DOVPRELA 200 mg, comprimé
- PRÉTOMANID
- Non
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RCP - DOVPRELA 200 mg
Dovprela est indiqué en association avec la bédaquiline, le linézolide et la moxifloxacine dans le traitement
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des adultes atteints de tuberculose (TB) pulmonaire due au Mycobacterium tuberculosis
résistante à la rifampicine, avec ou sans résistance à l’isoniazide.
Dovprela est indiqué en association avec la bédaquiline et le linézolide, dans le traitement
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des adultes atteints de TB pulmonaire due au M. tuberculosis résistante à la rifampicine et à une fluoroquinolone avec ou sans résistance à l’isoniazide (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.
Le traitement par le prétomanide doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la tuberculose due au M. tuberculosis pharmacorésistante.
Le prétomanide doit être administré sous observation directe ou conformément aux pratiques en vigueur localement.
Posologie
La posologie recommandée est de 200 mg (un comprimé) de prétomanide une fois par jour pendant 26 semaines.
Le prétomanide doit être administré uniquement en association avec la bédaquiline (400 mg une fois par jour pendant 2 semaines, puis 200 mg 3 fois par semaine [avec un intervalle d’au moins 48 heures entre les doses], par voie orale pendant un total de 26 semaines) et le linézolide (600 mg par jour par voie orale sur une durée pouvant aller jusqu’à 26 semaines), avec ou sans moxifloxacine (400 mg une fois par jour pendant 26 semaines). Voir ci-dessous la partie concernant la durée du traitement.
En cas de TB pulmonaire confirmée résistante à la rifampicine et à une fluoroquinolone, avec ou sans résistance à l’isoniazide, le prétomanide doit être associé à la bédaquiline et au linézolide, et la moxifloxacine doit être exclue.
Il convient de consulter les informations sur le produit de la bédaquiline, du linézolide et de la moxifloxacine pour obtenir davantage d’informations sur l’utilisation de ces médicaments.
Il convient également de consulter la rubrique 4.4 du présent document pour plus d’informations sur la modification de la dose de linézolide qui a été appliquée pendant l’étude clinique ZeNix et la
rubrique 5.1 pour connaître les détails de l’étude.
Arrêt du protocole de traitement par prétomanide-bédaquiline-linézolide +/- moxifloxacine (voir également les rubriques 4.4, 4.8 et 5.1)
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Si le patient arrête la bédaquiline ou le prétomanide pour quelque raison que ce soit, l’ensemble du protocole thérapeutique doit être arrêté.
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Si le linézolide est arrêté de façon permanente au cours des quatre premières semaines du traitement, l’ensemble du protocole thérapeutique doit être arrêté.
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Si le linézolide est arrêté après les quatre premières semaines du traitement, le protocole peut être poursuivi uniquement avec la bédaquiline,le prétomanide, et avec ou sans moxifloxacine.
Oubli de doses
Toutes les doses de prétomanide, de bédaquiline et de moxifloxacine oubliées doivent être rattrapées à la fin du traitement. Les doses de linézolide qui n’ont pas été prises en raison d’effets indésirables du linézolide n’ont pas besoin d’être rattrapées à la fin du traitement.
Se reporter aux informations sur le produit de la bédaquiline, du linézolide et de la moxifloxacine pour plus d’informations sur l’utilisation de ces médicaments.
Durée du traitement
La durée totale du traitement par le prétomanide en association avec la bédaquiline, le linézolide et avec ou sans moxifloxacine est de 26 semaines. Le prétomanide associé à la bédaquiline et au linézolide peut être prolongé pour une durée totale de 39 semaines. Cette extension est justifiée en cas d’incapacité à convertir la culture entre les mois 4 et 6 sous traitement et elle peut reposer sur l’évaluation clinique du médecin traitant (voir rubrique 5.1).
Patients âgés (≥ 65 ans)
Les données cliniques concernant l’utilisation du prétomanide chez les patients âgés sont limitées. Par conséquent, la sécurité et l’efficacité du prétomanide chez ces patients n’ont pas été établies.
Insuffisance hépatique
La sécurité et l’efficacité du prétomanide chez les patients insuffisants hépatiques n’ont pas été établies (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale
La sécurité et l’efficacité du prétomanide chez les patients insuffisants rénaux n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. L’utilisation de ce médicament chez les patients atteints d’une insuffisance rénale n’est pas recommandée.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du prétomanide chez les enfants et les adolescents n’ont pas encore été établies.
Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration
Voie orale.
Le prétomanide doit être pris au cours d’un repas (voir rubrique 5.2).
Les comprimés doivent être avalés avec de l’eau. Si le patient a des difficultés à avaler un comprimé entier, l’écraser et le mélanger dans de l’eau avant administration peut être une alternative acceptable. La prise doit être effectuée immédiatement après avoir écrasé et mélangé le comprimé dans de l’eau.
Hypersensibilité à la substance active, à d’autres nitroimidazoles ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
La sécurité et l’efficacité du prétomanide en association avec d’autres médicaments que ceux du protocole de traitement recommandé, la bédaquiline, le linézolide et avec ou sans moxifloxacine, n’ont pas été établies. Le prétomanide ne doit donc pas être utilisé dans le cadre d’un autre protocole thérapeutique.
Hépatotoxicité
Une hépatotoxicité peut survenir avec le traitement combiné par le prétomanide, la bédaquiline, le linézolide et avec ou sans la moxifloxacine. Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués. Pendant le traitement, la consommation d’alcool et la prise de médicaments hépatotoxiques (notamment de phytosuppléments) autres que ceux spécifiés dans les indications thérapeutiques (voir rubrique 4.1) doivent être évitées, en particulier chez les patients dont la fonction hépatique est altérée. Les signes et symptômes tels que fatigue, anorexie, nausée, ictère, urines foncées, sensibilité hépatique au toucher et hépatomégalie, doivent être surveillés et pris en charge tout au long du traitement. Des analyses biologiques (alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT], phosphatase alcaline et bilirubine) doivent être effectuées à l’instauration du traitement et au minimum une fois par semaine durant le premier mois de traitement, une fois toutes les deux semaines pendant le deuxième mois, puis une fois par mois pendant la suite du traitement, et selon les besoins. Si une atteinte de la fonction hépatique ou une aggravation de l’atteinte hépatique est mise en évidence, un test doit être effectué à la recherche d’une hépatite virale et tout autre médicament hépatotoxique doit être arrêté. L’ensemble du protocole de traitement doit être interrompu si :
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l’élévation des aminotransférases s’accompagne d’une élévation de la bilirubine totale supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale ;
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l’élévation des aminotransférases est supérieure à 8 fois la limite supérieure de la normale ;
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l’élévation des aminotransférases est supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale et persiste plus de 2 semaines.
