NEXPOVIO 20 mg, comprimé pelliculé

NEXPOVIO est indiqué :

• en association avec le bortézomib et la dexaméthasone pour le traitement du myélome multiple chez les patients adultes qui ont reçu au moins un traitement antérieur.

• en association avec la dexaméthasone pour le traitement du myélome multiple chez les patients adultes qui ont reçu au moins quatre traitements antérieurs et dont la maladie est réfractaire à au moins deux inhibiteurs du protéasome, deux immunomodulateurs et un anticorps monoclonal anti-CD38, et chez qui la maladie a progressé lors du dernier traitement.

Le traitement doit être initié et supervisé par des médecins expérimentés dans la prise en charge du myélome multiple.

Posologie

Sélinexor en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (SVd)

Les doses recommandées de sélinexor, bortézomib et dexaméthasone sur la base d'un cycle de 35 jours sont les suivantes :

• Sélinexor 100 mg par voie orale, une fois par semaine, le jour 1 de chaque semaine. La dose de sélinexor ne doit pas dépasser 70 mg/m² par dose.

• Bortézomib 1,3 mg/m², par voie sous-cutanée, une fois par semaine le jour 1 de chaque semaine, pendant 4 semaines, suivie d'une semaine d'arrêt.

• Dexaméthasone 20 mg par voie orale, deux fois par semaine, les jours 1 et 2 de chaque semaine.

  Le traitement par sélinexor, associé au bortézomib et à la dexaméthasone doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu’à l'apparition d'une toxicité inacceptable.

  Sélinexor en association avec la dexaméthasone (Sd)

  Les doses initiales recommandées de sélinexor et de dexaméthasone sont les suivantes :

• 80 mg de sélinexor par voie orale les jours 1 et 3 de chaque semaine.

• 20 mg de dexaméthasone par voie orale les jours 1 et 3 de chaque semaine, pris avec le sélinexor.

  Le traitement par sélinexor associé à la dexaméthasone doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.

  Pour des informations supplémentaires sur la posologie de médicaments administrés avec NEXPOVIO, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

  Retard ou omission de prise

  Si une dose de sélinexor a été oubliée ou sa prise retardée, ou si un patient vomit après avoir pris une dose de sélinexor, il ne doit pas prendre à nouveau cette dose. Les patients doivent prendre la dose suivante le jour prévu.

  Modifications posologiques

  Les modifications posologiques recommandées de NEXPOVIO en cas de survenue d'effets indésirables sont présentées dans le Tableau 1 et le Tableau 2.

  Pour des informations supplémentaires sur la modification de la posologie des médicaments administrés avec NEXPOVIO, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) correspondant.

  Tableau 1 : Étapes prédéfinies de modifications posologiques en cas d'effets indésirables

  	Sélinexor en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (SVd)	Sélinexor en association avec la dexaméthasone (Sd)
  Dose initialerecommandée	100 mg une fois par semaine	80 mg les jours 1 et 3 de chaque semaine(160 mg au total par semaine)
  Première réduction	80 mg une fois par semaine	100 mg une fois par semaine
  Deuxième réduction	60 mg une fois par semaine	80 mg une fois par semaine
  Troisième réduction	40 mg une fois par semaine	60 mg une fois par semaine
  Arrêt*

  * Si les symptômes ne disparaissent pas, le traitement doit être arrêté

  Tableau 2 : Recommandations de modifications posologiques en cas d'effets indésirables

  Effet indésirablea	Survenue	Action
  Effets indésirables hématologiques
  Thrombopénie
  Numération plaquettaire de 25 000 à moins de75 000/µL	Toutes
  Numération plaquettaire de 25 000 à moins de75 000/µL avecsaignement concomitant	Toutes	le saignement jugulé.
  Numération plaquettaire inférieure à 25 000/µL	Toutes

  • Réduire le sélinexor d'un niveau de dose (se reporter au Tableau 1).

  • Interrompre le sélinexor.

  • Redémarrer le sélinexor au niveau de dose inférieur (se reporter au Tableau 1) une fois

  • Interrompre le sélinexor.

  • Surveiller jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit à nouveau au moins égale à 50 000/µL.

  • Redémarrer le sélinexor au niveau de dose inférieur (se reporter au Tableau 1).

