Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, Inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC : L01EX10

Mécanisme d’action

La midostaurine inhibe un grand nombre de récepteurs tyrosine kinase, parmi lesquels les FLT3 et KIT kinase. Dans les cellules leucémiques exprimant des récepteurs mutants FLT3 ITD ou TKD ou surexprimant les récepteurs FLT3 de type sauvage, la midostaurine inhibe la signalisation via le récepteur FTL3 et induit l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose. Les données in vitro indiquent que la midostaurine inhibe les récepteurs KIT porteur de la mutation D816V aux niveaux d’exposition atteints chez les patients (exposition moyenne atteinte supérieure à la CI50). Les données in vitro indiquent que les récepteurs KIT non mutés sont inhibés dans une moindre mesure à ces concentrations (exposition moyenne atteinte inférieure à la CI50). La midostaurine interfère avec la signalisation anormale médiée par le KIT D816V et inhibe la prolifération, la survie et la libération d’histamine des mastocytes.

De plus, la midostaurine inhibe plusieurs autres récepteurs tyrosine kinase tels que PDGFR (récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes) ou VEGFR2 (récepteur 2 du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire), ainsi que les membres de la famille sérine/thréonine kinase PKC (protéine kinase C). La midostaurine se lie au domaine catalytique de ces kinases et inhibe la signalisation mitogène des facteurs de croissance correspondants dans les cellules, entraînant un arrêt de la croissance.

La midostaurine, en association avec des agents chimiothérapeutiques (cytarabine, doxorubicine, idarubicine et daunorubicine) a entraîné une inhibition de croissance synergique dans des lignées cellulaires de LAM exprimant la mutation FT3-ITD.

Effets pharmacodynamiques

Deux métabolites majeurs ont été identifiés dans les modèles murins et humains, le CGP62221 et le CGP52421. Dans des essais de prolifération avec des cellules exprimant la mutation FLT3-ITD, le CGP62221 a montré une puissance similaire à celle du composé parent, toutefois le CGP52421 était approximativement 10 fois moins puissant.

Électrophysiologie cardiaque

Une étude spécifique de l’intervalle QT chez 192 sujets sains à une dose de 75 mg deux fois par jour n'a pas révélé d’allongement cliniquement significatif du QT avec la midostaurine et le CGP62221 mais la durée de l’étude n'était pas suffisante pour estimer les effets sur l’allongement de l’intervalle QTc du métabolite CGP52421 à longue durée d'action. Par conséquent, la modification du QTcF par rapport à sa valeur à l’inclusion en fonction de la concentration de midostaurine et des deux métabolites a été étudiée de manière plus approfondie dans une étude de phase II chez 116 patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM. Aux pics de concentrations Cmin médians atteints à la dose de 100 mg deux fois par jour, ni la midostaurine, ni le CGP62221, ni le CGP52421 n’ont montré de potentiel de prolongation cliniquement significative du QTcF, car les limites supérieures de la modification prédite à ces niveaux de concentration étaient inférieures à 10 ms (respectivement 5,8, 2,4 et 4,0 ms). Dans cette population de patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM, 25,4 % ont eu au moins un ECG avec un QTcF supérieur à 450 ms et 4,7 % supérieur à 480 ms.

Efficacité et sécurité cliniques

LAM

L’efficacité et la sécurité de la midostaurine en association avec une chimiothérapie standard comparativement à un placebo plus chimiothérapie standard et dans le cadre d’un traitement d’entretien en monothérapie ont été étudiées chez 717 patients (âgés de 18 à 60 ans) dans une étude de phase III randomisée en double aveugle. Des patients présentant une LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation FLT3 confirmée par un test ont été randomisés (selon un rapport 1/1) pour recevoir la midostaurine 50 mg deux fois par jour (n = 360) ou un placebo (n = 357) de manière séquentielle en association avec une induction standard par daunorubicine (60 mg/m² par jour aux jours 1 à 3) / cytarabine (200 mg/m² par jour aux jours 1 à 7) et une consolidation par cytarabine à dose élevée (3 g/m² toutes les 12 heures aux jours 1, 3, 5), suivi d'un traitement par midostaurine ou placebo continu selon l'affectation initiale pendant un maximum de 12 cycles (28 jours/cycle). L’étude incluait des patients présentant diverses anomalies cytogénétiques liées à la LAM, mais les patients ayant une leucémie promyélocytaire aiguë (M3) ou une LAM secondaire à un traitement étaient exclus. Les patients étaient stratifiés en fonction du statut de mutation FLT3 : TKD, ITD avec rapport allélique <0,7, et ITD avec rapport allélique ≥0,7.