Le traitement peut être repris sous étroite surveillance lorsque les taux des enzymes hépatiques et les symptômes cliniques reviennent à la normale.
Modification/interruption du traitement en raison d’effets indésirables dus au linézolide
Une modification de la posologie du linézolide ou une interruption de son administration peut s’avérer nécessaire au cours du traitement afin de gérer les toxicités connues du linézolide. Les recommandations ci-après correspondent aux procédures qui ont été utilisées dans l’étude ZeNix (rubrique 5.1).
Myélosuppression
L’hémogramme doit être surveillé au moins au début du traitement, à la semaine deux, puis une fois par mois chez les patients qui reçoivent du linézolide dans le cadre du traitement combiné. Les paramètres hématologiques sont variables d’une mesure à l’autre et les diminutions doivent être évaluées au regard de l’état de santé global du patient. Les orientations ci-après peuvent être examinées lorsque la diminution de la numération globulaire est probablement due au linézolide. Il convient d’envisager d’interrompre temporairement le linézolide ou de réduire la dose à 300 mg dans les situations suivantes.
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Anémie – si le taux d’hémoglobine chute en-dessous de 80 g/L ou diminue de plus de 25 % par rapport à la valeur au début du traitement.
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Leucopénie – si la numération absolue des neutrophiles (NAN) chute en-dessous de
0,75 × 109/L ou diminue de manière significative par rapport à la valeur au début du traitement. Ce résultat doit être confirmé par un nouveau test avant de prendre des décisions car la NAN peut varier selon le moment de la journée et d’autres paramètres.
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Thrombopénie – si les plaquettes chutent en dessous de 50 × 109/L ou diminuent de manière significative par rapport à la valeur au début du traitement. De préférence, ce résultat doit être confirmé par un nouveau test avant de prendre toute décision.
Lorsqu’une amélioration de la myélosuppression est observée, la reprise du linézolide à la dose initiale ou à la moitié de la dose initiale peut être envisagée.
Neuropathie périphérique et neuropathie optique
En règle générale, la neuropathie périphérique associée au linézolide est réversible ou s’améliore lorsque l’administration du linézolide est interrompue ou arrêtée, ou lorsque la dose est réduite. Lorsqu’une amélioration de la neuropathie périphérique est observée, la reprise du linézolide à 300 mg (la moitié de la dose initiale) peut être envisagée. Dans les études cliniques (rubrique 5.1), le nombre de patients ayant dû interrompre/réduire/arrêter le linézolide en raison d’une neuropathie périphérique a augmenté de manière constante à partir du 2e mois de traitement environ, jusqu’à la fin. Il convient de surveiller les symptômes visuels chez tous les patients recevant le traitement combiné par prétomanide, bédaquiline, linézolide et avec ou sans moxifloxacine. Si un patient présente des symptômes de déficience visuelle, l’administration du linézolide doit être interrompue et un examen ophtalmologique doit être réalisé rapidement afin d’évaluer les signes de neuropathie optique.
Acidose lactique
L’acidose lactique est un effet indésirable connu du linézolide. Les patients qui présentent des nausées ou des vomissements récurrents doivent faire l’objet d’une évaluation médicale immédiate comprenant l’analyse des taux de bicarbonate et d’acide lactique, et il convient d’envisager d’interrompre le linézolide. Le linézolide peut être repris à une dose plus faible et sous étroite surveillance lorsque les signes et symptômes de l’acidose lactique ne sont plus présents.
Allongement de l’intervalle QT
Des cas d’allongement de l’intervalle QT ont été signalés avec le traitement combiné par prétomanide, bédaquiline, linézolide et avec ou sans moxifloxacine. L’allongement de l’intervalle QT est un effet indésirable connu de la bédaquiline et de la moxifloxacine. En association avec le prétomanide, la bédaquiline semble entraîner un allongement de l’intervalle QT plus important que celui qui serait attendu avec la bédaquiline seule. Toutefois, l’effet du prétomanide n’a pas été entièrement caractérisé.
Un ECG doit être réalisé avant l’initiation du traitement par l’association thérapeutique prétomanide, bédaquiline, linézolide et avec ou sans moxifloxacine, et au moins une fois par mois pendant le traitement. Les taux sériques de potassium, calcium et magnésium doivent être mesurés au début du traitement et corrigés en cas d’anomalie. Si l’on détecte un allongement de l’intervalle QT, il convient de continuer à surveiller les taux des électrolytes.
Les éléments suivants peuvent accroître le risque d’allongement de l’intervalle QT :
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des antécédents de torsade de pointes ;
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des antécédents, personnels ou familiaux, de syndrome du QT long congénital ;
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des antécédents d’hypothyroïdie ou la présence d’une hypothyroïdie ;
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une bradyarythmie ;
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une insuffisance cardiaque ou une cardiopathie structurelle connue ;
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un intervalle QT corrigé selon la méthode de Fridericia (QTcF) > 450 ms (tel que confirmé par un deuxième électrocardiogramme) ;
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des taux sériques de calcium, magnésium ou potassium inférieurs aux limites inférieures de la normale.
L’ensemble du protocole de traitement par prétomanide, bédaquiline, linézolide et avec ou sans moxifloxacine doit être arrêté si le patient développe une arythmie ventriculaire significative sur le plan clinique ou présente un intervalle QTcF supérieur à 500 ms (après confirmation par un deuxième ECG). En cas de syncope, un ECG doit être effectué à la recherche d’un allongement de
l’intervalle QT.
