CLAIRYG 50 mg/mL, solution pour perfusion

Traitement substitutif chez les adultes, les enfants et les adolescents (0 - 18 ans) en cas de :

· Déficits immunitaires primitifs (DIP) avec altérations de la production d’anticorps.

· Déficits immunitaires secondaires (DIS) chez les patients atteints d’infections sévères ou récidivantes, avec traitement antimicrobien inefficace et soit un déficit avéré en anticorps spécifiques (DAAS)* soit un taux d’IgG sériques < 4 g/L.

* DAAS = Incapacité à augmenter d'au moins deux fois le titre des anticorps IgG contre les antigènes polysaccharidiques pneumococciques ou les antigènes polypeptidiques contenus dans les vaccins.

Traitement immunomodulateur chez les adultes, les enfants et les adolescents (0 - 18 ans) en cas de :

· Thrombocytopénie immune primaire (PTI) chez les patients présentant un risque hémorragique élevé ou avant un acte chirurgical pour corriger le taux de plaquettes.

· Syndrome de Guillain-Barré.

· Maladie de Kawasaki (en association avec l'acide acétylsalicylique, voir rubrique 4.2).

· Polyradiculoneuropathies inflammatoires démyélinisantes chroniques (PIDC).

· Neuropathie motrice multifocale (NMM).

Le traitement substitutif doit être instauré et contrôlé sous la surveillance d’un médecin spécialiste du traitement des déficits immunitaires.

Posologie

La dose et la posologie dépendent de l’indication.

La posologie peut être individualisée pour chaque patient en fonction de la réponse clinique.

La dose calculée selon le poids corporel du patient peut nécessiter un ajustement chez les patients en sous-poids ou en surpoids.

Les posologies suivantes sont données à titre indicatif.

Traitement substitutif dans les déficits immunitaires primitifs (DIP) :

Le traitement doit permettre d’atteindre un taux d’IgG résiduel (mesuré avant l'administration suivante d’IgIV) d’au moins 6 g/L ou dans la fourchette de référence pour la tranche d’âge concernée.

Trois à six mois sont nécessaires après le début d’un traitement, pour atteindre l’équilibre (taux d'IgG à l'état d'équilibre). La dose de charge recommandée est de 0,4 à 0,8 g/kg en dose unique, suivie d’au moins 0,2 g/kg toutes les 3 à 4 semaines.

La dose nécessaire pour atteindre un taux d’IgG résiduel d'au moins 6 g/L est de l'ordre de 0,2 à 0,8 g/kg par mois. Lorsque l’état d’équilibre est atteint, l’intervalle entre les administrations varie entre 3 et 4 semaines.

Les taux d’IgG résiduels doivent être mesurés et évalués en fonction de l’incidence des infections. Afin de réduire le taux d’infections bactériennes, une augmentation de la posologie pourra s’avérer nécessaire afin d’atteindre des niveaux résiduels plus élevés.

Traitement substitutif dans les déficits immunitaires secondaires (DIS) (tel que définis en section 4.1)

La dose recommandée est de 0,2 à 0,4 g/kg toutes les 3 à 4 semaines.

Les taux résiduels d'IgG doivent être mesurés et évalués en fonction de l'incidence des infections. La dose doit être ajustée, si nécessaire, pour obtenir une protection optimale contre les infections ; une augmentation de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une infection persistante ; une diminution de la dose peut être envisagée lorsque le patient ne présente plus d’infection.

Immunomodulation dans :

Thrombopénie immunitaire primaire

Il existe deux schémas posologiques possibles :

· 0,8 à 1 g/kg administrés le jour 1 ; cette dose peut être répétée une fois dans les 3 jours.

· 0,4 g/kg administrés quotidiennement pendant 2 à 5 jours. Le traitement peut être renouvelé en cas de rechute.

Syndrome de Guillain-Barré

0,4 g/kg par jour pendant 5 jours (administration répétée possible en cas de rechute).

Maladie de Kawasaki

2,0 g/kg doivent être administrés en une dose unique. Les patients doivent suivre un traitement associé d'acide acétylsalicylique.