  Effet indésirablea	Survenue	Action
  Neutropénie
  Numération absolue des neutrophilesde 0,5 à 1,0 x 109/L sans fièvre	Toutes
  Numération absolue des neutrophiles inférieure à 0,5 x 109/LOUNeutropénie fébrile	Toutes
  Anémie
  Hémoglobine inférieure à 8,0 g/dL	Toutes	d'autres traitements conformément aux recommandations cliniques.
  Conséquences menaçant le pronostic vital (intervention urgente indiquée)	Toutes	8 g/dL.
  Effets indésirables non hématologiques
  Hyponatrémie
  Taux de sodium inférieur ou égal à 130 mmol/L	Toutes	130 mmol/L.
  Fatigue
  Grade 2 d'une durée supérieure à 7 jours OUGrade 3	Toutes
  Nausées et vomissements
  Nausées de grade 1 ou 2 (apport alimentaire oral diminué sans perte de poids significative ni déshydratation ou malnutrition)OUVomissements degrade 1 ou 2 (5 épisodes maximum par jour)	Toutes

  • Réduire le sélinexor d'un niveau de dose (se reporter au Tableau 1).

  • Interrompre le sélinexor.

  • Surveiller jusqu'à ce que la numération des neutrophiles soit à nouveau supérieure ou égale à 1,0 x 10⁹/L.

  • Redémarrer le sélinexor au niveau de dose inférieur (se reporter au Tableau 1).

  • Réduire le sélinexor d'un niveau de dose (se reporter au Tableau 1).

  • Administrer des transfusions sanguines et/ou

  • Interrompre le sélinexor.

  • Surveiller le taux d'hémoglobine jusqu'à ce qu'il soit à nouveau égal ou supérieur à

  • Redémarrer le sélinexor au niveau de dose inférieur (se reporter au Tableau 1).

  • Administrer des transfusions sanguines et/ou d'autres traitements conformément aux recommandations cliniques.

  • Interrompre le sélinexor et prodiguer des soins de soutien appropriés.

  • Surveiller le taux de sodium jusqu'à ce qu'il soit à nouveau égal ou supérieur à

  • Redémarrer le sélinexor au niveau de dose inférieur (se reporter au Tableau 1).

  • Interrompre le sélinexor.

  • Surveiller jusqu'à ce que la fatigue revienne à un grade 1 ou au niveau de référence.

  • Redémarrer le sélinexor au niveau de dose inférieur (se reporter au Tableau 1).

  • Maintenir le sélinexor et débuter un traitement médicamenteux antiémétique supplémentaire.

  Effet indésirablea	Survenue	Action
  Nausées de grade 3 (apport alimentaire liquide ou calorique oral inadéquat)OUVomissements de grade 3 ou supérieur (6 épisodes ou plus par jour)	Toutes
  Diarrhée
  Grade 2 (augmentation de 4 à 6 selles par jour par rapport au niveau de référence)	1ère
  	2ème et suivantes
  Grade 3 ou supérieur (augmentation de 7 selles ou plus par jour par rapport au niveau de référence ; hospitalisation indiquée)	Toutes
  Perte de poids et anorexie
  Perte de poids de 10 % à moins de 20 %OUAnorexie associée à une perte de poids ou à une malnutrition significative	Toutes
  Effets indésirables oculaires
  Grade 2, hormis la cataracte	Toutes
  Grade ≥ 3, hormis la cataracte	Toutes
  Autres effets indésirables non hématologiques
  Grade 3 ou 4 (menaçant le pronostic vital)	Toutes

  • Interrompre le sélinexor.

  • Surveiller jusqu'à ce que les nausées ou les vomissements soient revenus à un grade 2 ou inférieur ou au niveau de référence.

  • Débuter un traitement médicamenteux antiémétique supplémentaire.

  • Redémarrer le sélinexor au niveau de dose inférieur (se reporter au Tableau 1).

  • Maintenir le sélinexor et débuter des soins de soutien.

  • Réduire le sélinexor d'un niveau de dose (se reporter au Tableau 1).

  • Débuter des soins de soutien.

  • Interrompre le sélinexor et débuter des soins de soutien.

  • Surveiller jusqu'à ce que la diarrhée revienne à un grade 2 ou inférieur.

  • Redémarrer le sélinexor au niveau de dose inférieur (se reporter au Tableau 1).

  • Interrompre le sélinexor et débuter des soins de soutien.

  • Surveiller jusqu'à ce que le poids revienne à plus de 90 % du poids de référence.

  • Redémarrer le sélinexor au niveau de dose inférieur (se reporter au Tableau 1).

  • Réaliser un examen ophtalmologique.

  • Interrompre le sélinexor et prodiguer des soins de soutien.