Le risque d’allongement de l’intervalle QT avec le traitement combiné n’a pas été établi à des expositions supérieures aux concentrations thérapeutiques. Le risque peut être accru si l’exposition systémique au prétomanide est élevée (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Excipients
Dovprela contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Dovprela contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement
« sans sodium ».
Effets d’autres médicaments sur le prétomanide
Inducteurs du CYP3A4
Le prétomanide est métabolisé en partie par le CYP3A4. De ce fait, l’exposition au prétomanide peut être réduite en cas de co-administration avec des inducteurs du CYP3A4. Dans les études d’interaction associant plusieurs doses de prétomanide à plusieurs doses de rifampicine ou d’éfavirenz, l’ASC0-24 h du prétomanide était réduite de 66 % ou 35 %, respectivement. Comme il est possible que l’effet thérapeutique du prétomanide soit réduit en raison d’une baisse de l’exposition systémique, la
co-administration du prétomanide avec des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 (p. ex. l’éfavirenz, l’étravirine, les rifamycines comme la rifampicine, la rifapentine et la rifabutine, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis [Hypericum perforatum]) utilisés par voie systémique doit être évitée (voir rubrique 4.4).
Dans une étude d’interaction associant plusieurs doses de prétomanide à plusieurs doses de lopinavir boosté par le ritonavir, l’ASC0-24 h du prétomanide a été réduite de 17 %.
Effets du prétomanide sur d’autres médicaments
Effet sur les substrats du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19
Des études in vitro montrent que le prétomanide est un inhibiteur du CYP2C8. En revanche, sa capacité d’induction du CYP2C9 et du CYP2C19 n’a pas été démontrée. L’induction in vivo ne peut pas être exclue, car aucune étude clinique n’a été réalisée. Si le prétomanide est administré concomitamment à des substrats de CYP2C8, de CYP2C9 et de CYP2C19 (p. ex. le paclitaxel, la warfarine ou la méphénytoïne), les prescripteurs et leurs patients doivent être attentifs à l’efficacité potentiellement réduite de ces substrats.
Effet sur les substrats de l’OAT3, de l’OATP1B3, de la P-gp et de la BCRP
Le prétomanide est un inhibiteur du transporteur OAT3 in vitro. En clinique, il pourrait donc entraîner une augmentation des concentrations des médicaments qui sont des substrats d’OAT3 et serait susceptible d’accroître le risque de survenue des effets indésirables de ces médicaments. Si le
prétomanide est administré concomitamment à des médicaments substrats d’OAT3 (p. ex. le méthotrexate, la benzylpénicilline, l’indométacine, la ciprofloxacine), il convient de surveiller les effets indésirables de ces médicaments et d’envisager de réduire leur posologie si cela s’avère nécessaire (voir rubrique 4.4).
Des études in vitro montrent que le prétomanide est un inhibiteur de la BCRP, de l’OATP1B3 et de la P-gp. Aucune étude clinique n’a été réalisée pour étudier ces interactions. Par conséquent, il ne peut pas être exclu que la co-administration de prétomanide avec des substrats d’OATP1B3 (p. ex., le valsartan, les statines), des substrats de BCRP (p. ex., la rosuvastatine, la prazosine, le glyburide, la sulfasalazine) et des substrats de P-gp (p. ex., la digoxine, le dabigatran étexilate, le vérapamil) sensibles puisse augmenter leur exposition. Si le prétomanide est administré concomitamment à des substrats d’OATP1B3, de BCRP ou de P-gp, il convient de surveiller les effets indésirables de ces médicaments administrés concomitamment.
Grossesse
Il existe des données très limitées sur l’utilisation de prétomanide chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur le développement embryo-fœtal (voir rubrique 5.3.).
Le prétomanide ne doit être utilisé pendant la grossesse que si l’on estime que les bénéfices pour la patiente sont supérieurs aux risques potentiels pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si le prétomanide/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de prétomanide dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement avec le prétomanide en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucune donnée sur l’effet du prétomanide sur la fertilité humaine n’est disponible. L’administration orale de prétomanide a entraîné une nette diminution de la fertilité chez les rats mâles (voir
rubrique 5.3).
Le prétomanide pourrait avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des étourdissements ont été signalés chez certains patients prenant du prétomanide et d’autres ont présenté une déficience visuelle. Il convient d’en tenir compte lorsque l’on évalue l’aptitude d’un patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).
Les effets indésirables (EIs) les plus fréquents pendant le traitement par le prétomanide en association avec la bédaquiline et le linézolide ont été les nausées, les vomissements et l’élévation des transaminases. Les patients ont présenté, respectivement, une neuropathie périphérique et une anémie, des effets indésirables connus du linézolide. Les nausées, les vomissements et l’élévation des transaminases sont des effets indésirables possibles des trois médicaments du traitement combiné. Les EIs les plus fréquents pendant le traitement par le prétomanide en association avec la bédaquiline, le linézolide et la moxifloxacine ont été l’élévation des transaminases et l’allongement de
l’intervalle QTc.
Se reporter au Résumé des caractéristiques du produit de la bédaquiline, du linézolide et de la moxifloxacine pour plus d’informations sur les effets indésirables de ces médicaments.
Tableau récapitulatif des effets indésirables du prétomanide
Le tableau ci-dessous répertorie les EIs, selon la classe de système d’organe et la fréquence, qui sont considérés comme étant au moins potentiellement liés aux schémas thérapeutiques BPaL et BPaLM (bédaquiline, prétomanide, linézolide et moxifloxacine) et ont été observés pendant les essais cliniques suivants :
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Nix-TB : 109 patients traités par prétomanide en association avec la bédaquiline et le linézolide (1 200 mg par jour) pendant 26 semaines
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ZeNix : 45 patients traités par prétomanide en association avec la bédaquiline et le linézolide (1 200 mg par jour) pendant 26 semaines et 45 patients traités par prétomanide en association avec la bédaquiline et le linézolide (600 mg par jour)
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TB-PRACTECAL : 273 patients traités par prétomanide en association avec la bédaquiline, le linézolide (600 mg) avec ou sans moxifloxacine (400 mg) pendant 24 semaines
(N = 151 patients dans le bras BPaLM + N = 122 patients dans le bras BPaL)
Les EIs répertoriés ci-dessous reflètent partiellement le profil de sécurité des schémas d’étude, car il est difficile de séparer la causalité d’un médicament d’un autre. Au total, une population de
472 patients recevant le schéma BPaL avec ou sans moxifloxacine a été incluse. Les EIs considérés comme étant dus au linézolide sont indiqués avec le symbole ∆. Les EIs dus à la moxifloxacine sont indiqués avec le symbole §.
