LYFNUA 45 mg, comprimé pelliculé

Classe pharmacothérapeutique : Autres antitussifs, Code ATC : R05DB29

Mécanisme d’action

Le gefapixant est un antagoniste sélectif du récepteur P2X3. Le gefapixant est également actif sur le sous-type de récepteur P2X2/3. Les récepteurs P2X3 sont des canaux ioniques sensibles à l’ATP présents sur les fibres C sensorielles du nerf vague des voies aériennes. Les fibres C sont activées en réponse à une inflammation ou à des irritants chimiques. L’ATP est libérée par les cellules de la

muqueuse respiratoire en présence d’une inflammation. La liaison de l’ATP extracellulaire aux

récepteurs P2X3 est perçue comme un signal de lésion par les fibres C. L’activation des fibres C, qui se traduit chez le patient par le besoin de tousser, initie le réflexe de la toux. Le blocage de la signalisation de l’ATP via les récepteurs P2X3 réduit l’activation excessive des nerfs sensoriels et la toux excessive induite par l'ATP extracellulaire.

Efficacité et sécurité clinique

Études sur la toux chronique réfractaire ou inexpliquée évaluant la fréquence objective de la toux.

L’efficacité de Lyfnua pour le traitement de la toux chronique réfractaire ou inexpliquée a fait l'objet de deux études de 52 semaines, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, chez des adultes présentant une toux chronique soit réfractaire soit inexpliquée. La toux

chronique réfractaire (TCR) était définie comme une toux associée à une comorbidité (par exemple, asthme, reflux gastro-œsophagien ou syndrome de toux d’origine des voies aériennes supérieures) et persistant malgré un traitement adéquat de la comorbidité. La toux chronique inexpliquée (TCI) était

définie comme une toux non associée à une comorbidité malgré une évaluation clinique approfondie.

Le critère principal des deux études de phase 3 était d'évaluer l’efficacité de Lyfnua dans la réduction de la fréquence de la toux sur 24 heures par rapport au placebo. La réduction de la fréquence de la toux pendant la période d’éveil et de la qualité de vie spécifique à la toux constituaient des critères secondaires. Dans les deux études, les patients étaient randomisés pour recevoir deux fois par jour

45 mg ou 15 mg de Lyfnua ou le placebo. La période principale d’efficacité pour COUGH-1

(NCT03449134) durait 12 semaines et était suivie d’une période d’extension en aveugle de

40 semaines. La période principale d’efficacité pour COUGH-2 (NCT03449147) durait 24 semaines,

suivie d’une période d’extension en aveugle de 28 semaines.

Les patients recrutés dans COUGH-1 et COUGH-2 étaient non-fumeurs à l’inclusion, ne recevaient pas d’inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), avaient eu un diagnostic de TCR

ou TCI, et présentaient une toux chronique depuis plus d’un an. Les patients étaient en majorité des

femmes (75 %), de type caucasien (80 %), Européens (53 %), avec un âge moyen de 58 ans (intervalle : 19 à 89) et 7 % des patients avaient plus de 75 ans. Au total, 61,5 % des patients avaient reçu un diagnostic de TCR, 38,5 % avaient un diagnostic de TCI et l’ancienneté moyenne de la toux

chronique était de 11 ans.

Fréquence de la toux

Dans COUGH-1 et COUGH-2, les patients traités par Lyfnua 45 mg deux fois par jour ont présenté une réduction significative de la fréquence de la toux sur 24 heures par rapport à ceux recevant le placebo (Tableau 2). La réduction de la fréquence de la toux sur 24 heures a été observée à la

semaine 4 et s’est maintenue tout au long de la période principale d’efficacité (12 semaines dans

COUGH-1 et 24 semaines dans COUGH-2 ; Figure 1).

Le groupe gefapixant 15 mg deux fois par jour n’a pas présenté de réduction significative de la

fréquence de la toux sur 24 heures dans les deux études.

Qualité de vie spécifique à la toux

COUGH-2 a été spécifiquement conçue pour évaluer l’impact de Lyfnua sur la qualité de vie spécifique à la toux par rapport au placebo tel que mesuré par le Questionnaire de Leicester pour l'évaluation de la toux (LCQ ; les scores possibles vont de 3 à 21, un score élevé indiquant une

meilleure qualité de vie). Une augmentation ≥ 1,3 point du score LCQ total par rapport à l’inclusion

était définie comme cliniquement significative. Dans COUGH-2, la probabilité d’avoir une amélioration cliniquement significative de la qualité de vie spécifique à la toux était significativement plus élevée dans le groupe de traitement par Lyfnua 45 mg que dans le groupe placebo selon les mesures à la semaine 24 (voir Tableau 3).