Polyradiculoneuropathies inflammatoires démyélinisantes chroniques (PIDC)

· Dose de charge : 2 g/kg administrés sur 2 à 5 jours consécutifs.

· Dose d’entretien : 1 g/kg administrés sur 1 à 2 jours consécutifs toutes les 3 semaines

L'effet thérapeutique devra être évalué après chaque cycle, si aucun effet n’est observé après 6 mois, le traitement doit être interrompu.

Si le traitement est efficace, sa poursuite sur le long terme doit être soumise à l'appréciation des médecins en fonction de la réponse du patient et du maintien de la réponse.

La posologie et les intervalles d'administration devront être adaptés au cas par cas, en fonction de l'évolution de la pathologie.

Neuropathie Motrice Multifocale (NMM)

· Dose de charge : 2 g/kg administrés sur 2 à 5 jours consécutifs.

· Dose d'entretien : 1 g/kg toutes les 2 à 4 semaines ou 2 g/kg toutes les 4 à 8 semaines.

L'effet thérapeutique devra être évalué après chaque cycle, si aucun effet n’est observé après 6 mois, le traitement doit être interrompu.

Si le traitement est efficace, sa poursuite sur le long terme doit être soumise à l'appréciation des médecins en fonction de la réponse du patient et du maintien de la réponse.

La posologie et les intervalles d'administration devront être adaptés au cas par cas, en fonction de l'évolution de la pathologie.

Les posologies recommandées sont résumées dans le tableau suivant :

Population pédiatrique

La posologie chez l’enfant et l’adolescent (0 - 18 ans) est identique à celle des adultes, la dose pour chaque indication étant calculée en fonction du poids corporel et ajustée selon l’évolution clinique des pathologies susmentionnées.

Insuffisance hépatique

Aucun élément n’est disponible pour justifier un ajustement de dose.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique, sauf si cela est cliniquement justifié, voir rubrique 4.4.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique, sauf si cela est cliniquement justifié, voir rubrique 4.4.

Mode d'administration

Par voie intraveineuse.

L'immunoglobuline humaine normale doit être perfusée par voie intraveineuse à un débit initial inférieur ou égal à 1 mL/kg/h pendant 30 minutes. Voir la section 4.4. En cas de réaction indésirable, le débit d'administration doit être réduit ou la perfusion arrêtée. Si CLAIRYG est bien toléré le débit peut être augmenté progressivement jusqu'à un maximum de 4 mL/kg/h.

Hypersensibilité à la substance active (immunoglobuline humaine) ou à l’un des excipients (voir rubrique 4.4 et 6.1).

Chez les patients présentant un déficit sélectif en IgA et ayant développé des anticorps anti-IgA, une anaphylaxie peut être provoquée par l’administration d’un produit contenant des IgA.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Précaution d’usage

Les complications potentielles peuvent souvent être évitées en s’assurant que les patients :

· ne sont pas hypersensibles à l’immunoglobuline humaine normale en perfusant d’abord lentement le produit (≤ 1 mL/kg/h),

· sont étroitement surveillés pendant toute la durée de la perfusion afin de détecter tout symptôme. En particulier, lors de la première administration d’immunoglobulines humaines normales, dans le cas d’un changement de produit d’IgIV ou lorsque la dernière perfusion remonte à une longue période, ces patients doivent être suivis pendant toute la durée de la première administration et pendant l’heure qui suit la fin de la perfusion, dans un environnement médical contrôlé, afin de détecter tout effet indésirable potentiel et de s’assurer qu’un traitement d’urgence peut être administré immédiatement en cas de problème. Tous les autres patients doivent être surveillés pendant au moins 20 minutes après la fin de la perfusion.

Chez tous les patients, l’administration d’IgIV requiert :

· une hydratation appropriée avant le début de la perfusion d’IgIV,

· une surveillance de la diurèse,

· une surveillance de la créatininémie,

· d’éviter l’utilisation concomitante de diurétiques de l’anse (voir rubrique 4.5).