Les deux groupes de traitement étaient globalement équilibrés en termes de paramètres démographiques et de caractéristiques de la maladie à l’inclusion. L’âge médian des patients était de 47 ans (compris entre 18 et 60 ans), une majorité de ces patients avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1 (88,3 %), et la plupart des patients avaient une LAM de novo (95 %). Parmi les patients pour lesquels l’information était disponible, 88,1% étaient caucasiens. La majorité des patients (77,4 %) avaient des mutations FLT3-ITD, la plupart d’entre eux (47,6 %) avec un ratio allélique faible (<0,7), et 22,6 % des patients avaient des mutations FLT3-TKD. Quarante-huit pourcent des patients étaient des hommes dans le bras midostaurine et 41 % dans le bras placebo.

Les patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) ont arrêté le traitement à l'étude avant le début du protocole de conditionnement de la greffe de CSH. Le taux global de greffe de CSH était de 59,4 % (214/360) chez les patients du bras midostaurine plus chimiothérapie standard versus 55,2 % (197/357) chez les patients du bras placebo plus chimiothérapie standard. Tous les patients ont fait l’objet d’un suivi de la survie.

Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie globale (SG), évaluée à partir de la date de

randomisation et jusqu’au décès quelle qu’en soit la cause. L'analyse primaire a été conduite après un suivi minimal d’environ 3,5 ans après la randomisation du dernier patient. L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG avec une réduction du risque de décès de 23 % avec midostaurine plus chimiothérapie standard comparativement au placebo plus chimiothérapie standard (voir Tableau 6 et Figure 1).

Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale, non censurée en cas de greffe de CSH

Midostaurine (n = 360) Médiane : 74,7 mois

Placebo (n = 357) Médiane : 25,6 mois

HR : 0,774 (IC 95 %, 0,629-

0,953)

p = 0,0078

100

80

60

40

20

0

Le critère clé d'évaluation secondaire était la survie sans événement (SSE ; un événement SSE étant défini comme la non-obtention d'une rémission complète (RC) dans les 60 jours suivant le début du traitement défini par le protocole, ou la rechute, ou le décès quelle qu’en soit la cause). Une amélioration statistiquement significative de la SSE a été mise en évidence dans le groupe midostaurine plus chimiothérapie standard comparativement au groupe placebo plus chimiothérapie standard (HR : 0,78 [IC à 95%, 0,66 à 0,93] p = 0,0024), et une SSE médiane de 8,2 mois et de

3,0 mois respectivement; voir Tableau 5.

Tableau 5 Efficacité de la midostaurine dans la LAM

Une tendance en faveur de la midostaurine était observée pour le taux de RC au jour 60 dans le bras midostaurine (58,9 % versus 53,5 % ; p = 0,073), se maintenant lorsque l’on tenait compte de toutes les RC pendant l’induction (65,0 % versus 58,0 % ; p = 0,027). En outre, chez les patients ayant obtenu une rémission complète pendant l’induction, l’incidence cumulée des rechutes à 12 mois était de 26 % dans le bras midostaurine versus 41 % dans le bras placebo.

Les analyses de sensibilité de la SG et de la SSE en cas de censure au moment d’une greffe de CSH indiquaient également un bénéfice clinique de la midostaurine plus chimiothérapie standard comparativement au placebo.

Les résultats de SG avec ou sans greffe de CSH sont présentés dans la Figure 2. En ce qui concerne la SSE en considérant les rémissions complètes dans les 60 jours suivant le début du traitement ; le HR était de 0,602 (IC à 95 % : 0,372 ;0,974) pour les patients ayant reçu une greffe de CSH et de 0,827 [IC à 95 % :0,689 ;0,993]) en l’absence de greffe de CSH, ces résultats étant en faveur de la midostaurine.

Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale dans la LAM avec ou sans greffe de CSH

100%

Survie médiane

Patients Evènement ^(mois)

95% IC

80%

MIDOSTAURINE – avec greffe de CSH PLACEBO – avec greffe de CSH MIDOSTAURINE – sans greffe de CSH PLACEBO – sans greffe de CSH

214

197

146

160

100

105

71

81

74,7

35,9

31,7

14,7

37,3

22,6

16,9

10,0

N.E.