Étude sur la toux chronique réfractaire (TCR) ou inexpliquée (TCI) d'apparition récente évaluant les résultats rapportés par les patients.

L’efficacité de Lyfnua chez les adultes atteints de TCR ou de TCI d'apparition récente a été évaluée dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo (NCT04193202). L’apparition récente est définie comme une TCR ou une TCI > 8 semaines mais < 12 mois.

L'objectif principal de l'étude était de démontrer l’efficacité de Lyfnua dans l’amélioration de la qualité de vie liée à la toux, mesurée par l’évolution du score total LCQ (Leicester Cough Questionnaire) à 12 semaines par rapport à la valeur initiale. Les patients étaient randomisés pour

recevoir Lyfnua 45 mg deux fois par jour ou un placebo.

Les patients inclus étaient non-fumeurs au moment de l’étude, ne prenaient pas d'inhibiteur de

l’enzyme de conversion (IEC), étaient diagnostiqués avec une TCR ou une TCI, présentaient un score

≥ 40 mm sur l'échelle visuelle analogique (EVA) de sévérité de la toux et avaient une toux chronique depuis < 12 mois. La majorité des patients étaient des femmes (65%), de type caucasien (72%) et originaires d’Europe (59%), avec un âge moyen de 53 ans (intervalle de 18 à 83 ans). Au total, 70,8% des patients étaient atteints de TCR, 29,2% de TCI, et la durée moyenne de la toux chronique était de

7,2 mois.

Qualité de vie liée à la toux

Comparé au placebo, les patients traités par Lyfnua 45 mg deux fois par jour ont présenté une

amélioration significativement plus importante du score total LCQ à la semaine 12 par rapport à l’inclusion (Tableau 4).

Tableau 4 : Analyse du score total LCQ pour Lyfnua 45 mg deux fois par jour

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Lyfnua dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la toux chronique réfractaire ou inexpliquée (voir rubrique 4.2 pour les informations

concernant l’usage pédiatrique).

La pharmacocinétique du gefapixant a été étudiée chez des adultes sains et chez des adultes présentant une TCR ou une TCI, et était similaire dans ces deux populations. L’aire sous la courbe (ASC) ^{plasmatique moyenne à l’état d'équilibre et la concentration maximale (C}max^{) étaient respectivement de} 4 144 ng∙h/mL et 531 ng/mL avec gefapixant 45 mg deux fois par jour. L'état d'équilibre est atteint en 2 jours, avec un ratio d’accumulation de 1,4 à 1,5.

Absorption

Après administration orale du gefapixant, le délai d’obtention des concentrations plasmatiques ^{maximales (T}max^{) était de 1 à 4heures. L’augmentation de l’exposition est proportionnelle à la dose} après administrations de doses multiples allant jusqu’à 300 mg deux fois par jour. La fraction absorbée du gefapixant est d'au moins 78 %.

Effet de la nourriture

Par rapport à l’administration à jeun, l'administration orale d’une dose unique du gefapixant 50 mg

avec un repas standard riche en graisses et riche ^{en calories n'a pas eu d’effet sur l’ASC ou la C}max du gefapixant.

Distribution

Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population, le volume de distribution moyen apparent

à l’état d'équilibre est estimé à 138 L après administration orale d’une dose de 45 mg.

In vitro, le gefapixant montre une faible liaison aux protéines plasmatiques (55 %) et a un rapport sang/plasma de 1/1. Sur la base des études précliniques, le gefapixant a une faible pénétration dans le système nerveux central.

Biotransformation

Le métabolisme hépatique est une voie mineure d’élimination du gefapixant, via l’oxydation et la glucuronidation. Après administration orale de [¹⁴C] gefapixant, 14 % de la dose administrée a été retrouvée sous forme de métabolites dans l’urine et les fèces. Le gefapixant inchangé est le composant

majeur du médicament retrouvé dans le plasma (87 %) et chaque métabolite circulant représentait moins de 10 % de la radioactivité totale détectée.