En cas d’effets indésirables, le débit d’administration doit être réduit ou la perfusion arrêtée. Le traitement requis dépend de la nature et de la sévérité des effets indésirables.

Réaction liée à la perfusion

Certains effets indésirables (par exemple, céphalées, bouffées vasomotrices, frissons, myalgie, respiration sifflante, tachycardie, lombalgies, nausée et hypotension) peuvent être liés au débit de perfusion. Le débit de perfusion recommandé décrit à la rubrique 4.2 doit être scrupuleusement respecté. Les patients doivent être attentivement suivis et étroitement surveillés pendant toute la durée de la perfusion afin de déceler l’apparition de tout symptôme.

Certains effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment :

· lors de la première administration d’une immunoglobuline humaine normale, ou dans de rares cas, lors de changement de produit d’immunoglobuline humaine normale ou lorsqu'il n'y a pas eu de traitement pendant une longue période,

· chez les patients présentant une infection non traitée ou une inflammation chronique sous-jacente.

Hypersensibilité

Les réactions d’hypersensibilités sont rares.

L’anaphylaxie se développe chez les patients :

· qui présentent des IgA avec présence d’anticorps anti-IgA,

· qui ont toléré un traitement précédent par immunoglobulines humaines normales.

En cas de choc, le traitement médical standard de l’état de choc doit être instauré.

Thromboembolisme

L’existence d’un lien entre l’administration d’IgIV et des événements thromboemboliques comme l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral (y compris l’ictus), l’embolie pulmonaire et la thrombose veineuse profonde est cliniquement reconnue et est considérée comme liée à une élévation relative de la viscosité sanguine due à un apport important en immunoglobuline chez les patients à risque. Toutes les précautions doivent être prises lors de la prescription de la perfusion d’IgIV chez les patients obèses et chez les patients présentant des facteurs de risques thrombotiques préexistants (tels que l’âge avancé, l’hypertension artérielle, le diabète sucré, des antécédents de maladie vasculaire ou d’épisodes thrombotiques, les patients atteints de troubles thrombotiques héréditaires ou acquis, les patients subissant des périodes d’immobilisation prolongées, des hypovolémies sévères et les maladies provoquant une augmentation de la viscosité sanguine).

Chez les patients présentant un risque thrombo-embolique, les IgIV doivent être administrées à une dose et un débit de perfusion les plus faibles possibles.

Insuffisance rénale aiguë

Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients traités par des IgIV. Dans la plupart des cas, les facteurs de risque ont été identifiés, par exemple une insuffisance rénale préexistante, un diabète sucré, une hypovolémie, un surpoids, une administration concomitante de médicaments néphrotoxiques ou un âge supérieur à 65 ans.

Les paramètres rénaux doivent être évalués avant la perfusion d'IgIV, en particulier chez les patients considérés comme présentant un risque potentiel accru de développer une insuffisance rénale aiguë, et ensuite à des intervalles appropriés. Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale aiguë, les IgIV doivent être administrées à une dose et un débit de perfusion les plus faibles possibles.

En cas d’atteinte rénale, un arrêt d’IgIV doit être envisagé.

Bien que ces cas de dysfonctionnement rénal et d'insuffisance rénale aiguë aient été associés à l'utilisation de nombreux produits à base d’IgIV contenant divers excipients tels que le saccharose, le glucose et le maltose, celles contenant du saccharose comme stabilisateur représentent une part disproportionnée du nombre total de notifications. Chez les patients à risque, l’utilisation de produits à base d’IgIV ne contenant pas ces excipients doit être envisagée. CLAIRYG ne contient ni saccharose ni maltose ni glucose.

En raison de la teneur en mannitol correspondant à 32 mg/mL soit une quantité de 640 mg par kg pour une posologie de 1g/kg, CLAIRYG 50 mg/mL, solution pour perfusion, doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un traitement diurétique et les patients en état de déshydratation.

Syndrome de méningite aseptique (SMA)

Le SMA a été rapporté en association avec des traitements par les IgIV.

Ce syndrome apparaît habituellement entre plusieurs heures et 2 jours après le traitement par des IgIV.