Tableau 1 : Effets indésirables dans le cadre des études cliniques
| Classe de système d’organe | Très fréquent≥ 1/10 | Fréquent≥ 1/100, < 1/10 | Peu fréquent≥ 1/1 000,< 1/100 |
| Infections et infestations | Candidose vulvovaginale§, candidose orale* | ||
| Affectionshématologiques et du système lymphatique | Leucopénie* ∆, anémie*∆, lymphopénie ∆ | Neutropénie* ∆,éosinophilie, thrombopénie* ∆ | Pancytopénie ∆ |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Hyponatrémie Δ, hypernatrémie Δ, hypocalcémie, hypoalbuminémie Δ, hyperkaliémie § Δ, hypokaliémie Δ, appétit diminué, hyperglycémie § Δ, hypoglycémie, acidose lactique* ∆,hypomagnésémie | Déshydratation, hypovolémie | |
| Affections psychiatriques | Dépression, insomnie | Anxiété | |
| Affections du système nerveux | Céphalée, neuropathie périphérique* ∆ | Dysgueusie, étourdissements,tremblements § |
| Classe de système d’organe | Très fréquent≥ 1/10 | Fréquent≥ 1/100, < 1/10 | Peu fréquent≥ 1/1 000,< 1/100 |
| Affections oculaires | Déficience visuelle* | Anomalie du cristallin, prurit oculaire, gonflement oculaire, œdème papillaire, presbytie, irritation oculaire, douleur oculaire*, neuropathie optique* ∆,cataracte | |
| Affections de l’oreille et du labyrinthe | Surdité* | ||
| Affections cardiaques | Palpitations | Bradycardie sinusale, tachycardiesinusale | |
| Affections vasculaires | Hypertension* | Hypotension | |
| Affections respiratoires, thoraciques etmédiastinales | Hémoptysie, épistaxis | Toux* | |
| Affections gastro-intestinales | Nausée, vomissement | Gastrite*, diarrhée, constipation, pancréatite, douleur abdominale*, dyspepsie | Reflux gastro-œsophagien, distension abdominale, glossodynie,hématémèse, éructation |
| Affectionshépatobiliaires | Transaminasesaugmentées* | Hyperbilirubinémie | Hépatomégalie,ictère |
| Affections du système immunitaire | Hypersensibilité | ||
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Rash* | Acné*, sécheresse cutanée, prurit*, urticaire | Alopécie, dermatite allergique, érythème, hyperpigmentationcutanée, angiœdème |
| Affectionsmusculo-squelettiques et systémiques | Douleur musculosquelettique* | Contractures musculaires* | Polyarthrite* |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Douleur thoracique*, fatigue* |
| Classe de système d’organe | Très fréquent≥ 1/10 | Fréquent≥ 1/100, < 1/10 | Peu fréquent≥ 1/1 000,< 1/100 |
| Investigations | Intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme | Gamma-glutamyltransférase augmentée, phosphatase alcaline sanguine augmentée, urée sanguine augmentée, lipase augmentée*, amylase augmentée*, créatinine sanguine augmentée § Δ, clairance de la créatinine diminuée | Créatine phosphokinase sanguine augmentée, albumine urinaire présente, créatine phosphokinase M B sanguine augmentée, acideurique sanguin augmenté |
*Certains termes ont fait l’objet d’un regroupement comme suit : leucopénie (leucopénie, numération des globules blancs diminuée) ; lymphopénie (lymphopénie, numération des lymphocytes diminuée) ; neuropathie périphérique (sensation de brûlure, hypoesthésie, hyporéflexie, neuropathie périphérique, paresthésie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie périphérique sensitive, polyneuropathie), gastrite (gastrite, gastrite chronique), acné (acné, dermatite acnéiforme), douleur musculosquelettique (arthralgie, dorsalgie, chondrite costale, myalgie, extrémités douloureuses, douleur musculosquelettique, claquage de muscle), transaminases augmentées (alanine aminotransférase [ALAT] augmentée, aspartate aminotransférase [ASAT] augmentée, lésion hépatique induite par une drogue ou un médicament, enzyme hépatique augmentée, fonction hépatique anormale, test hépatique augmenté, transaminases augmentées), rash (rash, rash érythémateux, rash maculopapuleux, rash papuleux, rash vésiculeux, rash pustulaire, rash nodulaire), prurit (prurit, prurit généralisé, rash prurigineux), douleur abdominale (douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, gêne abdominale), déficience visuelle (vision trouble, baisse de l’acuité visuelle, défauts visuels), amylase augmentée (amylase augmentée, hyperamylasémie), lipase augmentée (hyperlipasémie, lipase augmentée), neuropathie optique (neuropathie optique, névrite optique), pancréatite (pancréatite, pancréatite hémorragique), anémie (anémie, hémoglobine diminuée), thrombopénie (thrombopénie, numération plaquettaire diminuée), neutropénie (neutropénie, neutrophiles diminués), hyperbilirubinémie (hyperbilirubinémie, bilirubine sanguine augmentée), acidose lactique (acidose lactique, acidose, acide lactique sanguin augmenté, lactate sanguin augmenté), contractures musculaires (contractures musculaires, raideur musculosquelettique), fatigue (fatigue, asthénie, malaise), candidose orale (candidose orale, mycose orale, chéilite angulaire) ; érythème (érythème, érythème palmaire) ; polyarthrite (polyarthrite, arthropathie) ; douleur thoracique (douleur thoracique, angine de poitrine) ; pancréatite (pancréatite, pancréatite hémorragique) ; douleur oculaire (douleur oculaire, douleur périorbitale) ; gonflement périphérique (œdème périphérique, gonflement périphérique) ; surdité (surdité, surdité unilatérale, surdité de transmission) ; sécheresse cutanée (sécheresse cutanée, xérose) ; dermatite allergique (dermatite allergique, dermatite) ; hyperglycémie (hyperglycémie, glucose sanguin augmenté) ; toux (toux, toux productive) ; hypertension (hypertension, pression artérielle augmentée).