N.E.

N.E. 36.9

Probabilité de survie (%)

60%

40%

20%

0%

1 : MIDOSTAURINE – avec greffe de CSH

2 : PLACEBO – avec greffe de CSH

3 : MIDOSTAURINE – sans greffe de CSH

4 : PLACEBO – sans greffe de CSH Censure

HR (IC à 95%) – avec CSH HR (IC à 95%)) – sans CSH

0,780 (0,593-1,026)

0,798 (0,580-1,098)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84

Survie globale (mois)

Nombre de patients encore à risque

Une analyse de sous-groupe n’a pas permis de mettre en évidence un bénéfice de SG apparent pour les femmes, cependant, un bénéfice du traitement a été observé chez les femmes pour tous les critères secondaires d’efficacité (voir Tableau 6).

Tableau 6 Présentation de la SG, la SSE, des RC, de la SSM et de l’ICR en fonction du sexe chez les patients atteints de LAM

L’efficacité et la tolérance chez les patients âgés de > 60 à 70 ans ont été évaluées dans le cadre d’une étude académique de phase II, à un seul bras, de la midostaurine en association à une chimiothérapie intensive d’induction et de consolidation avec greffe allogénique de CSH et en traitement d’entretien en monothérapie chez les patients présentant une LAM avec mutation FLT3-ITD. Sur la base de l’analyse finale, le taux de survie sans évènement à 2 ans (critère primaire) était de 34 % (IC à 95% : 27,44) et la médiane de la SG était de 22,7 mois chez les patients âgés de plus de 60 ans (128 patients sur 440).

MSA, MS-AHM et LM

L’efficacité de la midostaurine chez les patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM, collectivement désignées par le terme mastocytose systémique (MS) avancée, a été évaluée dans deux études multicentriques à un seul bras menées en ouvert (142 patients au total).

L'étude pivot était une étude de phase II multicentrique à un seul bras conduite chez 116 patients présentant une MS avancée (étude CPKC412D2201). La midostaurine était administrée par voie orale à la dose de 100 mg deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou toxicité intolérable.

Parmi les 116 patients recrutés, 89 ont été considérés comme éligibles pour l'évaluation de la réponse et ont constitué la population d'évaluation du critère principal d'efficacité. Parmi ceux-ci, 73 patients présentaient une MSA (57 avec une AHN), et 16 patients présentaient une MCL (6 avec une AHN). L'âge médian dans la population d'évaluation du critère principal d'efficacité était de 64 ans, avec approximativement la moitié des patients âgés de ≥65 ans. Environ un tiers (36 %) avaient reçu un précédent traitement antinéoplasique pour la MSA, la MS-AHM ou la LM. À l'inclusion dans la population d'évaluation du critère principal d'efficacité, 65 % des patients présentaient ≥1 symptôme mesurable de C-finding (thrombopénie, hypoalbuminémie, anémie, bilirubine totale élevée, anémie dépendante des transfusions, perte de poids, neutropénie, élévation des ALAT ou ASAT). La mutation KIT D816V a été détectée chez 82 % des patients.

Le critère principal d'évaluation était le taux de réponse globale (TRG). Les taux de réponse étaient évalués sur la base des critères de Valent et Cheson modifiés et les réponses étaient confirmées par un comité de pilotage de l’étude. Les critères secondaires d'évaluation étaient notamment la durée de la réponse, le délai jusqu'à la réponse et la survie globale. Les réponses au traitement par midostaurine sont présentées dans le Tableau 7. L'activité était observée indépendamment du nombre de traitements antérieurs et de la présence ou de l'absence d'une AHN. Des réponses confirmées ont été observées à la fois chez les patients porteurs d’une mutation KIT D816V (ORR = 63%) et chez les patients non porteurs d’une mutation D816V ou de statut mutationnel indéterminé (ORR = 43,8%). Cependant, la médiane de survie pour les patients porteurs d’une mutation KIT D816V était plus longue, i.e.