  • Surveiller jusqu’au retour des symptômes oculaires au grade 1 ou au niveau de référence.

  • Redémarrer le sélinexor au niveau de dose inférieur (se reporter au Tableau 1).

  • Arrêter définitivement le sélinexor.

  • Réaliser un examen ophtalmologique.

  • Interrompre le sélinexor.

  • Surveiller jusqu'au retour à un grade 2 ou inférieur.

  • Redémarrer le sélinexor au niveau de dose inférieur (se reporter au Tableau 1).

  a. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 4.03.

  Populations particulières

  Personnes âgées

  Aucun ajustement posologique du sélinexor n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2).

  Atteinte de la fonction rénale

  Aucun ajustement posologique du sélinexor n'est nécessaire chez les patients dont la fonction rénale est atteinte de manière légère, modérée ou sévère (voir rubrique 5.2). Il n'existe pas de données sur les patients atteints de maladie rénale en phase terminale ou sous hémodialyse permettant de définir une recommandation posologique.

  Atteinte de la fonction hépatique

  Aucun ajustement posologique du sélinexor n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (soit bilirubine totale (BT) ≤ 1 × limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase [ASAT] > 1 × LSN, soit BT > 1 à 1,5 × LSN et ASAT quelle qu’en soit la valeur), ou une insuffisance hépatique modérée (BT > 1,5 à 3 × LSN et ASAT qu’elle qu’en soit la valeur). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (BT > 3 × LSN et ASAT quelle qu’en soit la valeur), la dose initiale de sélinexor doit être réduite conformément au tableau 3 (voir rubrique 5.2). Les doses suivantes peuvent être augmentées ou diminuées en fonction du profil de tolérance et de sécurité individuel.

  Tableau 3 : Recommandations relatives à la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère

  	Taux de bilirubine	Sélinexor en association avec le bortézomib et ladexaméthasone (SVd)	Sélinexor en association avec la dexaméthasone (Sd)
  Insuffisance hépatique sévère (selon la classification NCI-ODWG)	> 3 × LSN(ASAT quelle qu’en soit la valeur)	80 mg une fois par semaine	100 mg une fois par semaine

  NCI-ODWG = Groupe de travail sur les défaillances d’organe (ODWG, Organ Dysfunction Working Group) du National Cancer Institute (NCI)

  ASAT = aspartate aminotransférase ; LSN = limite supérieure de la normale

  La recommandation posologique concerne la dose initiale. Les doses suivantes peuvent être augmentées ou diminuées en fonction du profil de tolérance et de sécurité individuel.

  Population pédiatrique

  La sécurité et l'efficacité de NEXPOVIO chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir rubriques 5.1 et 5.2).

  Il n’existe pas d’utilisation justifiée de NEXPOVIO chez les enfants âgés de moins de 18 ans dans le traitement du myélome multiple.

  Mode d’administration

  NEXPOVIO est destiné à une administration par voie orale.

  NEXPOVIO en association avec du bortézomib et de la dexaméthasone (SVd) doit être pris par voie orale à peu près à la même heure une fois par semaine, le jour 1 de chaque semaine.

  NEXPOVIO, en association avec la dexaméthasone (Sd), doit être pris à peu près à la même heure les jours 1 et 3 de chaque semaine.

  Le comprimé doit être avalé entier avec de l'eau. Il ne doit pas être écrasé, mâché, cassé ou divisé afin d'éviter tout risque d'irritation cutanée par la substance active. Il peut être pris avec ou sans aliments.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Pour les médicaments administrés en association avec le sélinexor, il convient de consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments avant le début du traitement, y compris les mises en garde spéciales et précautions d'emploi, et les traitements concomitants recommandés.

Traitements concomitants recommandés

Il convient de conseiller aux patients de maintenir un apport hydrique et calorique adéquat pendant toute la durée du traitement. Pour les patients à risque de déshydratation, il convient d’envisager une hydratation par voie intraveineuse.

Il est recommandé d’instaurer un traitement prophylactique concomitant par un antagoniste 5-HT3 et/ou d'autres agents antiémétiques avant et pendant le traitement par NEXPOVIO (voir rubrique 4.8).

Hématologie

La formule sanguine complète (FSC) des patients doit être contrôlée avant le traitement, pendant celui-ci et si la situation clinique l'exige. La surveillance doit être plus fréquente pendant les deux premiers mois de traitement.