∆ : effets indésirables attribués au linézolide.
§ : effets indésirables attribués à la moxifloxacine. Description de certains effets indésirables
Transaminases augmentées
Dans l’essai Nix-TB dans lequel 109 patients ont été traités par le prétomanide en association avec la bédaquiline et le linézolide, auquel s’ajoutent les patients de l’étude ZeNix traités dans les bras avec une administration de linézolide pendant 26 semaines, 19 % des patients ont présenté une élévation des transaminases (effet indésirable très fréquent). En dehors d’un patient décédé d’une pneumonie et d’un sepsis, tous les patients dont les transaminases avaient augmenté ont pu poursuivre le traitement ou le reprendre après l’avoir interrompu, et finir la totalité du protocole.
Dans l’essai TB-PRACTECAL, lors duquel la moxifloxacine était administrée avec le schéma BPaL, des EIs de transaminases augmentées ont été rapportés chez 58 (38,4 %) patients du bras BPaLM, où un patient aurait pu rapporter plus d’un TP (terme préféré) qui étaient regroupés sous la catégorie Transaminases augmentées. La majorité des événements était de grade 1 ou 2, 6 patients avaient rapporté une sévérité de grade 3, l’issue s’était résolue chez 5 patients et l’issue était inconnue pour un patient.
Allongement de l’intervalle QT à l’ECG
L’allongement de l’intervalle QT est un effet indésirable connu de la bédaquiline. En association avec le prétomanide, la bédaquiline avec ou sans moxifloxacine semble entraîner un allongement de l’intervalle QT plus important que celui qui serait attendu avec la bédaquiline seule. Toutefois, l’effet du prétomanide n’a pas été entièrement caractérisé. Dans l’essai Nix-TB, 6 patients (5,5 %, effet indésirable fréquent) ont présenté des événements indésirables apparus sous traitement (EIAT) transitoires d’allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme. Dans l’ensemble de l’essai Nix-TB, aucun patient n’a présenté d’intervalle QTcF supérieur à 480 ms qui soit apparu sous traitement. Un patient a présenté une variation de l’intervalle QTcF de plus de 60 ms par rapport au début du traitement. Dans l’essai ZeNix, aucun allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme n’a été observé chez les patients du bras de traitement de 26 semaines. Dans l’essai TB-PRACTECAL, 46 (30,5 %) patients ont rapporté un allongement de l’intervalle QT lié aux médicaments à l’étude, parmi lesquels seulement 1 patient a rapporté une sévérité de grade 3 de l’allongement de l’intervalle QT, l’issue s’était résolue.
Myélosuppression
La myélosuppression est un effet indésirable connu du linézolide. Dans l’essai Nix-TB, 37 % (très fréquent) des patients ont présenté une anémie, le plus fréquent des effets indésirables de type cytopénie hématopoïétique attribués au linézolide. La majorité des cytopénies ont débuté après
2 semaines de traitement. Globalement, trois patients ont présenté des cytopénies considérées comme graves : une neutropénie chez 1 patient et une anémie chez 2 patients. Ces 3 évènements indésirables graves ont entraîné soit l’interruption du linézolide, soit l’interruption du prétomanide, de la bédaquiline et du linézolide, et les trois ont été résolus.
Dans l’essai ZeNix, une incidence plus élevée d’événements de myélosuppression, 28,9 % versus 13,3 %, a été observée pour le groupe avec une dose de 1 200 mg par rapport au groupe avec une dose de 600 mg de linézolide pendant 26 semaines. La plupart des EIAT de myélosuppression présentaient un degré de sévérité de grade 1 ou 2. Globalement, la majorité des premiers EIAT de myélosuppression sont apparus au cours des 9 premières semaines de traitement, sauf dans le groupe de traitement avec une dose de 1 200 mg pendant 26 semaines, dans lequel environ la moitié des événements sont apparus après la Semaine 9.
Dans les données de l’étude combinée, 2 patients ont signalé des événements graves d’anémie avec le linézolide à 1 200 mg, et aucun n’a été signalé dans le groupe avec une dose de 600 mg.
Dans l’essai TB-PRACTECAL, 52 patients ont rapporté des EIs de myélosuppression dans le bras BPaLM, parmi lesquels 27 (18 %) patients ont rapporté une leucopénie, 26 (17,2 %) patients ont rapporté une neutropénie et 21 (14 %) patients ont rapporté une anémie, un patient aurait pu rapporter plus d’un TP. Une sévérité de grade 3 ou plus a été observée chez 6 patients ; l’issue s’était résolue chez 4 patients et l’issue était inconnue chez 2 patients.
Neuropathie périphérique
La neuropathie périphérique est un effet indésirable connu du linézolide. Dans l’essai Nix-TB, 81 % (très fréquent) des patients ont présenté une neuropathie périphérique. Dans l’essai ZeNix, 17 (37,8 %) patients ont signalé un événement apparu sous traitement de neuropathie périphérique dans le groupe de traitement avec une dose de 1 200 mg pendant 26 semaines ; un de ces événements a conduit à l’arrêt du traitement. Dans le groupe de traitement avec une dose de 600 mg pendant 26 semaines, un nombre plus faible de patients, 11 (24,4 %), ont signalé une neuropathie périphérique et aucun d’entre eux n’a nécessité une interruption ou un arrêt du traitement.
La plupart de ces effets indésirables étaient de grade 1 et sont apparus après 8 semaines.
Lorsque le prétomanide dans le schéma BPaL était administré avec la moxifloxacine dans le bras BPaLM de l’essai TB-PRACTECAL, 13 (8,6 %) patients ont rapporté des TPs regroupés sous la catégorie Neuropathie périphérique ; la plupart des événements étaient de grade 1 ou 2 et tous les événements se sont résolus.
Neuropathie optique
La neuropathie optique est un effet indésirable connu du linézolide. Deux patients (2 %, fréquent) de l’essai Nix-TB ont développé une neuropathie optique, les deux après 16 semaines de traitement. Les deux cas étaient graves, ont été confirmés à l’examen de la rétine comme étant une neuropathie/névrite optique, ont entraîné un arrêt du linézolide et ont été résolus.