33,9 mois (IC à 95 % : 20,7-42), que pour les patients non porteurs d’une mutation D816V ou de statut mutationnel indéterminé, i.e. 10 mois (IC à 95 % : 6,9-17,4). Quarante-six pour cent des patients présentaient une diminution de plus de 50 % des mastocytes dans la moelle osseuse et 58 % des patients avaient une diminution de plus de 50 % des taux de tryptase sérique. Le volume splénique avait diminué de ≥10 % chez 68,9 % des patients avec au moins 1 évaluation post-inclusion (26,7 % des patients présentaient une réduction ≥35 %, ce qui est corrélé avec une diminution de 50 % à la palpation).

Le délai médian jusqu'à la réponse était de 0,3 mois (compris entre 0,1 et 3,7 mois). La durée médiane de suivi était de 43 mois.

Tableau 7 Efficacité de la midostaurine dans la MSA, la MS-AHM et la LM : population d'évaluation du critère principal d'efficacité

NE : Non évalué, NA : Non atteint

Les patients ayant reçu un traitement antinéoplasique non prévu au protocole ont été considérés en progression au moment de l’introduction du nouveau traitement.

Bien que l’étude ait été conçue pour être évaluée selon les critères de Valent et Cheson modifiés, en tant qu’analyse post-hoc exploratoire, l’efficacité a aussi été évaluée par le critère de 2013 de l’International Working Group - Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment - European Competence Network on Mastocytosis (IWG-MRT-ECNM). La réponse à Rydapt a été déterminée en utilisant un algorithme de calcul appliqué sans arbitrage. Sur les 116 patients, 113 présentaient un symptôme de C-finding défini par le critère de réponse IWG (excluant les ascites reconnues comme signe C). Toutes les réponses ont été prises en compte et exigées lors de la confirmation à 12 semaines (voir Tableau 8).

Table 8 Efficacité de la midostaurine dans la MSA, la MS-AHM et la LM évaluée par le critère IWG-MRT-ECNM en utilisant une approche algorithmique

*Toutes les réponses ont dû être confirmées à 12 semaines L’analyse exclue les ascites reconnues comme un signe C

Les patients ayant reçu une thérapie anti-néoplasique hors de l’étude ont été considérés comme en progression à la date de leur nouveau traitement.

L'étude support était une étude de phase II multicentrique à un seul bras menée en ouvert chez

26 patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM (CPKC412A2213). La midostaurine était administrée par voie orale à la dose de 100 mg deux fois par jour, pendant des cycles de 28 jours.

L'absence de réponse majeure (RM) ou de réponse partielle (RP) à la fin du second cycle nécessitait un arrêt du traitement à l'étude. Vingt (76,9 %) patients avaient une MSA (17 [85 %] avec une AHN) et 6 patients (23,1 %) avaient une MCL (2 [33,3 %] avec une AHN). L'âge médian était de 64,5 ans, avec la moitié des patients âgés de ≥65 ans. À l'inclusion, 88,5 % avaient >1 symptôme de C-finding de la maladie et 69,2 % avaient reçu au moins un précédent traitement antinéoplasique.

Le critère principal d'évaluation était le TRG évalué par les critères de Valent pendant les 2 premiers cycles de traitement. Dix-neuf patients (73,1 % ; IC 95 % = [52,2, 88,4]) présentaient une réponse pendant les deux premiers cycles de traitement (13 RM ; 6 RP). La durée médiane du suivi était de 73 mois, et la durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte. La médiane de survie globale était de 40,0 mois (les patients n’étaient suivis que pendant un an pour la survie après l'arrêt du traitement).

Population pédiatrique

Dans une étude de phase II, la midostaurine a été étudiée en association avec une chimiothérapie chez des patients pédiatriques nouvellement diagnostiqués présentant une LAM avec mutation FLT3. Parmi les trois patients atteints de LAM avec mutation FLT3 inclus dans l'étude, deux patients (10 et 14 ans) ont présenté des toxicités limitant la dose (TLD) après le deuxième cycle d'induction avec la midostaurine (à 30 mg/m² deux fois par jour) en association avec une chimiothérapie (composée de la cytarabine 2 g/m²/jour, jours 1 à 5; de la fludarabine 30 mg/m²/jour, jours 1 à 5 et de l’idarubicine