Thrombopénie

Des événements liés à une thrombopénie (thrombopénie et numération plaquettaire diminuée) ont fréquemment été rapportés par les patients recevant le sélinexor ; ces événements peuvent être graves (grade 3/4). Une thrombopénie de grade 3/4 peut parfois causer des saignements cliniquement significatifs et dans de rares cas une hémorragie pouvant être fatale (voir rubrique 4.8).

La thrombopénie peut être prise en charge par des interruptions du traitement, des modifications de la posologie, des transfusions de plaquettes et/ou d'autres traitements si la situation clinique l'exige. Les patients doivent bénéficier d'une surveillance des signes et des symptômes de saignement et être évalués rapidement. Pour les recommandations de modifications de la posologie, se reporter aux tableaux 1 et 2 de la rubrique 4.2

Neutropénie

Une neutropénie, y compris une neutropénie grave (de grade 3/4), a été signalée chez des patients recevant le sélinexor. Dans peu de cas, des infections concomitantes ont été observées chez des patients présentant une neutropénie de grade 3/4 (voir rubrique 4.8).

Les patients présentant une neutropénie doivent bénéficier d'une surveillance des signes et des symptômes d'infection et être évalués rapidement. La neutropénie peut être prise en charge par des interruptions du traitement, des modifications de la posologie et par des facteurs de croissance hématopoïétiques, conformément aux recommandations médicales. Pour les recommandations de modifications de la posologie, se reporter aux tableaux 1 et 2 de la rubrique 4.2.

Toxicité gastro-intestinale

Des nausées, des vomissements et des diarrhées pouvant parfois être graves et nécessiter l’administration d’antiémétiques et d’antidiarrhéiques ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

Instaurer un traitement prophylactique par des antagonistes 5-5HT3 et/ou d'autres agents antiémétiques avant et pendant le traitement par sélinexor. Des solutés contenant des électrolytes doivent être administrés pour prévenir une déshydratation chez les patients à risque.

Les nausées/vomissements peuvent être pris en charge par une interruption du traitement ou une modification de la posologie et/ou la mise en place d'un traitement par d'autres antiémétiques, si la situation clinique l'exige. La diarrhée peut être prise en charge par une interruption du traitement ou une modification de la posologie et/ou par l'administration d'antidiarrhéiques. Pour les recommandations de modifications de la posologie, se reporter aux tableaux 1 et 2 de la rubrique 4.2.

Perte de poids et anorexie

Le sélinexor peut provoquer une perte de poids et une anorexie. Le poids corporel des patients, ainsi que leur état nutritionnel et le volume de nourriture ingéré, doivent être contrôlés avant le traitement, pendant celui-ci et si la situation clinique l'exige. La surveillance doit être plus fréquente pendant les deux premiers mois de traitement. Les patients chez lesquels un appétit diminué et une perte de poids surviennent ou s'aggravent peuvent nécessiter une modification de la posologie, la prise de stimulants de l'appétit et des consultations avec un nutritionniste. Pour les recommandations de modifications de la posologie, se reporter aux tableaux 1 et 2 de la rubrique 4.2.

État confusionnel et sensation vertigineuse

Le sélinexor peut provoquer un état confusionnel et une sensation vertigineuse. Il convient de demander aux patients d'éviter les situations dans lesquelles une sensation vertigineuse ou un état confusionnel peut être un problème et de ne pas prendre d'autres médicaments qui provoquent une sensation vertigineuse ou un état confusionnel sans un avis médical adéquat. Il convient de conseiller aux patients de ne pas conduire ni d'utiliser de machinerie lourde jusqu'à disparition des symptômes (voir rubrique 4.7).

Hyponatrémie

Le sélinexor peut provoquer une hyponatrémie. Le taux de sodium des patients doit être contrôlé avant le traitement, pendant celui-ci et si la situation clinique l'exige. La surveillance doit être plus fréquente pendant les deux premiers mois de traitement. Le taux de sodium doit être corrigé en cas d'hyperglycémie concomitante (glucose sérique > 150 mg/dL) et de taux sériques de paraprotéine élevés. L'hyponatrémie doit être traitée selon les recommandations médicales (solution de chlorure de sodium par voie intraveineuse et/ou comprimés de sel), dont une consultation diététique. Les patients peuvent nécessiter une interruption du traitement par sélinexor et/ou une modification de la posologie. Pour les recommandations de modifications de la posologie, se reporter aux tableaux 1 et 2 de la rubrique 4.2.

