le modèle pharmacocinétique de population du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé indique que la clairance du posaconazole est liée à l’âge. La Cmoy en posaconazole est généralement comparable entre les patients jeunes et âgés ( 65 ans) ; cependant, la Cmoy est augmentée de 11 % chez les personnes très âgées ( 80 ans). Par conséquent, il est suggéré de surveiller de près les patients très âgés ( 80 ans) pour la survenue d’effets indésirables.
La pharmacocinétique de la solution à diluer pour perfusion de posaconazole est comparable chez les sujets jeunes et âgés ( 65 ans).
Les différences pharmacocinétiques basées sur l’âge ne sont pas considérées cliniquement
significatives ; par conséquent, aucune adaptation de la dose n’est requise.
Origine ethnique
Les données relatives de posaconazole en solution à diluer pour perfusion en fonction des différentes origines ethniques sont insuffisantes.
Il y a une légère diminution (16 %) de l’ASC et de la Cmax de la suspension buvable de posaconazole chez les sujets noirs comparativement aux sujets caucasiens. Cependant, le profil de sécurité d’emploi du posaconazole entre sujets noirs et caucasiens était similaire.
Poids
Le modèle pharmacocinétique de population du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé indique que la clairance du posaconazole est liée au poids. Chez les patients pesant
> 120 kg, la Cmoy est diminuée de 25 % et chez les patients pesant < 50kg, la Cmoy est augmentée de 19 %.
Il est donc suggéré de surveiller étroitement le développement d’une infection fongique chez les
patients pesant plus de 120 kg.
Insuffisance rénale
Après administration d’une dose unique de suspension buvable de posaconazole, une insuffisance rénale faible ou modérée (n=18, Cl cr ≥ 20 mL/min/1,73 m2) n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique du posaconazole ; par conséquent, aucune adaptation posologique n’est requise. Chez les sujets avec une insuffisance rénale sévère (n=6, Cl cr < 20 mL/min/1,73 m2), l’ASC du posaconazole est fortement variable [> 96 % CV (coefficient de variation)] comparée à d’autres groupes d’insuffisance rénale [< 40 % CV]. Cependant, comme la principale voie d’élimination du posaconazole n’est pas rénale, il n’est pas attendu que l’insuffisance rénale sévère ait d’effet sur la pharmacocinétique du posaconazole et aucune adaptation posologique n’est recommandée. Le posaconazole n’est pas éliminé par hémodialyse. Du fait de la variabilité de l’exposition, le développement d’infections fongiques doit être surveillé étroitement chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).
Les mêmes recommandations s’appliquent au posaconazole en solution à diluer pour perfusion ; cependant aucune étude spécifique n’a été menée avec le posaconazole en solution à diluer pour perfusion.
Insuffisance hépatique
Après une dose orale unique de 400 mg de suspension buvable de posaconazole chez des patients atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh), modérée (classe B de la classification de Child-Pugh), ou sévère (classe C de la classification de Child-Pugh)
(6 par groupe), l’ASC moyenne était de 1,3 à 1,6 fois supérieure à l’ASC des sujets du groupe contrôle qui avaient une fonction hépatique normale. Les concentrations de posaconazole libre n’ont pas été déterminées et il ne peut pas être exclu qu’il y ait une plus grande augmentation de l’exposition au posaconazole libre que les 60 % d’augmentation observés dans l’ASC totale. La demi-vie d’élimination (t½) a été prolongée d’environ 27 heures à 43 heures dans les groupes respectifs.
Aucune dose d’ajustement n’est recommandée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère à sévère mais il convient d’être prudent en raison du risque d’exposition plasmatique accrue.
Les mêmes recommandations s’appliquent au posaconazole en solution à diluer pour perfusion ; cependant aucune étude spécifique n’a été menée avec le posaconazole en solution à diluer pour perfusion.
Population pédiatrique
Dans l’étude 097, les paramètres pharmacocinétiques moyens après administration de doses multiples de posaconazole en solution à diluer pour perfusion et de posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable chez des patients pédiatriques neutropéniques âgés de 2 ans à moins de 18 ans ont été déterminés et sont présentés dans le Tableau 9. Les patients ont été inclus dans
2 groupes d’âge et ont reçu des doses de posaconazole en solution à diluer pour perfusion et de posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable à 6 mg/kg (maximum de 300 mg) une fois par jour (deux fois par jour le Jour 1) (voir rubrique 5.1).