12 mg/m²/jour, jours 2, 4 et 6). Les deux patients ont présenté des reconstitutions hématologiques nettement retardées (c’est-à-dire une thrombopénie prolongée de grade 4 pendant 44 jours chez le premier patient et 51 jours chez le deuxième patient et une neutropénie de grade 4 pendant 46 jours chez le deuxième patient). Au cours du premier cycle d'induction, les deux patients ont reçu de la

midostaurine en association avec la cytarabine, l'étoposide et l'idarubicine.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Rydapt dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans le traitement de la mastocytose maligne et de la leucémie à mastocytes (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Rydapt dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïde (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

La midostaurine est peu soluble et a une bonne absorption. Deux de ses métabolites (CGP52421 et CGP62221) ont démontré des activités pharmacologiques. Après une administration à doses multiples, la midostaurine et le CGP62221 présentaient des profils pharmacocinétiques temps-dépendants, avec une augmentation initiale observée durant la première semaine suivie d’une diminution des concentrations jusqu’à atteindre un état d’équilibre au jour 28. Les concentrations du CGP52421 ne diminuaient pas de manière aussi significative que celles de la midostaurine et du CGP62221.

Absorption

La biodisponibilité absolue de la midostaurine après une administration orale n’est pas connue.

Chez l'homme, l'absorption de la midostaurine marquée était rapide après l'administration orale, avec un Tmax de radioactivité totale observée entre 1 et 3 heures post-administration. L’analyse de pharmacocinétique de population indiquait que l’absorption chez les patients est plus faible que si elle était proportionnelle aux doses >50 mg deux fois par jour.

Chez les sujets sains, après l’administration d’une dose orale unique de 50 mg de midostaurine avec de la nourriture, l’ASC de la midostaurine était augmentée à 20 800 ng*h/ml et la Cmax était diminuée

à 963 ng/ml (voir rubrique 4.5).De façon similaire, pour le CGP52421 et le CGP62221 les ASC ont été augmentées à 19 000 et 29 200 ng*h/ml et les Cmax ont été diminuées à 172 et 455 ng/ml, respectivement. Le temps pour atteindre le pic de concentration a également été retardé en présence d’un repas riche en matières grasses. Le Tmax a été retardé pour toutes les entités, le Tmax médian de la midostaurine était de 3 h, et pour CGP52421 et CGP62221 le Tmax a été retardé à 6 et 7 heures respectivement.

Dans les études cliniques, l’efficacité et la tolérance de Rydapt ont été évaluées après administration avec un repas léger. Après l’administration par d’une dose orale unique de 100 mg de midostaurine après un repas chez des patients atteints de MSA, de MS-AHM et de LM, l’ASCinf, la Cmax et le Tmax de la midostaurine étaient respectivement de 49 600 ng*h*ml, de 2 940 ng/ml et de 3 h. Pour le CGP52421, l’ASC0-12h et la Cmax étaient respectivement de 2 770 ng*h/ml et de 299 ng/ml. L’ASC0-12h et la Cmax pour le CGP62221 étaient respectivement de 8 700 ng*h/ml et de 931 ng/ml. Après l’administration de doses orales multiples de 100 mg de midostaurine deux fois par jour, la Cmin.ss de la midostaurine plasmatique dans la population de patients atteints de LAM et dans la population de patients atteints de MSA, de MS-AHM et de LM étaient respectivement de 919 et de 1 060 ng/ml. La Cmin.ss du CGP62221 dans la population de patients atteints de LAM et dans la population de patients atteints de MSA, de MS-AHM et de LM étaient respectivement de 1 610 ng/ml et de 2 020 ng/ml. La Cmin.ss du CGP52421 dans la population de patients atteints de LAM et dans la population de patients atteints de MSA, de MS-AHM et de LM étaient respectivement de 8 630 ng/ml et de 2 860 ng/ml.

Distribution

La midostaurine présente une distribution tissulaire de moyenne géométrique 95,2 l (Vz/F). La midostaurine et ses métabolites sont distribués essentiellement dans le plasma plutôt que dans les globules rouges. Les données in vitro ont montré que la midostaurine est liée à plus de 98 % aux protéines plasmatiques, comme l’albumine, l’α-1-glycoprotéine acide (AGP) et la lipoprotéine.