Globalement dans l’essai ZeNix, 4 (2,2 %) patients ont signalé un événement apparu sous traitement de neuropathie optique. Ces 4 patients se trouvaient dans le groupe de traitement avec une dose de
1 200 mg de linézolide pendant 26 semaines (8,9 %). Le degré de sévérité maximal était de grade 1 (léger) pour 1 patient, de grade 2 (modéré) pour 2 patients et de grade 3 (sévère) pour 1 patient. Tous les patients ont définitivement arrêté le linézolide, à l’exception d’un patient qui avait déjà terminé le traitement lors de l’apparition de l’événement. L’événement est apparu après 3 mois de traitement et a été résolu dans tous les cas. Aucun événement de neuropathie optique n’a été signalé dans l’essai ZeNix lorsque la dose de linézolide était de 600 mg.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
On ne connaît pas de cas de surdosage aigu avec le prétomanide. En cas de surdosage intentionnel ou accidentel, il convient de prendre des mesures générales visant à maintenir les fonctions vitales de base, en exerçant notamment un suivi des signes vitaux et de l’ECG.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacologiques - DOVPRELA 200 mg
Classe pharmacothérapeutique : antimycobactériens, antituberculeux, Code ATC : J04AK08. Mécanisme d’action
On pense que le mécanisme d’action du prétomanide passe par l’inhibition de la synthèse des lipides de la paroi cellulaire dans des conditions aérobies et la production d’espèces réactives de l’azote dans des conditions anaérobies. L’activation du prétomanide par une nitroréductase mycobactérienne dépendante de la déazaflavine (F420) est nécessaire à son activité que ce soit en conditions aérobies ou anaérobies (voir également la partie sur les mécanismes de résistance ci-après).
Résistance
L’activation du prétomanide, qui a lieu dans les cellules bactériennes, passe par des enzymes codées par 5 gènes : une nitroréductase dépendante du cofacteur F420 appelée Ddn, une glucose-6-phosphate déshydrogénase appelée Fgd1 et les enzymes de la voie de biosynthèse du F420 (FbiA, FbiB et FbiC). Des mutations dans les 5 gènes codant ces enzymes (ddn, fgd1, fbiA, fbiB, fbiC) ont été associées à un niveau élevé de résistance au prétomanide in vitro.
Cependant, tous les isolats associés à une augmentation de la concentration minimale inhibitrice (CMI) ne présentent pas de mutations dans ces gènes, ce qui donne à penser qu’il existe au moins un autre mécanisme de résistance.
Le prétomanide ne montre pas de résistance croisée avec les autres antituberculeux actuellement utilisés, à l’exception du délamanide avec lequel une résistance croisée a été mise en évidence in vitro. Cela vient probablement du fait que le prétomanide et le délamanide sont activés par la même voie (voir ci-dessus). Jusqu’ici, seul un cas d’acquisition de résistance au prétomanide a été observé dans les essais dont TB Alliance est le promoteur.
Seuils des tests de sensibilité
Les critères d’interprétation des concentrations minimales inhibitrices (CMI) pour les tests de sensibilité ont été établis par le Comité européen des antibiogrammes (EUCAST) pour le prétomanide et sont énumérés ci-dessous : https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.
Efficacité et sécurité cliniques
Essai Nix-TB
Le prétomanide a été évalué dans une étude multicentrique menée en ouvert chez des patients atteints
-
de tuberculose pulmonaire due au M. tuberculosis résistante à l’isoniazide, la rifampicine, une fluoroquinolone et un antibiotique injectable de seconde intention (tuberculose ultrarésistante [TB-UR], définition de l’Organisation mondiale de la Santé [OMS] avant 2021) ;
-
ou de tuberculose pulmonaire due au M. tuberculosis résistante à l’isoniazide et la rifampicine, avec intolérance ou absence de réponse au traitement standard (TB-MR IT/AR).
Les patients ont reçu le traitement prétomanide-bédaquiline-linézolide recommandé pendant 6 mois (prolongeable jusqu’à 9 mois) avec un suivi de 24 mois ; la dose initiale de linézolide était soit de 600 mg deux fois par jour, soit de 1 200 mg une fois par jour. Au total, 109 patients ont été traités pendant l’étude.
Le principal critère d’efficacité de l’étude était l’échec du traitement, défini comme l’incidence d’échec bactériologique, de rechute bactériologique (culture positive pour la même souche de Mycobacterium tuberculosis après la fin du traitement alors que les cultures étaient négatives pendant le traitement) ou d’échec clinique au cours du suivi jusqu’à 6 mois après la fin du traitement. Les patients considérés comme étant en échec de traitement ont été classés comme ayant un résultat défavorable.
L’âge moyen des patients était de 35,6 ans ; 48 % étaient des femmes et 52 % des hommes. Le délai moyen depuis le diagnostic initial de tuberculose était de 24 mois. Quarante-sept pour cent (47 %) et trente-huit pour cent (38 %) des patients présentaient des cavités unilatérales ou bilatérales, respectivement, et 51 % des patients étaient séropositifs pour le VIH (avec une numération moyenne des CD4 de 396 cellules/μL).
Le résultat de l’analyse du critère principal d’efficacité est présenté dans le tableau ci-dessous.
Tableau 2 : Analyse du critère principal d’efficacité pour Nix-TB
Total UR MR IT/AR N 109 71 (65 %) 38 (35 %) Non évaluable 2 1 1 Total évaluable 107 70 37 Résultat favorable 98 (92 %) 63 (90 %) 35 (95 %) Résultat défavorable 9 (8 %) 7 (10 %) 2 (5 %) UR (définition de l’OMS avant 2021) : tuberculose ultrarésistante (résistance à l’isoniazide, la rifampicine, une fluoroquinolone et un antibiotique injectable de seconde intention)
MR IT/AR : tuberculose multirésistante avec intolérance ou absence de réponse au traitement (résistance à l’isoniazide et la rifampicine avec intolérance ou absence de réponse au traitement standard)
Les résultats ont été similaires entre les patients négatifs pour le VIH et les patients positifs pour le VIH. Sur les 9 résultats défavorables, 6 correspondent à des décès pendant le traitement. Deux autres patients ont rechuté pendant le suivi après la fin du traitement et l’un d’eux est décédé par la suite.