Cataracte

Le sélinexor peut provoquer l'apparition ou l'exacerbation de la cataracte (voir rubrique 4.8). Un examen ophtalmologique peut être réalisé si la situation clinique l'exige. La cataracte doit être traitée selon les recommandations médicales, y compris par chirurgie si elle est garantie.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rapporté chez des patients recevant le traitement par sélinexor. Les patients à haut risque de SLT doivent être étroitement surveillés. Le SLT doit être traité rapidement conformément aux recommandations médicales.

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse ou de s'abstenir de tout rapport sexuel pendant le traitement par sélinexor et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose de ce médicament.

Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer et aux hommes d'utiliser des mesures de contraception efficaces ou de s'abstenir de toute activité sexuelle pour éviter une grossesse de leur partenaire pendant le traitement par sélinexor et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose de sélinexor (voir rubrique 4.6).

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé de 20 mg, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du sélinexor n’a été observée en cas d’administration concomitante avec un puissant inducteur du CYP3A4, un inducteur d’UGT, la carbamazépine (jusqu’à une dose de 300 mg deux fois par jour).

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du sélinexor n’a été observée en cas d’administration concomitante avec un puissant inhibiteur du CYP3A4, la clarithromycine (500 mg par voie orale, deux fois par jour, pendant 7 jours).

Aucune différence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du sélinexor n'a été observée en cas d'administration concomitante avec des doses de paracétamol allant jusqu'à 1 000 mg par jour.

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse ou de s'abstenir de tout rapport sexuel pendant le traitement par sélinexor et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose de ce médicament. Un test de grossesse est recommandé pour les femmes en âge de procréer avant l'instauration du traitement par sélinexor.

Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer et aux patients de sexe masculin en âge de procréer d'utiliser des mesures de contraception efficaces ou de s'abstenir de toute activité sexuelle pour éviter une grossesse de leur partenaire pendant le traitement par sélinexor et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose de ce médicament.

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l'utilisation de sélinexor chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence que le sélinexor peut être nocif pour le fœtus (voir rubrique 5.3). Le sélinexor n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Si la patiente tombe enceinte pendant la prise de sélinexor, le sélinexor doit être immédiatement arrêté et la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si le sélinexor ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec sélinexor et pendant 1 semaine après la prise de la dernière dose de ce médicament.

Fertilité

Selon les résultats des études animales, le sélinexor peut altérer la fertilité chez l'homme et chez la femme (voir rubrique 5.3).

Le sélinexor est susceptible d'avoir une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le sélinexor peut provoquer de la fatigue, un état confusionnel et une sensation vertigineuse. Il convient de demander aux patients d'éviter les situations dans lesquelles une sensation vertigineuse ou un état confusionnel peut être un problème et de ne pas prendre d'autres médicaments qui provoquent une sensation vertigineuse ou un état confusionnel sans un avis médical adéquat. Il convient de conseiller aux patients de ne pas conduire ni d'utiliser des machines s'ils présentent l'un de ces symptômes.

Résumé du profil de sécurité

La sécurité d’emploi du sélinexor utilisé en association avec le bortézomib et la dexaméthasone a été évaluée chez 195 patients atteints d’un myélome multiple. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 30 %) ont été la thrombopénie (62 %), les nausées (50 %), la fatigue (42 %), l’anémie (37 %), l’appétit diminué (35 %), la diarrhée (33 %) et la neuropathie périphérique (33 %).

Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥ 3 %) ont été la pneumonie (14,9 %), la cataracte (4,6 %), le sepsis (4,1 %), la diarrhée (3,6 %), les vomissements (3,6 %) et l’anémie (3,1 %).

La sécurité d’emploi du sélinexor utilisé en association avec la dexaméthasone a été évaluée chez 214 patients atteints d’un myélome multiple, dont 83 ayant une maladie réfractaire à une pentathérapie. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 30 %) ont été les nausées (75 %), la thrombopénie (75 %), la fatigue (66 %), l'anémie (60 %), l'appétit diminué (56 %), le poids diminué (49 %), la diarrhée (47 %), les vomissements (43 %), l'hyponatrémie (40 %), la neutropénie (36 %) et la leucopénie (30 %).

Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥ 3 %) ont été la pneumonie (7,5 %), le sepsis (6,1 %) la thrombopénie (4,7 %), l'insuffisance rénale aiguë (3,7 %) et l'anémie (3,3 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques sur le sélinexor en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (SVd) sont résumés dans le Tableau 4.

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques sur le sélinexor en association avec la dexaméthasone (Sd) sont résumés dans le Tableau 5.

Ces effets sont présentés par classe de systèmes d'organes et fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000,

<1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l’ordre décroissant de gravité.