Biotransformation

La midostaurine est métabolisée par le CYP3A4, essentiellement par des voies oxydatives. Les composants plasmatiques principaux incluaient la midostaurine et deux métabolites actifs majeurs, le CGP62221 (par O-déméthylation) et le CGP52421 (par hydroxylation), représentant respectivement 27,7 ± 2,7 % et 38,0 ± 6,6 % de l’exposition plasmatique totale 96 heures après l’administration d’une dose unique de 50 mg de midostaurine.

Élimination

Les demi-vies terminales médianes de la midostaurine, du CGP62221 et du CGP52421 dans le plasma sont d’environ 20,9, 32,3 et 471 heures. La clairance plasmatique apparente moyenne (CL/F) était de 2,4-3,1 l/h chez les sujets sains. Chez les patients atteints de LAM et de MSA, de MS-AHM et de LM, les estimations de pharmacocinétique de population pour la clairance de la midostaurine à l’état d’équilibre étaient respectivement de 5,9 l/h et 4,4 l/h. Les résultats de l’étude du bilan de masse chez l’Homme ont indiqué que l'excrétion fécale est la principale voie d'excrétion (78 % de la dose), et principalement sous forme de métabolites (73 % de la dose), tandis que la midostaurine sous forme non modifiée représente 3 % de la dose. Seulement 4 % de la dose sont retrouvés dans l'urine.

Linéarité/non-linéarité

De manière générale, la midostaurine et ses métabolites ne présentaient pas de déviation majeure par rapport à la dose-proportionnalité après une dose unique comprise entre 25 mg et 100 mg. Toutefois, il a été observé une augmentation proportionnellement inférieure de l'exposition après l’administration de multiples doses comprises entre 50 mg et 225 mg par jour.

Après l’administration de multiples doses orales, la midostaurine présentait un profil pharmacocinétique temps-dépendant, avec une augmentation de la concentration plasmatique initiale pendant la première semaine (pic Cmin) suivie d'une baisse avec le temps jusqu’à un état d'équilibre après environ 28 jours (diminution d’un facteur 2,5). Le mécanisme exact de diminution de la concentration de midostaurine n’est pas clair, mais il est probable qu’elle soit due à l’auto-induction de la midostaurine et de ses deux métabolites CGP52421 et CPG62221 sur le CYP3A4. Le profil pharmacocinétique du métabolite CGP62221 présentait une tendance similaire. Toutefois, les concentrations de CGP52421 présentaient une augmentation d’un facteur allant jusqu’à 2,5 pour la MSA, la MS-AHM et la LM et 9 pour la LAM comparativement à la midostaurine après un mois de traitement.

Évaluation in vitro du potentiel d'interactions médicamenteuses

D’après les données in vitro, la midostaurine et ses métabolites actifs, le CGP52421 et le CGP62221, sont considérés comme des inhibiteurs des CYP1A2 et CYP2E1 et des inducteurs des CYP2B6 (induction médiée par le CAR) et CYP1A2 (induction médiée par le AhR).

Les essais in vitro montrent que la midostaurine, le CGP52421 et le CGP62221 peuvent potentiellement inhiber la BCRP et la BSEP. Des simulations utilisant des modèles pharmacocinétiques physiologiques (PBPK) ont prédit que la midostaurine administrée à la dose de 50 mg ou 100 mg deux fois par jour à l'état d'équilibre n’est pas susceptible d’entraîner une inhibition cliniquement pertinente de l’OATP1B.

Populations particulières

Population âgée

D’après des analyses de pharmacocinétique de population, aucun impact significatif de l’âge sur la pharmacocinétique de la midostaurine et de ses deux métabolites actifs n’a été identifié chez les patients âgés de 65 à 85 ans. Chez les patients adultes présentant une MSA, une MS-AHM, une LM ou une LAM, aucun ajustement de la dose de midostaurine n'est requis en fonction de l'âge.

Population pédiatrique

L’utilisation de Rydapt n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents (voir rubrique 4.2). Les caractéristiques pharmacocinétiques de la midostaurine chez les patients pédiatriques ont été explorées dans une étude de phase I en monothérapie avec escalade de dose menée chez 22 patients (12 patients âgés de 0-2 ans et 10 patients âgés de 10-17 ans) présentant une LAM ou une LAL avec réarrangement du gène MLL, en utilisant une approche de pharmacocinétique de population. Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques de la midostaurine étaient plus faibles que si elles étaient proportionnelles aux doses de 30 mg/m² et 60 mg/m² après une dose unique ou répetée. En raison de données pharmacocinétiques limitées chez les patients pédiatriques, aucune comparaison avec les propriétés pharmacocinétiques de la midostaurine chez l’adulte ne peut être donnée.