Les analyses du liquide céphalorachidien (LCR) donnent souvent des résultats positifs avec une pléocytose pouvant aller jusqu’à plusieurs milliers de cellules par mm³, essentiellement de type granulocytaire, et une augmentation du taux de protéines jusqu’à plusieurs centaines de mg/dL. Le SMA pourrait survenir plus souvent en cas d’administration de doses élevées (2g/kg) d’IgIV.

Les patients présentant de tels signes et symptômes doivent subir un examen neurologique approfondi, avec examen du LCR, afin d’exclure d’autres causes de méningite.

L’arrêt des IgIV a permis une rémission du SMA, sans séquelles, en quelques jours.

Anémie hémolytique

Les IgIV peuvent contenir des anticorps dirigés contre les groupes sanguins pouvant agir comme des hémolysines et induire le recouvrement in vivo des globules rouges (GR) par des immunoglobulines, provoquant une réaction antiglobine directe positive (test de Coombs) et, dans de rares cas, une hémolyse. Une anémie hémolytique peut apparaître à la suite d’un traitement par IgIV en raison d’une séquestration accrue des GR. Les patients traités par IgIV doivent être suivis afin de détecter tout signe ou symptôme clinique d’hémolyse (Voir rubrique 4.8).

Neutropénie / Leucopénie

Une baisse transitoire du nombre de neutrophiles et/ou des épisodes de neutropénie, parfois sévères, ont été rapportés après un traitement par IgIV. Cela survient généralement dans les heures ou jours après l’administration des IgIV et se résorbe spontanément dans les 7 à 14 jours.

Syndrome de détresse respiratoire aigu post-transfusionnel (TRALI Transfusion Related Acute Lung Injury)

Chez les patients traités par des IgIV, des cas d'œdème pulmonaire aigu non cardiogénique [Syndrome de détresse respiratoire aigu post-transfusionnel (TRALI)] ont été rapportés. Le TRALI se caractérise par une hypoxie sévère, une dyspnée, une tachypnée, une cyanose, de la fièvre et une hypotension. Les symptômes du TRALI apparaissent pendant ou dans les 6 heures suivant une transfusion, souvent dans les 1 à 2 heures. Par conséquent, les patients traités par des IgIV doivent être surveillés et les perfusions doivent être immédiatement arrêtées en cas de réactions indésirables pulmonaires. Le TRALI est une maladie potentiellement mortelle nécessitant une prise en charge immédiate en unité de soins intensifs.

Interférence avec les tests sérologiques

Après administration d’immunoglobulines, l’augmentation transitoire de la concentration de divers anticorps transférés passivement dans le sang peut être responsable de résultats faussement positifs lors de dosages sérologiques.

La transmission passive d’anticorps anti-érythrocytaires tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D peut interférer avec certains tests sérologiques portant sur les globules rouges, tel que le test direct à l’antiglobuline (TDA, test de Coombs direct).

Agents transmissibles

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d’agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain, comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d’étapes efficaces pour l’inactivation/élimination virale.

Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s’applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d’agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le virus de l’hépatite B (VHB) et le virus de l’hépatite C (VHC), et vis-à-vis des virus non enveloppés comme le virus de l’hépatite A (VHA) et le parvovirus B19.

L’expérience clinique ne rapporte pas de transmission du virus de l’hépatite A, ni du parvovirus B19 par les immunoglobulines, les anticorps présents contribuant probablement à la sécurité du produit.

Il est fortement recommandé d’enregistrer le nom et le numéro du produit chaque fois que CLAIRYG 50 mg/mL, solution pour perfusion, est administré à un patient, afin de conserver un lien entre le patient et le numéro de lot du produit.

Sportifs

L'attention est attirée chez les sportifs, cette spécialité contenant du mannitol pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopages.

Population pédiatrique

Les mises en garde et précautions d’emploi mentionnées ci-dessus s’appliquent aux enfants comme aux adultes.