Tableau 9. Moyenne géométrique (% CV géométrique) des paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre
| Grouped’âge | Typed’administration | N | ASC0-24 h(ng·h/mL) | Cmoy*(ng/mL) | Cmax(ng/mL) | Cmin(ng/mL) | Tmax†(h) | CL/F‡(L/h) |
| 2 à< 7 ans | IV | 17 | 31 100(48,9) | 1 300(48,9) | 3 060(54,1) | 626(104,8) | 1,75(1,57-1,83) | 3,27(49,3) |
| PFS | 7 | 23 000(47,3) | 960(47,3) | 1 510(43,4) | 542(68,8) | 4,00(2,17-7,92) | 4,60(35,2) | |
| 7 à17 ans | IV | 24 | 44 200(41,5) | 1 840(41,5) | 3 340(39,4) | 1 160(60,4) | 1,77(1,33-6,00) | 4,76(55,7) |
| PFS | 12 | 25 000(184,3) | 1 040(184,3) | 1 370(178,5) | 713(300,6) | 2,78(0,00-4,00) | 8,39(190,3) | |
| IV= posaconazole solution à diluer pour perfusion ; PFS = posaconazole poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable ; ASC0-24 heures = Aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de 0 à 24 h ; * Cmoy = concentration moyenne dans le temps (c’est-à-dire ASC0-24 heures/24 h)Cmax = concentration maximale observée ; Cmin = concentration plasmatique minimale observée ; Tmax = temps pour obtenir la concentration maximale ; CL /F = clairance corporelle totale apparente† Médiane (minimum-maximum)‡ Clairance (CL pour IV and CL/F pour PFS) | ||||||||
Sur la base d’un modèle pharmacocinétique de population évaluant la pharmacocinétique du posaconazole et fournissant des prédictions d’exposition chez les patients pédiatriques, l’exposition cible à une concentration moyenne (Cmoy) de posaconazole à l’état d’équilibre d’approximativement
1 200 ng/mL et Cmoy ≥ 500 ng/mL est atteinte chez environ 90 % des patients avec la dose recommandée de posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable. Des simulations, utilisant le modèle pharmacocinétique de population, prévoient une Cmoy ≥ 500 ng/mL chez 90 % des patients pédiatriques pesant au moins 40 kg après l’administration de la dose adulte de comprimés gastro-résistants de posaconazole (300 mg deux fois par jour le Jour 1 et 300 mg une fois par jour à partir du Jour 2).
La pharmacocinétique de la suspension buvable de posaconazole a été évaluée dans la population pédiatrique. Suite à l’administration de 800 mg par jour de suspension buvable de posaconazole en dose fractionnée pour le traitement des infections fongiques invasives, les concentrations plasmatiques minimales moyennes de 12 patients âgés de 8 à 17 ans (776 ng/mL) étaient similaires aux concentrations de 194 patients âgés de 18 à 64 ans (817 ng/mL). Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible pour les patients pédiatriques âgés de moins de 8 ans. De même, dans les études en prophylaxie, la concentration moyenne de posaconazole (Cmoy) à l’état d’équilibre était comparable parmi dix adolescents (âgés de 13 à 17 ans) à la Cmoy observée chez les adultes (≥ 18 ans).
Dans l’étude 104, les paramètres moyens du modèle pharmacocinétique de population après administration de doses multiples de posaconazole en comprimés, de posaconazole en solution à diluer pour perfusion et de posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable chez des patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans recevant du posaconazole pour le traitement de l’aspergillose invasive ont été déterminés et sont présentés dans le Tableau 10. Les patients ont été répartis en 2 groupes d’âge (2 à moins de 12 ans ; 12 à moins de 18 ans). Voir rubrique 5.1.
Tableau 10 : moyenne géométrique (% CV géométrique) des paramètres pharmacocinétiques* à l’état d’équilibre.
