Classe pharmacothérapeutique : Autres préparations dermatologiques, traitements de la dermatite, à l’exclusion des corticostéroïdes, Code ATC : D11AH10

Mécanisme d’action

Le lébrikizumab est un anticorps monoclonal de type immunoglobuline G4 (IgG4) qui se lie avec une haute affinité à l’interleukine-13 (IL-13) et inhibe sélectivement la signalisation de l’IL-13 par la voie du récepteur alpha de l’IL-4 (IL-4Rα) et de l’hétérodimère du récepteur alpha 1 de l’IL-13 (IL- 13Rα1), inhibant ainsi les effets de l’IL-13 en aval. L’inhibition de la signalisation de l’IL-13 devrait être bénéfique dans les maladies pour lesquelles l’IL-13 est un facteur clé de la pathogenèse de la maladie. Le lébrikizumab n’empêche pas la liaison de l’IL-13 au récepteur alpha 2 de l’IL-13 (IL- 13Rα2 ou récepteur leurre), ce qui permet l’internalisation de l’IL-13 dans la cellule.

Effets pharmacodynamiques

Dans les études cliniques, le lébrikizumab a réduit les taux sériques de périostine, d’immunoglobulines E (IgE) totales, de ligand de chimiokine CC 17 (CCL17) [chimiokine régulée par le thymus et par activation (TARC)], de CCL18 [chimiokine régulée par le poumon et par activation (PARC)] et de CCL13 [protéine chimiotactique des monocytes-4 (MCP-4)]. La diminution des médiateurs de l’inflammation de type 2 apporte une preuve indirecte de l’inhibition de la voie de

l’IL- 13 par le lébrikizumab.

Immunogénicité

Des anticorps anti-médicament (Anti-drug-antibody, ADA) ont été fréquemment détectés. Aucun impact des ADA sur la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité n’a été observé.

Efficacité et sécurité cliniques

Adultes et adolescents atteints de dermatite atopique

L’efficacité et la sécurité du lébrikizumab en monothérapie (ADvocate 1, ADvocate 2) et en association avec un DC (ADhere) ont été évaluées dans trois études pivots randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, chez 1 062 adultes et adolescents (âgés de 12 à 17 ans et pesant

≥ 40 kg), atteints de dermatite atopique modérée à sévère, définie par un score d’indice de surface et de sévérité de l’eczéma (Eczema Area and Severity Index, EASI) ≥ 16, un score d’évaluation globale par l’investigateur (Investigator’s Global Assessment, IGA) ≥ 3 et une surface corporelle atteinte (Body Surface Area, BSA) ≥ 10 %. Les patients inclus dans les trois études présentaient auparavant une réponse insuffisante au traitement par voie topique ou bien les traitements par voie topique ne leur étaient pas médicalement recommandés.

Dans les trois études, les patients ont reçu une dose initiale de 500 mg de lébrikizumab (deux injections de 250 mg) aux semaines 0 et 2, puis 250 mg toutes les deux semaines (Q2S) jusqu’à la semaine 16 ; ou un placebo équivalent selon un ratio de 2:1. Dans ADhere, les patients de l’étude ont également reçu un DC de puissance faible à modérée ou un ICT concomitant sur les lésions actives. Les patients étaient autorisés à recevoir un traitement de secours selon l’appréciation de l’investigateur pour contrôler les symptômes intolérables de la dermatite atopique. Les patients nécessitant un traitement de secours systémique ont arrêté le traitement à l’étude.

Les patients ayant obtenu un score IGA 0/1, ou une réduction d’au moins 75 % du score EASI [EASI 75] sans avoir reçu de traitement de secours étaient randomisés à nouveau en aveugle pour recevoir (i) du lébrikizumab 250 mg Q2S ; (ii) du lébrikizumab 250 mg toutes les 4 semaines (Q4S) ; ou (iii) un placebo pendant 52 semaines.

Dans les études ADvocate 1 et 2, les patients n’ayant pas obtenu un score IGA 0/1 ou une

réponse EASI 75 à la semaine 16 et ceux ayant reçu un médicament de secours avant la semaine 16 étaient inclus dans un bras d’échappement et étaient traités par lébrikizumab 250 mg Q2S en ouvert jusqu’à la semaine 52.

Dans les études ADvocate 1 et ADvocate 2, après avoir terminé l’étude de 52 semaines, et dans l’étude ADhere, après avoir terminé l’étude de 16 semaines, les patients avaient la possibilité de poursuivre le traitement dans une étude distincte d’extension à long terme (ADjoin).