Tableau 4 : Effets indésirables du médicament observés chez les patients atteints d'un myélome multiple traités par sélinexor en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (SVd)

* Regroupement de plusieurs termes préférentiels MedDRA, dont :

• Pneumonie : pneumonie, infection pulmonaire, pneumonie à pneumocoque, pneumonie grippale, pneumonie à virus para-influenza, pneumonie bactérienne et pneumonie fongique

• Sepsis : sepsis, choc septique, sepsis staphylococcique et sepsis urinaire

• Neutropénie : neutropénie et neutropénie fébrile

• Amnésie : amnésie et atteinte de la mémoire

• Vision trouble : vision trouble, défauts visuels et baisse de l'acuité visuelle

• Dyspnée : dyspnée et dyspnée d'exercice

• Sueurs nocturnes : sueurs nocturnes et hyperhidrose

Tableau 5 : Effets indésirables du médicament observés chez les patients traités par sélinexor en association avec la dexaméthasone (Sd)

Description de certains effets indésirables

Infections

L'infection a été la toxicité non hématologique la plus fréquente.

Chez les patients traités par SVd, des infections ont été rapportées chez 70 % d'entre eux ; chez 28 % des patients, ces infections ont été de grade 3 ou 4. Des infections graves ont été rapportées chez 28 % des patients et des infections fatales chez 4 % des patients traités. L'infection des voies aériennes supérieures et la pneumonie ont été les infections les plus fréquemment rapportées, chez 21 % et 15 % des patients, respectivement. L'infection a conduit à un arrêt du traitement chez 1 % des patients, à une interruption du traitement chez 48 % des patients et à une réduction de la posologie chez 10 % d'entre eux.

Chez les patients traités par Sd, des infections ont été rapportées chez 53 % des patients. Parmi ces infections, 22 % ont été de grade 3 ou 4. L'infection des voies aériennes supérieures et la pneumonie ont été les infections les plus fréquemment rapportées (chez 15 % et 13 % des patients, respectivement), 25 % des infections rapportées ayant été graves et 3 % des patients traités ayant présenté une infection fatale. L'infection a conduit à un arrêt du traitement chez 7 % des patients, à une interruption du traitement chez 19 % des patients et à une réduction de la posologie chez 1 % d'entre eux.

Thrombopénie

Chez les patients traités par SVd, une thrombopénie est survenue chez 62 % d'entre eux et chez 41 % des patients, cette thrombopénie a été de grade 3 ou 4. La thrombopénie a été grave chez 2 % des patients. Sur les 41 % de patients dont la thrombopénie était de grade 3 ou 4, des saignements concomitants de grade 3 ou supérieur (concomitance définie comme la survenue dans les ± 5 jours) ont été rapportés chez 5 % des patients. Une hémorragie fatale s'est produite chez 2 % des patients atteints de thrombopénie. La thrombopénie a conduit à un arrêt du traitement chez 2 % des patients, à une interruption du traitement chez 35 % des patients et à une réduction de la posologie chez 33 % d'entre eux.

Chez les patients traités par Sd, une thrombopénie est survenue chez 75 % des patients et 65 % de ces effets indésirables du médicament étaient de grade 3 ou 4. La thrombopénie a été grave chez 5 % des patients. Sur les 65 % de patients dont la thrombopénie était de grade 3 ou 4, des saignements concomitants graves/de grade 3 ou supérieur (concomitance définie comme la survenue dans les

± 5 jours) ont été rapportés chez 5 % des patients. La thrombopénie a conduit à un arrêt du traitement chez 3 % des patients, à une interruption du traitement chez 22 % des patients et à une réduction de la posologie chez 32 % d'entre eux.

La thrombopénie peut être prise en charge par des modifications de la posologie (voir rubrique 4.2), des soins de soutien et des transfusions de plaquettes. Les patients doivent bénéficier d'une surveillance des signes et des symptômes de saignement et être évalués rapidement (voir rubrique 4.4).

Neutropénie

Chez les patients traités par SVd, une neutropénie est survenue chez 16 % d'entre eux et chez 10 % des patients, les événements de neutropénie ont été de grade 3 ou 4. La neutropénie a été grave chez 1 % des patients. Aucun des patients n'a nécessité un arrêt du traitement dû à la neutropénie, mais celle-ci a conduit à une interruption du traitement chez 9 % des patients et à une réduction de la posologie chez 5 % d'entre eux.