Sexe

D’après les analyses de modèles pharmacocinétiques de population portant sur l’effet du sexe sur la clairance de la midostaurine et de ses métabolites actifs, aucune différence statistiquement significative n’a été observée et les changements anticipés de l’exposition (<20 %) n’étaient pas jugés cliniquement pertinents. Aucun ajustement de la dose de midostaurine n’est requis en fonction du sexe.

Race/ethnicité

Il n'existe pas de différence de profil pharmacocinétique entre les sujets caucasiens et noirs. D'après une étude de phase 1 menée chez des volontaires sains japonais, les profils pharmacocinétiques de la midostaurine et de ses métabolites (CGP62221 et CGP52421) sont similaires à ceux observés dans d'autres études pharmacocinétiques menées chez des caucasiens et des noirs. Aucun ajustement de la dose de midostaurine n’est requis en fonction de l’ethnicité.

Insuffisance hépatique

Une étude dédiée à l'insuffisance hépatique a évalué l'exposition systémique à la midostaurine après une administration orale de 50 mg deux fois par jour pendant 6 jours et d’une dose unique de 50 mg le jour 7 chez des sujets ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée à l'inclusion (Child-Pugh Classe A ou B, respectivement) et après une administration d’une dose unique de 50 mg chez des sujets ayant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C) en comparaison à des sujets témoins avec une fonction hépatique normale. Dans tous les groupes, la concentration maximale de midostaurine était atteinte entre 2 et 3 heures après l’administration d’une dose unique ou répétée. Au jour 1, l’ASC0-12 et le Cmax étaient respectivement de 8 130 ng*h/ml et 1 206 ng/ml chez les sujets sains. L’ASC0-12 diminuait de 39 % et 36 % chez les sujets atteint d’insuffisance hépatique légère et modérée, respectivement. Au jour 7, l’ASCtrough (exposition sous la courbe du Ctrough du jour 1 au

jour 7) était de 5 410 ng*h/ml chez les sujets sains et diminuait de 35 % et 20 % chez les sujets ayant une insuffisance hépatique légère et modérée, respectivement. L’ASCtau a diminué respectivement de 28% et de 20% au jour 7. Enfin, les données à long terme des patients ont été analysées en utilisant une approche de pharmacocinétique de population. Aucun impact d’une insuffisance hépatique n’a été identifié chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée chez les patients atteints de MSA, de MS-AHM, de LM ou de LAM.

Les moyennes géométriques de la Cmax et de l’ASCinf de la midostaurine chez les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère étaient plus faibles comparées à celles du groupe témoin (Cmax :

1 360 ng/ml, ASCinf : 30 100 ng*h/ml). La Cmax et l’ASCinf de la midostaurine ont diminué en moyenne respectivement de 78 % et 59 % chez les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère.

Globalement, il n'y avait pas d'augmentation de l'exposition (ASC) à la midostaurine plasmatique et

ses métabolites actifs (CGP62221 et CGP52421) chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire pour les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée au début du traitement. L’exposition à la midostaurine et à son métabolite actif CGP62221 est nettement plus faible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère que chez les patients avec une fonction hépatique normale (voir rubrique 4.2). Cependant, il n’y a pas suffisamment de données d’efficacité chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère pour montrer qu’un ajustement de dose est requis.

Insuffisance rénale

L’élimination rénale est une voie mineure d’élimination de la midostaurine. Aucune étude dédiée à l’insuffisance rénale n’a été conduite avec la midostaurine. Les analyses pharmacocinétiques de population ont été conduites en utilisant les données obtenues dans les études cliniques sur les patients atteints de LAM (n = 180) et de MSA, MS-AHM ou de LM (n = 141). Sur les 321 patients inclus,

177 présentaient une insuffisance rénale préexistante légère (n = 113), modérée (n = 60) ou sévère (n = 4) (15 ml/min ≤ clairance de la créatinine [CrCL] <90 ml/min). 144 patients présentaient une fonction rénale normale (CrCL >90 ml/min) à l’inclusion. Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population, la clairance de la midostaurine n’a pas été significativement

modifiée par l’insuffisance rénale et par conséquent, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.