Critères d’évaluation

Dans les trois études, les critères d’évaluation principaux étaient le pourcentage de patients présentant un score IGA 0/1 (« blanchi »/« lésion minime »), avec une réduction ≥ 2 points par rapport à l’inclusion, et le pourcentage de patients présentant une réponse EASI 75 entre l’inclusion et la semaine 16. Les critères d’évaluation secondaires majeurs (ajustement en fonction de la multiplicité) comprenaient le pourcentage de patients ayant obtenu une réduction d’au moins 90 % du score EASI (réponse EASI 90), le pourcentage de patients avec une amélioration par rapport à l’inclusion d’au moins 4 points sur l’échelle d’évaluation numérique de prurit (Pruritus Numerical Rating Scale, Pruritus NRS), le pourcentage de patients avec une amélioration par rapport à l’inclusion d’au moins 4 points de l’indice de qualité de vie en dermatologie (Dermatology Life Quality Index, DLQI), et l’impact des démangeaisons sur le sommeil (échelle de perte du sommeil) rapporté par le patient, échelle quotidienne à un seul item, mesurant l’étendue de l’impact des démangeaisons sur le sommeil au cours de la dernière nuit sur une échelle de Likert à 5 points). La variation par rapport à l’inclusion du score de mesure de l’eczéma par le patient (Patient Oriented Eczema Measure, POEM) constituait un autre critère d’évaluation secondaire (pas d’ajustement en fonction de la multiplicité).

Patients

Caractéristiques à l’inclusion

Dans les études en monothérapie, ADvocate-1 et ADvocate-2, 424 et 427 patients ont été inclus, respectivement ; dans les études, l’âge moyen était de 35,8 ans, le poids moyen de 77,1 kg, 49,9 % des patients étaient de sexe féminin, 63,7 % étaient caucasiens, 22,6 % étaient asiatiques et 9,9 % noirs, 12,0 % étaient des adolescents (12 à 17 ans). Globalement, 61,5 % des patients présentaient un score IGA 3 (dermatite atopique modérée) à l’inclusion, 38,5 % des patients un score IGA 4 (dermatite atopique sévère) à l’inclusion, et 54,8 % des patients avaient reçu précédemment un traitement systémique. Le score EASI moyen à l’inclusion était de 29,6, le score NRS de prurit moyen à l’inclusion était de 7,2 et le score DLQI moyen à l’inclusion était de 15,5.

Dans l’étude en association avec un dermocorticoïde (DC), ADhere, 211 patients ont été inclus ; l’âge moyen était de 37,2 ans, le poids moyen de 76,2 kg, 48,8 % étaient de sexe féminin, 61,6 % étaient caucasiens, 14,7 % asiatiques et 13,3 % noirs, 21,8 % étaient des adolescents. Dans cette étude,

69,2 % des patients présentaient un score IGA 3 (dermatite atopique modérée) à l’inclusion, 30,8 % des patients un score IGA 4 (dermatite atopique sévère) à l’inclusion, et 47,4 % des patients avaient reçu précédemment un traitement systémique. Le score EASI moyen à l’inclusion était de 27,3, le score NRS de prurit moyen à l’inclusion était de 7,1 et le score DLQI moyen à l’inclusion était de 14,4.

Réponse clinique

Études en monothérapie (ADvocate 1 et ADvocate 2) – période d’initiation, semaines 0 à 16

Dans les études ADvocate 1 et ADvocate 2, un pourcentage significativement plus élevé de patients randomisés dans le groupe lébrikizumab 250 mg Q2S a obtenu un score IGA 0/1 avec une

amélioration ≥ 2 points par rapport à l’inclusion, une réponse EASI 75, une réponse EASI 90 et une amélioration ≥ 4 points du score NRS de prurit et du score DLQI par rapport au placebo à la semaine 16 (voir Tableau 2).

Dans les deux études en monothérapie, le lébrikizumab a réduit l’intensité des pires démangeaisons quotidiennes par rapport au placebo, mesurée par la variation en pourcentage du score NRS de prurit par rapport à l’inclusion, dès la semaine 1 de traitement. L’amélioration du score NRS de prurit s’est accompagnée d’une amélioration de l’inflammation cutanée liée à la dermatite atopique et de la qualité de vie.

LEB = lébrikizumab ; N = nombre de patients.

a Patients présentant un score IGA 0 /1 (« blanchi » / « presque blanchi ») avec une réduction ≥ 2 points par rapport à l’inclusion sur une échelle IGA 0 - 4.

b Patients présentant respectivement une réduction de 75 % ou 90 % du score EASI entre l’inclusion et la semaine 16.

c Le pourcentage est calculé par rapport au nombre de patients présentant un score NRS de prurit à l’inclusion dans

l’étude.≥ 4.

d Le pourcentage est calculé par rapport au nombre de patients présentant un score DLQI à l’inclusion ≥ 4.

*** p < 0,001 par rapport au placebo.

Dans les deux études, les patients randomisés dans le groupe lébrikizumab ont été moins nombreux à avoir recours à un traitement de secours (dermocorticoïdes, corticoïdes systémiques, immunosuppresseurs) que les patients randomisés dans le groupe placebo (14,7 % contre 36,6 %, respectivement dans les deux études).