Essai ZeNix
Le prétomanide a été évalué dans un essai randomisé de phase 3 partiellement en aveugle évaluant la sécurité et l’efficacité de différentes doses et durées de traitement du linézolide plus bédaquiline et prétomanide (PBaL) chez les patients atteints
-
de tuberculose pulmonaire due au M. tuberculosis résistante à l’isoniazide, la rifampicine, une fluoroquinolone et un antibiotique injectable de seconde intention (tuberculose ultrarésistante [TB-UR], définition de l’OMS avant 2021) ;
-
ou de tuberculose pulmonaire due au M. tuberculosis résistante à la rifampicine et une fluoroquinolone ou un antibiotique injectable de seconde intention (TB pré-UR, définition de l’OMS avant 2021) ;
-
ou de tuberculose pulmonaire due au M. tuberculosis résistante à l’isoniazide et la rifampicine avec intolérance ou absence de réponse au traitement standard (TB-MR IT/AR).
Un total de 181 patients ont été randomisés pour recevoir l’un des 4 bras de traitement, parmi lesquels
-
ont chacun reçu 1 200 mg ou 600 mg de linézolide dans le schéma BPaL pendant 26 semaines, et
-
et 45 patients ont respectivement reçu 1 200 mg ou 600 mg de linézolide dans le schéma BPaL pendant 9 semaines. L’âge moyen des patients était de 37,1 ans ; 67,4 % étaient des hommes. La majorité des participants étaient blancs (63,5 %), et le reste des participants étaient noirs (36,5 %). La plupart des participants avaient déjà un diagnostic de tuberculose (un facteur de stratification) de tuberculose pulmonaire due au M. tuberculosis résistante à la rifampicine et une fluoroquinolone ou un antibiotique injectable de seconde intention (47,0 %) ou de tuberculose pulmonaire due au
M. tuberculosis résistante à l’isoniazide, la rifampicine, une fluoroquinolone et un antibiotique injectable de seconde intention (41,4 %), et le reste des participants un diagnostic de tuberculose pulmonaire due au M. tuberculosis résistante à l’isoniazide et la rifampicine avec intolérance ou absence de réponse au traitement standard (5,0 % et 6,6 % respectivement).
Le critère principal d’efficacité était la survenue d’un échec du traitement (résultat défavorable), défini comme un échec ou une rechute bactériologique, ou un échec clinique 6 mois (26 semaines) après la fin du traitement. Les participants étaient classés comme ayant un résultat favorable, défavorable ou non évaluable 6 mois (26 semaines) après la fin du traitement.
Le résultat de l’analyse du critère principal d’efficacité est présenté dans le tableau ci-dessous.
Tableau 3 : Analyse du principal critère d’efficacité pour ZeNix
| Linézolide | Linézolide | Linézolide | Linézolide | Total | |
| 1 200 mg | 1 200 mg | 600 mg | 600 mg | (N = 181) | |
| 26 semaines | 9 semaines | 26 semaines | 9 semaines | n (%) | |
| (N = 45) | (N = 46) | (N = 45) | (N = 45) | ||
| n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | ||
| Non évaluable | 1 | 1 | 0 | 1 | 3 |
| Total évaluable | 44 | 45 | 45 | 44 | 178 |
| Résultat favorable | 41 (93,2 %) | 40 (88,9 %) | 41 (91,1 %) | 37 (84,1 %) | 159 (89,3 %) |
| Résultat défavorable | 3 (6,8 %) | 5 (11,1 %) | 4 (8,9 %) | 7 (15,9 %) | 19 (10,7 %) |
| IC à 95 % pour le | 81,3 % à | 75,9 % à | 78,8 % à | 69,9 % à | 83,8 % à |
| résultat favorable | 98,6 % | 96,3 % | 97,5 % | 93,4 % | 93,4 % |
IC = intervalle de confiance ; N = nombre total de participants dans la population concernée par l’analyse ; n = nombre de participants dans chaque catégorie.
Statut favorable et défavorable tel que défini dans le plan d’analyse statistique pour la population en intention de traiter modifiée.
Essai TB-PRACTECAL
Le prétomanide a été évalué dans un essai contrôlé de non-infériorité de phase 2-3, randomisé, multicentrique, mené en ouvert, pour les patients présentant une tuberculose résistante à la rifampicine. L’âge des patients dans l’étude allait de 15 à 72 ans. 40,4 % du total des patients étaient des femmes. 28 % du total des patients avaient reçu un diagnostic de VIH.
Un bras de traitement BPaLM a été comparé à un bras de traitement standard de l’OMS. Les participants du groupe de traitement standard ont reçu des traitements localement acceptés, mis à jour selon les directives de l’OMS. Initialement, les schémas standard comprenaient des schémas plus courts, standardisés (sur 36 à 44 semaines) ainsi que des schémas plus longs individualisés (sur 72 à 80 semaines). De 2017 à 2019, ces schémas comprenaient généralement un agent injectable de deuxième intention et les critères pour inclure la bédaquiline étaient stricts. À partir de 2019, les participants recevaient des versions exclusivement orales de ces schémas et la plupart des schémas comprenaient de la bédaquiline.
Le critère d’efficacité principal était un statut défavorable (comprenant le décès, l’échec thérapeutique, l’arrêt du traitement, les patients perdus de vue et la récidive de la tuberculose) 72 semaines après la randomisation. Dans la population en intention de traiter modifiée qui exclut les patients ayant changé de traitement, 56 des 137 patients du groupe de traitement standard (40,9 %) et 16 des 138 patients du groupe BPaLM (11,7 %) présentaient un statut défavorable. Les critères d’efficacité secondaires, le risque d’un événement au résultat défavorable composite aux semaines 24 et 108 était globalement compatible avec celui du critère d’efficacité principal.
Les limites de l’essai incluaient la conception en ouvert, le manque de suivi après l’arrêt du traitement et l’arrêt précoce pour l’efficacité après une analyse intermédiaire non programmée.