Vaccins constitués de virus vivants atténués

L’administration d’immunoglobulines peut altérer, pour une période comprise entre 6 semaines et 3 mois, l’efficacité de vaccins constitués de virus vivants atténués tels que les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après administration de ce médicament, une période de 3 mois doit s’écouler avant une vaccination avec des vaccins constitués de virus vivants atténués. Dans le cas de la rougeole, cette diminution d’efficacité peut persister pendant 1 an. Ainsi, chez les patients recevant un vaccin contre la rougeole, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux doit être effectué.

Diurétiques de l’anse

L'utilisation concomitante de diurétiques de l'anse est à éviter.

Population pédiatrique

Les mises en garde spéciales et les précautions d'emploi mentionnées ci-dessus s’appliquent aux enfants comme aux adultes.

Grossesse

L'innocuité de ce médicament chez la femme enceinte n'a pas été établie lors d'essais cliniques contrôlés, il ne doit donc être administré qu'avec prudence chez les femmes enceintes. Il a été démontré que les produits contenant des IgIV traversaient la barrière placentaire, particulièrement lors du troisième trimestre de grossesse.

L'expérience clinique avec les immunoglobulines suggère qu'aucun effet délétère n’est attendu sur le déroulement de la grossesse, ni sur le fœtus ni sur le nouveau-né.

Allaitement

L'innocuité de ce médicament pendant la grossesse n'a pas été établie lors d'essais cliniques contrôlés et il ne doit donc être administré qu’avec prudence aux femmes qui allaitent. Les immunoglobulines sont excrétées dans le lait maternel. Aucun effet délétère sur les nouveau-nés/nourrissons allaités n'est attendu.

Fertilité

L’expérience clinique acquise avec les immunoglobulines suggère qu’aucun effet néfaste sur la fertilité n’est attendu.

CLAIRYG 50 mg/mL, solution pour perfusion, peut avoir une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses peuvent survenir après l'administration de la substance active (voir section 4.8). Les patients présentant des réactions indésirables pendant le traitement doivent attendre leur disparition avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables des immunoglobulines humaines normales (en fréquence décroissante) comprennent (voir également la rubrique 4.4) :

· Frissons, céphalées, étourdissements, fièvre, vomissements, réactions allergiques, nausée, arthralgie, hypotension et lombalgie modérée.

· Réactions hémolytiques réversibles ; en particulier chez certains patients ayant des groupes sanguins A, B et AB et dans de rares cas, une anémie hémolytique nécessitant une transfusion.

· (Rarement) une chute brutale de la pression artérielle et, dans des cas isolés, un choc anaphylactique, même si le patient n'a pas présenté de réaction d’hypersensibilité lors d’une administration antérieure.

· (Rarement) réactions cutanées transitoires (y compris des cas de lupus érythémateux cutané - fréquence indéterminée).

· (Très rarement) réactions thromboemboliques telles que : infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde.

· Cas de méningite aseptique réversible.

· Cas d'augmentation du taux de créatinine sérique et / ou de survenue d'insuffisance rénale aiguë.

· Cas de syndrome de détresse respiratoire aigu post-transfusionnel (TRALI Transfusion Related Acute Lung Injury).

Tableau des effets indésirables :

Le tableau ci-dessous présente un résumé des effets indésirables observés dans 5 essais cliniques incluant une étude post-commercialisation non interventionnelle, ainsi que provenant d’autres sources post commercialisation. Au cours des études, 1812 perfusions de CLAIRYG 50 mg/mL, solution pour perfusion, ont été administrées chez 132 patients.

Les effets indésirables ont été classés selon la classification MedDRA (classes de systèmes d’organes (SOC) et termes préférentiels) et la fréquence.

Les fréquences de survenue des effets indésirables ont été estimées selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1.000 à <1/100), rare (≥1/10.000 à <1/1.000), très rare (<1/10.000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Population pédiatrique

La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les enfants sont similaires à ceux des adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

Un surdosage peut entraîner une hypervolémie et une hyperviscosité, particulièrement chez les patients à risque, y compris les nourrissons, les patients âgés ou les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque ou rénale (voir rubrique 4.4.).