Une neutropénie fébrile, rapportée comme grave, est survenue chez un patient (< 1 %) traité par SVd ; elle était de grade 4. Elle a conduit à une interruption du traitement et à une réduction de la posologie ; l’arrêt du traitement n'a pas été nécessaire. Sur les 19 patients dont la neutropénie était de grade 3 ou supérieur, des infections concomitantes graves de grade 3 ou supérieur (concomitance définie comme la survenue dans les ± 5 jours) ont été rapportées chez 3 patients (16 %). Les infections concomitantes de grade 3 ou supérieur ont été les suivantes : infection des voies aériennes inférieures, bronchite et infection de l'oreille (1 patient pour chaque infection).

Chez les patients traités par Sd, une neutropénie est survenue chez 36 % des patients et 25 % des cas étaient de grade 3 ou 4. La neutropénie a été grave chez 1 % des patients. Aucun des patients n'a nécessité un arrêt du traitement dû à la neutropénie et celle-ci a conduit à une interruption du traitement chez 2 % des patients et à une réduction de la posologie chez 6 % d'entre eux.

Une neutropénie fébrile est survenue chez 3 % des patients ; tous les cas ont été de grade 3 ou 4. Une neutropénie fébrile grave a été rapportée chez 2 % des patients, qui a conduit à un arrêt du traitement, à une interruption du traitement ou à une réduction de la posologie chez moins de 1 % des patients (pour chaque situation). Sur les 53 patients dont la neutropénie était de grade 3 ou supérieur, des infections concomitantes graves/de grade 3 ou supérieur (concomitance définie comme la survenue dans les ± 5 jours) ont été rapportées chez 6 patients (11 %). Les infections concomitantes de grade 3 ou supérieur les plus fréquemment rapportées ont été une infection des voies urinaires (3 patients) et un sepsis (2 patients).

Anémie

Chez les patients traités par SVd, une anémie est survenue chez 37 % d'entre eux et 16 % des cas étaient de grade 3. Aucun patient n'a rapporté d'anémie de grade 4 ou 5. L'anémie a été grave chez 3 % des patients. L'anémie a conduit à un arrêt du traitement chez 1 % des patients, à une interruption du traitement chez 6 % des patients et à une réduction de la posologie chez 3 % d'entre eux.

Chez les patients traités par Sd, une anémie est survenue chez 61 % des patients et 44 % des cas étaient de grade 3 ou 4. L'anémie a été grave chez 3 % des patients. L'anémie a conduit à un arrêt du traitement chez moins de 1 % des patients, à une interruption du traitement chez 4 % des patients et à une réduction de la posologie chez 1 % d'entre eux.

L'anémie peut être prise en charge par des modifications de la posologie (voir rubrique 4.2) et par des transfusions sanguines et/ou l'administration d'érythropoïétine, conformément aux recommandations médicales. Pour les recommandations de modifications de la posologie, se reporter au Tableau 2 de la rubrique 4.2.

Toxicité gastro-intestinale

Chez les patients traités par SVd, des nausées sont survenues chez 50 % d'entre eux et chez 8 % des patients, ces nausées ont été de grade 3 ou 4. Les nausées ont été graves chez 2 % des patients.

Lorsqu'un traitement antiémétique a été administré, le délai médian d'amélioration des nausées a été de 10 jours. Les nausées ont conduit à un arrêt du traitement chez 3 % des patients, à une interruption du traitement chez 7 % des patients et à une réduction de la posologie chez 7 % d'entre eux.

Des vomissements ont été rapportés chez 21 % des patients traités par SVd et ces vomissements ont été de grade 3 chez 4 % des patients. Aucun patient n'a rapporté de vomissements de grade 4. Les

vomissements ont été graves chez 4 % des patients. Les vomissements ont conduit à un arrêt du traitement chez 2 % des patients, à une interruption du traitement chez 3 % des patients et à une réduction de la posologie chez 3 % d'entre eux.

Une diarrhée est survenue chez 33 % des patients traités par SVd et chez 7 % des patients, cette diarrhée a été de grade 3 ou 4. La diarrhée a été grave chez 4 % des patients. Elle a conduit à un arrêt du traitement chez 1 % des patients, à une interruption du traitement chez 8 % des patients et à une réduction de la posologie chez 2 % d'entre eux.