| Grouped’âge | Typed’administration | N† | ASC0-24heures(ng· h/mL) | Cmoy (ng/m L) | Cmax (ng/mL) | Cmin (ng/mL) | Tmax§(h) | CL/F¶ (L/h) |
| 2 à< 12 ans et≤ 40 kg | IV | 9 | 61 900(49,8) | 2 580(49,8) | 3 630(30,8) | 1 710(82,2) | 1,50(1,25 ;1,77) | 2,56(47,8) |
| PFS | 6 | 45 200(30,2) | 1 880(30,2) | 2 220(26,5) | 1 370(41,8) | 7,00(6,40 ;7,20) | 3,25(34,6) | |
| 12 à< 18 ans et> 40 kg | IV | 13 | 60 800(35,6) | 2 530(35,6) | 3 510(26,8) | 1 740(48,5) | 1,50(1,30 ;1,63) | 4,41(41,8) |
| Comprimé | 10 | 47 800(52,7) | 1 990(52,7) | 2 250(48,3) | 1 580(62,6) | 7,15(6,70 ;7,30) | 6,27(52,7) | |
| IV = posaconazole solution à diluer pour perfusion ; PFS = posaconazole poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable ; Comprimé = posaconazole comprimé gastro-résistant ; ASC0-24heures = Aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de 0 à 24 h ; Cmoy = concentration moyenne dans le temps (c’est-à-dire ASC0-24heures/24h) ; Cmax = concentration maximale observée ; Cmin = concentration plasmatique minimale observée ; Tmax = temps pour obtenir la concentration maximale ; CL/F = clairance corporelle totale apparente*estimations des paramètres rapportées uniquement pour N > 2 (à l’exclusion d’un seul patient âgé de ≥ 2 à < 12 ans recevant le comprimé et 2 patients âgés de ≥ 12 à < 18 ans recevant PFS).† Certains patients avaient deux valeurs (1 pour la posologie IV et 1 pour la posologie orale)§ Médiane (minimum-maximum)¶ Clairance (CL pour IV et CL/F pour PFS ou comprimé) | ||||||||
Données pharmaceutiques - NOXAFIL 300 mg
Sulfobutyle éther beta-cyclodextrine de sodium (SBECD) Edétate disodique
Acide chlorhydrique [pour ajustement du pH] Hydroxyde de sodium [pour ajustement du pH]
Eau pour préparations injectables
Noxafil ne doit pas être dilué avec :
| Solution de Ringers lactate |
| Glucose à 5 % avec solution de Ringers lactate |
| Bicarbonate de sodium 4,2 %. |
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
3 ans
D’un point de vue microbiologique, le produit une fois mélangé doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la solution peut être conservée jusqu’à 24h en condition réfrigérée de 2 °à 8 °C. Ce médicament est à usage unique.
A conserver au réfrigérateur (2°C-8°C).
Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.
Flacon en verre de Type I fermé par un bouchon en caoutchouc de bromobutyle et une capsule en aluminium, contenant 16,7 mL de solution.
Présentation : 1 flacon
et manipulation
Instructions pour l’administration de Noxafil solution à diluer pour perfusion
-
Amener le flacon réfrigéré de Noxafil à température ambiante.
-
Transférer en conditions aseptiques 16,7 mL de posaconazole dans une poche (ou un flacon) pour perfusion intraveineuse contenant un solvant de dilution compatible (voir la liste des solvants de dilution ci-dessous) en utilisant un volume entre 150 mL et 283 mL selon la concentration finale à atteindre (pas moins de 1 mg/mL et pas plus de 2 mg/mL).
-
Administrer par voie veineuse centrale, incluant un cathéter veineux central ou un cathéter central inséré par voie périphérique en perfusion intraveineuse lente d’environ 90 minutes. Noxafil en solution à diluer pour perfusion ne doit pas être injecté en bolus.
-
Si un cathéter veineux central n’est pas disponible, une perfusion unique d’un volume permettant d’atteindre une dilution de 2 mg/mL environ peut être administrée en utilisant un cathéter veineux périphérique. En cas d’administration par un cathéter veineux périphérique, la perfusion doit être administrée en 30 minutes environ.
Remarque : Dans les études cliniques, des perfusions répétées par voie périphérique administrées dans la même veine ont entraîné des réactions au site d’injection (voir rubrique 4.8).
-
Noxafil est à usage unique.
Les médicaments suivants peuvent être administrés en même temps que Noxafil en solution à diluer pour perfusion par la même ligne ou le même cathéter intraveineux :
| Sulfate d’amikacine |
| Caspofungine |
| Ciprofloxacine |
| Daptomycine |
| Chlorhydrate de dobutamine |
| Famotidine |
| Filgrastim |
| Sulfate de gentamycine |
| Chlorhydrate d’hydromorphone |
| Levofloxacine |
| Lorazépam |
| Méropénème |
| Micafungine |
| Sulfate de morphine |
| Bitartrate de noradrénaline |
| Chlorure de potassium |
| Chlorhydrate de vancomycine |
Les médicaments non mentionnés dans le tableau ci-dessus ne doivent pas être administrés en concomitance avec Noxafil en solution à diluer pour perfusion par la même ligne ou le même cathéter intraveineux (ou cannule).
Noxafil en solution à diluer pour perfusion doit être inspecté visuellement avant administration pour vérifier l’absence de particules de matière. La solution de Noxafil varie de l’incolore au jaune pâle. Une variation de couleur de cet ordre n’affecte pas la qualité du produit.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur sur le plan local.
Ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres produits, exceptés ceux mentionnés ci-dessous : Solution aqueuse de glucose à 5 %
Chlorure de sodium à 0,9 % Chlorure de sodium à 0,45 %
Glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,45 % Glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,9 % Glucose à 5 % et KCl à 20 mEq