Élimination

L’excrétion rénale est la principale voie d'élimination du gefapixant, à la fois via la filtration rénale passive et les mécanismes de transport actif. Le gefapixant est retrouvé dans l’urine sous forme inchangée (~64 %) ou sous forme de métabolites (~12 %), et le reste est retrouvé dans les fèces sous

forme inchangée (~20 %) ou sous forme de métabolites (~2 %). On estime que la sécrétion rénale active représente ≤ 50% de l’élimination totale. In vitro, le gefapixant est un substrat des transporteurs ^{MATE1, MATE2K, P-gp et BCRP. Le gefapixant a une demi-vie terminale (t}½^{) de 6 à 10 heures.}

Populations particulières

Insuffisance rénale

L’excrétion rénale est la principale voie d’élimination du gefapixant. Une insuffisance rénale légère ou modérée (DFGe ≥ 30 mL/minute/1,73 m²) n’a pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au gefapixant.

Lors d’une analyse de pharmacocinétique de population portant sur des patients présentant une toux chronique réfractaire ou inexpliquée, les prévisions indiquaient une augmentation des valeurs ^{moyennes d’ASC et de C}max ^{du gefapixant de respectivement 89 % et 54 % chez les patients atteints}

d’insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/minute/1,73 m²) par rapport aux patients présentant une

fonction rénale normale. Pour maintenir des expositions systémiques similaires à celles des patients avec une fonction rénale normale, une adaptation de la posologie est recommandée (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Le métabolisme hépatique est une voie d'élimination mineure. Après administration orale, la majeure partie de la dose est retrouvée sous forme inchangée dans l’urine (64 %) et les fèces (20 %). Aucune étude n’a été spécifiquement menée chez les patients insuffisants hépatiques dans la mesure où il est

peu probable que l’insuffisance hépatique ait un effet cliniquement significatif sur l’exposition (voir

rubrique 4.2).

Effets de l’âge, du poids corporel, du sexe et de l’origine ethnique

Sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population, l’âge, le poids corporel, le sexe et l’origine ethnique n’ont pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du gefapixant.

Interactions médicamenteuses

Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du gefapixant

Le métabolisme hépatique est une voie d'élimination mineure du gefapixant, et le potentiel d’interactions médicamenteuses cliniquement significatives pour le gefapixant en cas de co-administration avec des inhibiteurs ou inducteurs des enzymes cytochrome P450 (CYP) ou uridine 5’-diphospho-glucuronosyltransférase (UGT) est faible.

L’utilisation concomitante d’oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, n'a pas eu d’effet

cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du gefapixant.

Sur la base des études in vitro, le gefapixant est un substrat des transporteurs d’efflux Multidrug and toxine extrusion 1 (MATE1), MATE2K, de la glycoprotéine P (P-gp) et de la breast cancer resistance protein (BCRP). Lors d’une étude clinique de phase 1, une dose unique de pyriméthamine, un

inhibiteur de MATE1/MATE2K, a augmenté l’ASC du gefapixant de 24 %, une valeur non

cliniquement significative, et n'a pas eu d’effet sur la Cmax ^{du gefapixant.}

Effets du gefapixant sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Sur la base des études in vitro, le potentiel du gefapixant pour l’inhibition ou l’induction du CYP est

faible et il est donc peu probable que le gefapixant affecte le métabolisme d'autres médicaments par

l’intermédiaire du CYP.

In vitro, le gefapixant est un inhibiteur de MATE1, MATE2K et des polypeptides transporteurs

d'anions organiques OATP1B1 et OATP1B3. Cependant, le risque d’interactions médicamenteuses cliniquement significatives via l’inhibition de ces transporteurs est faible en cas d’administration du gefapixant 45 mg deux fois par jour. La pertinence clinique de l’inhibition in vitro du transporteur de cations organiques OCT1 par le gefapixant n’a pas été établie. Lors d’une étude clinique de phase 1, des doses multiples de gefapixant 45 mg n’ont pas eu d’effet sur l’exposition de la pitavastatine, un substrat d’OATP1B.

Noyau du comprimé

Silice colloïdale anhydre (E551) Crospovidone (E1202) Hypromellose (E464)

Stéarate de magnésium (E470b) Mannitol (E421)

Cellulose microcristalline (E460) Fumarate de stéaryle sodique

Pelliculage

Hypromellose (E464) Dioxyde de titane (E171) Triacétine (E1518)

Oxyde de fer rouge (E172) Cire de carnauba (E903)

Sans objet.

4 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Plaquettes blanc opaque en PVC/PE/PVdC avec film d’operculage en aluminium à enfoncer.

Boîtes de 28, 56 et 98 comprimés pelliculés en plaquettes non prédécoupées (14 comprimés par plaquette) et conditionnements multiples contenant 196 (2 boîtes de 98) comprimés pelliculés en plaquettes non prédécoupées.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.