Chez les patients traités par Sd, des nausées/vomissements sont survenus chez 79 % des patients et 10 % des cas étaient de grade 3 ou 4 ; 3 % des patients ont présenté des formes graves. Lorsqu'un traitement antiémétique a été administré, le délai médian d'amélioration des nausées ou des vomissements a été de 3 jours. Les nausées/vomissements ont conduit à un arrêt du traitement chez 5 % des patients, à une interruption du traitement chez 8 % des patients et à une réduction de la posologie chez 5 % d'entre eux.

Une diarrhée est survenue chez 47 % des patients traités par Sd et 7 % des cas étaient de grade 3 ou 4 ; la diarrhée a été grave chez 2 % des patients. Elle a conduit à un arrêt du traitement chez 1 % des patients, à une interruption du traitement chez 2 % des patients et à une réduction de la posologie chez 1 % d'entre eux.

Hyponatrémie

Chez les patients traités par SVd, une hyponatrémie est survenue chez 8 % des patients et chez 5 % d’entre eux, cette hyponatrémie a été de grade 3 ou 4. L'hyponatrémie a été grave chez < 1 % des patients. La plupart des cas d'hyponatrémie étaient asymptomatiques. Aucun cas de convulsions concomitantes n'a été rapporté. L'hyponatrémie n'a pas conduit à un arrêt du traitement, mais à une interruption chez < 1 % des patients et à une réduction de la posologie chez 1 % d'entre eux.

Chez les patients traités par Sd, une hyponatrémie est survenue chez 40 % des patients et 24 % des cas étaient de grade 3 ou 4. L'hyponatrémie a été grave chez 3 % des patients. La plupart des cas d'hyponatrémie étaient asymptomatiques. Aucun cas de convulsions concomitantes n'a été rapporté.

L'hyponatrémie n'a pas conduit à un arrêt du traitement, mais à une interruption chez 6 % des patients et à une réduction de la posologie chez 1 % d'entre eux.

Cataracte

Chez les patients traités par SVd, l'incidence de l'apparition ou de l'aggravation de cataractes nécessitant une intervention clinique a été rapportée chez 24 % des patients. Le délai médian jusqu'à la nouvelle apparition de cataracte a été de 233 jours. Le délai médian jusqu'à l'aggravation de la cataracte chez les patients déjà atteints d'une cataracte à l'instauration du traitement par sélinexor a été de 261 jours (SVd). La cataracte n'a pas conduit à un arrêt du traitement, mais à une interruption

chez 4 % des patients et à une réduction de la posologie chez 3 % d'entre eux. La cataracte doit être traitée selon les recommandations médicales, y compris par chirurgie si elle est garantie (voir rubriques 4.4 et 4.2).

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale (SLT) est survenu chez un patient traité par Sd (< 1 %). Il a été considéré comme étant de grade 3 et grave. Les patients à haut risque de SLT doivent être étroitement surveillés. Le SLT doit être traité rapidement conformément aux recommandations médicales (voir rubrique 4.4).

Personnes âgées

Parmi les patients atteints d’un myélome multiple traités par SVd, 56 % étaient âgés de 65 ans et plus et 17 % étaient âgés de 75 ans et plus. En comparant les patients âgés de 65 ans et plus aux patients plus jeunes, ce groupe de patients plus âgés affichait une incidence d’interruption du traitement en raison d’un effet indésirable plus élevée (28 % contre 13 %) et d’effets indésirables graves plus élevée (57 % contre 51 %).

Parmi les patients atteints d’un myélome multiple traités par Sd, 47 % étaient âgés de 65 ans et plus et 11 % étaient âgés de 75 ans et plus. En comparant les patients âgés de 75 ans et plus aux patients plus jeunes, ce groupe de patients plus âgés affichait une incidence d’interruption du traitement en raison d’un effet indésirable plus élevée (52 % contre 25 %), une incidence d’interruption du traitement en raison d’effets indésirables graves plus élevée (74 % contre 59 %) et une incidence d’interruption du traitement en raison d’effets indésirables mortels également plus élevée (22 % contre 8 %).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

En règle générale, les cas de surdosage ont été associés à des effets indésirables similaires à ceux rapportés aux doses standard et ont généralement été réversibles en 1 semaine.

Symptômes

Les symptômes aigus potentiels incluent nausées, vomissements, diarrhée, déshydratation et confusion mentale. Les signes potentiels incluent des taux de sodium bas, des enzymes hépatiques élevés et des numérations globulaires basses. Les patients doivent être étroitement surveillés et bénéficier de soins de soutien si nécessaire. Aucun décès dû à un surdosage n'a été rapporté à ce jour.

Traitement

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé pour déceler tout signe ou symptôme d’effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être immédiatement instauré.