Le tableau 4 présente les résultats du critère principal chez les patients randomisés dans le groupe BPaLM ou de traitement standard pendant la phase 2 ou la phase 3 de l’essai.
Tableau 4 : Résultats du critère principal dans l’essai TB-PRACTECAL
| Population ITTm qui exclut les patients ayant changé de traitement* | ||
| Traitement standard (n = 137) n (%) | BPaLM (n = 138) n (%) | |
| Pas de résultat défavorable | 81 (59,1 %) | 121 (87,7 %) |
| Résultat défavorable | 56 (40,9 %) | 16 (11,6 %) |
| Non évaluable | 0 (0 %) | 1 (0,7 %) |
| Population ITTm qui exclut les patients ayant changé de traitement* | ||
| Traitement standard (n = 137) n (%) | BPaLM (n = 138) n (%) | |
| Raisons du résultat défavorable | ||
| Décès | 5 (3,7 %) | 0 (0 %) |
| Arrêts prématurés | 50 (36,5 %) | 11 (8,0 %) |
| Perdus de vue après 72 semaines | 1 (0,7 %) | 4 (2,9 %) |
| Récidive | 0 (0 %) | 1 (0,7 %) |
* Population ITTm qui exclut les patients ayant changé de traitement : population en intention de traiter modifiée qui exclut les patients du bras de traitement standard qui sont passés dans le bras Practecal 1 (BPaLM) après le 18 mars 2021, lorsque le recrutement dans l’étude a été arrêté. Elle a été utilisée comme population principale lors de la publication des résultats ITTm.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le prétomanide dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de la tuberculose multirésistante (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Les propriétés pharmacocinétiques du prétomanide sont similaires chez les patients adultes en bonne santé et les patients adultes souffrant d’une tuberculose.
Absorption
La biodisponibilité absolue du prétomanide n’a pas été établie. Dans deux études de bilan de masse, la biodisponibilité était supérieure à 53 % et à 64 %.
Les valeurs médianes du Tmax sont comprises entre 4 et 5 heures.
L’administration de 200 mg de prétomanide avec un repas hypercalorique riche en lipides a augmenté la Cmax de 76 % et l’ASC0-inf moyenne de 88 % par rapport à la prise à jeun.
Distribution
La liaison du prétomanide aux protéines plasmatiques humaines est de 86,4 %. La fraction libre (fl) est donc de 13,6 %. La liaison à l’albumine sérique humaine s’est avérée similaire (82,7 %), indiquant que la liaison du prétomanide aux protéines plasmatiques humaines est due à sa liaison à l’albumine.
Le volume de distribution apparent (Vd/F) moyen après une dose unique de 200 mg non à jeun était de 97 L pour un poids moyen de 72 kg.
Biotransformation
Le profil métabolique du prétomanide n’a pas été entièrement caractérisé. Le prétomanide est grandement métabolisé : plus de 19 métabolites, produits via diverses voies métaboliques, ont été identifiés. Dans l’étude de bilan de masse, le prétomanide a présenté une demi-vie de 16 heures tandis que celle de la radioactivité totale était de 18 jours, indiquant qu’il existe des métabolites persistants qui n’ont pas encore tous été identifiés.
In vitro, le prétomanide est modérément métabolisé par le CYP3A4. Le rôle joué par le CYP3A4 a été également étayé par une étude clinique d’interactions médicamenteuses réalisée avec des inducteurs du CYP3A4. En outre, le métabolisme du prétomanide fait intervenir une nitroréduction à l’intérieur de Mycobacterium tuberculosis et, potentiellement, dans la microflore gastro-intestinale.
Le prétomanide n’est pas un substrat des cytochromes P450 (CYP) 2C9, 2C19 ou 2D6 in vitro.
Élimination
La récupération de la radioactivité totale après une dose unique de 14C-prétomanide était d’approximativement 90 % avec environ 53-65 % excrétés dans les urines et 26-38 % dans les fèces.
Aux concentrations utilisées en clinique, le prétomanide n’est pas un substrat, ni un inhibiteur des transporteurs BSEP (Bile Salt Export Pump), MATE (Multidrug And Toxin Extrusion protein) 1, MATE2-K, OAT (Organic Anion Transporter) 1, OAT1B1 et OCT (Organic Cation Transporter) 1. Le prétomanide n’est pas un substrat de l’OAT3, de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), de la P-gp (glycoprotéine P), de l’OCT2 et de l’OATP (Organic Anion-Transporting Polypeptide) 1B3. La capacité du prétomanide à inhiber la P-gp, l’OATP1B3, l’OCT2 et la BCRP n’a pas été étudiée aux concentrations utilisées en clinique.
La clairance apparente (CL/F) après une dose unique est de 7,6 et 3,9 L/h à jeun et non à jeun, respectivement. La demi-vie d’élimination est de 17 heures.
Non-linéarité
À jeun, la biodisponibilité diminue parallèlement à l’augmentation de la dose (50 à 1500 mg/jour), avec une saturation de l’absorption au-delà de 1 000 mg. Non à jeun, il n’y a pas de modifications significatives de la biodisponibilité pour des doses allant de 50 à 200 mg.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du prétomanide n’a pas été établie chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du prétomanide n’a pas été établie chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du prétomanide n’a pas été établie dans la population pédiatrique.
Personnes âgées
Les données cliniques concernant l’utilisation du prétomanide chez les patients âgés (≥ 65 ans) sont limitées (n = 5).
Origine ethnique
Il n’y a pas de différences cliniquement significatives dans la pharmacocinétique du prétomanide entre patients Noirs et Caucasiens. La pharmacocinétique du prétomanide n’a pas été établie pour d’autres origines ethniques.
Données pharmaceutiques - DOVPRELA 200 mg
Lactose monohydraté Cellulose microcristalline Glycolate d’amidon sodique Stéarate de magnésium Silice colloïdale Laurylsulfate de sodium Povidone
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d’un bouchon à vis en polypropylène avec une doublure en cellulose et du coton hydrophile ou un remplisseur d’espace vide.
Présentation : 26 comprimés.
Plaquettes en PVC/PVDC avec feuille en aluminium.
Présentations : 14, 14 × 1 (plaquettes unitaires), 182, 182 × 1 (plaquettes unitaires) comprimés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.