Études en monothérapie (ADvocate 1 et ADvocate 2) – période d’entretien, semaines 16 à 52

Afin d’évaluer le maintien de la réponse, 157 patients de l’étude ADvocate 1 et 134 patients de l’étude ADvocate 2 traités par lébrikizumab 250 mg Q2S, ayant obtenu un score IGA 0/1 ou une réponse EASI 75 à la semaine 16 sans recours à un traitement de secours topique ou systémique, ont été à nouveau randomisés en aveugle selon un ratio de 2:2:1 pour recevoir pendant 36 semaines supplémentaires un traitement par (i) lébrikizumab 250 mg Q2S, (ii) lébrikizumab 250 mg Q4S ou (iii) placebo équivalent, pour une durée de traitement cumulée de 52 semaines (voir Tableau 3).

a Patients présentant un score IGA 0/1 avec une amélioration ≥ 2 points par rapport à l’inclusion à la semaine 16 et qui présentaient toujours un score IGA 0/1 avec une amélioration ≥ 2 points à la semaine 52.

b Patients ayant obtenu une réponse EASI 75 à la semaine 16 et qui présentaient toujours une réponse EASI 75 à la semaine 52 ou patients ayant obtenu une réponse EASI 75 à la semaine 16 et qui présentaient une réponse EASI 90 à la semaine 52, respectivement.

c Le pourcentage est calculé par rapport au nombre de patients présentant un score NRS de prurit à l’inclusion dans l’étude ≥ 4.

d Patients répondant au lébrikizumab 250 mg Q2S à la semaine 16 (IGA 0/1 ou EASI 75) et à nouveau randomisés dans le groupe placebo.

* p < 0,05 ; ** p < 0,01 par rapport au placebo.

Parmi les patients des études ADvocate 1 et ADvocate 2 (groupées) ayant reçu du lébrikizumab pendant la période d’initiation et ayant poursuivi le traitement par lébrikizumab 250 mg Q2S en ouvert jusqu’à la semaine 52 dans le bras d’échappement, 58 % ont obtenu une réponse EASI 75 et 28 % ont obtenu un score IGA 0/1 avec une amélioration ≥ 2 points par rapport à l’inclusion à la semaine 52.

Étude avec DC concomitant (ADhere)

Dans l’étude ADhere, entre l’inclusion et la semaine 16, un pourcentage significativement plus élevé de patients randomisés dans le groupe lébrikizumab 250 mg Q2S + DC a obtenu un score IGA 0/1, une réponse EASI 75 et des améliorations ≥ 4 points du score NRS de prurit et du score DLQI, par rapport aux patients recevant le placebo + DC (voir Tableau 4).

a Patients présentant un score IGA 0/1 (« blanchi »/« lésion minime ») avec une réduction ≥ 2 points par rapport à l’inclusion sur une échelle IGA 0 - 4.

b Patients présentant une réduction de respectivement 75 % ou 90 % du score EASI entre l’inclusion et la semaine 16.

c Le pourcentage est calculé par rapport au nombre de patients présentant un score NRS de prurit à l’inclusion dans l’étude ≥ 4.

d Le pourcentage est calculé par rapport au nombre de patients présentant un score DLQI à l’inclusion ≥ 4.

^* p < 0,05 ; ** p < 0,01 ; * ** p < 0,001 par rapport au placebo.

Dans l’étude ADhere, les patients qui ont reçu du lébrikizumab 250 mg Q2S + DC entre les semaines 0 et 16 ont utilisé des DC d’activité forte comme traitement de secours moins souvent que les patients ayant reçu le placebo + DC (respectivement 1,4 % et 4,5 %).

Les patients qui étaient répondeurs à la semaine 16 dans l’étude ADhere et qui sont entrés dans l’étude ADjoin étaient traités par lébrikizumab 250 mg Q4S et ont maintenu leurs réponses jusqu’à 56 semaines (86,8 %, pour le score IGA 0 /1 et 81,2 %, pour la réponse EASI 75).

Autres résultats rapportés par le patient

Dans les deux études en monothérapie (ADvocate 1 et ADvocate 2) et dans l’étude en association avec un DC (ADhere), le lébrikizumab 250 mg Q2S a amélioré de manière significative les scores POEM et l’impact des démangeaisons sur le sommeil (échelle de perte du sommeil) à la semaine 16 par rapport au placebo.

Adolescents (âgés de 12 à 17 ans)

Dans les études ADvocate 1 et ADvocate 2 en monothérapie, la moyenne d’âge des patients adolescents était de 14,6 ans, le poids moyen était de 68,2 kg et 56,9 % des sujets étaient de sexe féminin. Dans ces études, 63,7 % avaient un score IGA de 3 à l’inclusion (dermatite atopique modérée), 36,3 % avaient un score IGA de 4 à l’inclusion (dermatite atopique sévère) et 47,1 % avaient reçu un traitement systémique antérieur. Dans l’étude ADhere portant sur l’association avec un DC, la moyenne d’âge des patients adolescents était de 14,6 ans, le poids moyen était de 62,2 kg et 50,0 % étaient de sexe féminin. Dans cette étude, 76,1 % avaient un score IGA de 3 à l’inclusion (dermatite atopique modérée), 23,9 % avaient un score IGA de 4 à l’inclusion (dermatite atopique sévère) et 23,9 % avaient reçu un traitement systémique antérieur.

Les résultats d’efficacité à la semaine 16 chez les patients adolescents sont présentés dans le Tableau 5.

a À la semaine 16, patients présentant un score IGA 0 /1 (« blanchi »/« presque blanchi ») avec une réduction ≥ 2 points par rapport à l’inclusion sur une échelle IGA 0 - 4 ou une réduction de 75 % ou 90 % du score EASI entre l’inclusion et la semaine 16, respectivement.

b Le pourcentage est calculé par rapport au nombre de patients présentant un score NRS de prurit à l’inclusion dans l’étude ≥ 4.

* p < 0,05 ; ** p < 0,01 par rapport au placebo.

Les patients adolescents traités par lébrikizumab et lébrikizumab + DC ont obtenu des améliorations cliniquement significatives de la sévérité de la maladie et ont maintenu une réponse jusqu’à la semaine 52. Des données supplémentaires issues de l’étude ADore à bras unique portant sur le lébrikizumab chez 206 adolescents confirment l’efficacité du lébrikizumab chez les patients adolescents jusqu’à 52 semaines de traitement.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le lébrikizumab dans la dermatite atopique dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Absorption

Après injection sous-cutanée de 250 mg de lébrikizumab, les concentrations sériques maximales étaient atteintes environ 7 à 8 jours après l’administration.

Après les doses de charge de 500 mg de la semaine 0 et de la semaine 2, les concentrations sériques à l’état d’équilibre ont été atteintes avec la première dose de 250 mg Q2S à la semaine 4.

D’après une analyse de pharmacocinétique (PK) de population, les concentrations minimales à l’état ^{d’équilibre (C}min,éq^{) prévues après une administration sous-cutanée de lébrikizumab 250 mg Q2S et} Q4S chez des patients atteints de dermatite atopique (médiane et 5^e – 95^e percentile) étaient respectivement de 87 (46-159) µg/mL et 36 (18-68) µg/mL.

La biodisponibilité absolue a été estimée à 86 % d’après une analyse de pharmacocinétique de population. L’emplacement du site d’injection n’avait pas d’influence significative sur l’absorption du lébrikizumab.

Distribution

D’après une analyse de pharmacocinétique de population, le volume de distribution total à l’état d’équilibre était de 5,14 l.

Biotransformation

Aucune étude spécifique du métabolisme n’a été menée car le lébrikizumab est une protéine. Il est attendu que le lébrikizumab se dégrade en petits peptides et en acides aminés individuels par des voies cataboliques de la même manière que les IgG endogènes.

Élimination

Dans l’analyse de pharmacocinétique de population, la clairance était de 0,154 l/jour et était indépendante de la dose. La demi-vie d’élimination moyenne était d’environ 24,5 jours.

Linéarité/non-linéarité

Le lébrikizumab a présenté une pharmacocinétique linéaire avec une augmentation de l’exposition proportionnelle à la dose sur un intervalle de doses allant de 37,5 à 500 mg administrées par injection sous-cutanée chez des patients atteints de DA ou chez des volontaires sains.

Populations particulières

Sexe, âge et origine ethnique

Le sexe, l’âge (de 12 à 93 ans) et l’origine ethnique n’ont pas eu d’effet significatif sur la pharmacocinétique du lébrikizumab.

Insuffisance rénale ou hépatique

Aucune étude spécifique de pharmacologie clinique n’a été menée pour évaluer l’effet d’une insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du lébrikizumab. Le lébrikizumab, en tant qu’anticorps monoclonal, ne devrait pas faire l’objet d’une élimination rénale ou hépatique significative. Les analyses de pharmacocinétique de population montrent que les marqueurs de la fonction rénale ou hépatique n’impactent pas la pharmacocinétique du lébrikizumab.

Poids corporel

L’exposition au lébrikizumab était inférieure chez les patients ayant un poids corporel plus élevé, mais ce résultat n’a eu aucun impact significatif sur l’efficacité clinique.

Population pédiatrique

D’après l’analyse de pharmacocinétique de population, les adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique présentaient des concentrations sériques minimales de lébrikizumab légèrement plus élevées que les adultes, ce qui était lié à leur distribution de poids corporel plus faible.