VORANIGO 40 mg, comprimé pelliculé
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RCP - VORANIGO 40 mg
Voranigo en monothérapie est indiqué pour le traitement de l'astrocytome ou de l'oligodendrogliome de grade 2 ne prenant majoritairement pas le contraste, avec une mutation IDH1 R132 ou IDH2 R172
chez les patients adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus et ayant un poids corporel d’au moins 40 kg, ayant uniquement eu une intervention chirurgicale et ne nécessitant pas de radiothérapie ou de chimiothérapie dans l'immédiat (voir rubrique 5.1).
Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation de médicaments anticancéreux.
Avant de prendre Voranigo, les patients doivent avoir une confirmation qu’ils sont porteurs d’une mutation de l'isocitrate déshydrogénase-1 (IDH1) R132 ou de l'isocitrate déshydrogénase-2 (IDH2) R172 à l'aide d'un test de diagnostic approprié.
La présence d'une mutation IDH1 R132 ou IDH2 R172 doit être évaluée à l'aide d'un test de diagnostic in vitro (DIV) portant le marquage CE et correspondant à l'usage prévu. Si le DIV portant le marquage CE n'est pas disponible, la présence d’une mutation IDH1 R132 ou IDH2 R172 doit être évaluée à l'aide d'un autre test validé.
Posologie
La dose recommandée de Voranigo chez l’adulte et l’adolescent âgé de 12 ans et plus est de 40 mg une fois par jour pour les patients ayant un poids corporel d’au moins 40 kg. Aucune recommandation de dose ne peut être proposée pour les patients ayant un poids corporel de moins de 40 kg en raison du manque de données cliniques dans cette population.
Le traitement doit être poursuivi tant qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à ce que le traitement ne soit plus toléré par le patient.
Oubli ou retard de la prise du traitement
Si une dose est oubliée ou n’est pas prise à l’heure habituelle, elle doit être prise dès que possible dans les 6 heures suivant la dose oubliée. La dose suivante doit être prise à l'heure habituelle prévue.
Si une dose a été oubliée depuis plus de 6 heures, elle doit être sautée et la dose suivante doit être prise à l'heure habituelle prévue.
Si une dose est vomie, aucun comprimé ne doit être pris en remplacement. Les comprimés doivent être pris comme d’habitude le jour suivant.
Précautions à prendre avant l'administration et la surveillance
L’hémogramme complet et la biochimie sanguine, y compris les taux d’enzymes hépatiques, doivent être évalués avant de débuter le traitement, toutes les deux semaines pendant les 2 premiers mois, puis une fois par mois pendant les 2 premières années de traitement, et si cliniquement indiqué par la suite. Une surveillance plus fréquente et continue pourrait être nécessaire chez certains patients (voir rubrique 4.4).
Modification de la dose en cas d'effets indésirables
Une interruption ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité et de la tolérance de chaque patient. Les niveaux de réduction de dose recommandés sont présentés dans le tableau 1.
Tableau 1 : Niveaux de réductions de dose recommandés| Niveau de dose | Dose et schéma posologique | Nombre et dosage des comprimés |
| Dose initiale | 40 mg une fois par jour | Un comprimé de 40 mg / une fois par jour |
| Première réduction de dose | 20 mg une fois par jour | Deux comprimés de 10 mg / une fois par jour |
| Seconde réduction de dose | 10 mg une fois par jour | Un comprimé de 10 mg / une fois par jour |
Les modifications de dose recommandées pour Voranigo et la prise en charge des effets indésirables sont présentées dans le tableau 2.
Tableau 2 : Modifications de dose recommandées pour Voranigo et prise en charge des effets indésirables
| Effet indésirable | Sévéritéa | Prise en charge et ajustements posologiques |
| Hépatotoxicité (Augmentation des taux d'ALAT ou d'ASAT)(voir rubrique 4.4) | Grade 1Augmentation des taux d'ALAT ou d'ASAT > LSN jusqu’à 3 x LSN sans augmentationconcomitante du taux de bilirubine totale > 2 x LSN | Continuer Voranigo à la même dose. Surveiller les taux d’enzymes hépatiques chaque semaine jusqu'à retour à un grade < 1. |
| Grade 2Taux d'ALAT ou d'ASAT > 3 à 5 x LSNsans augmentation concomitante du taux de bilirubine totale > 2 x LSN | Première occurrence : Interrompre Voranigo et surveiller les taux d’enzymes hépatiques deux fois par semaine jusqu'à retour à un grade ≤ 1 ou au niveau initial.Récurrence: Interrompre Voranigo et surveiller les taux d’enzymes hépatiques deux fois par semaine jusqu'à retour à un grade ≤ 1 ou au niveau initial, puis reprendre Voranigo à unedose réduite (voir tableau 1). | |
| Grade 3Taux d'ALAT ou d'ASAT > 5 à 20 x LSNsans augmentation concomitante du taux de bilirubine totale > 2 x LSN | Première occurrence : Interrompre Voranigo et surveiller les taux d’enzymes hépatiques deux fois par semaine jusqu'à retour à un grade ≤ 1 ou au niveau initial.Récurrence : Arrêter définitivement Voranigo et surveiller les taux d’enzymes hépatiques deux fois par semaine jusqu'à retour à un grade≤ 1 ou au niveau initial. | |
| Grade 2 ou 3Tout taux d'ALAT ou d'ASAT> 3 à 20 x LSNavec augmentation concomitante du taux de bilirubine totale > 2 x LSN enl’absence d’explication alternative claire.b | Arrêter définitivement Voranigo et surveiller les taux d’enzymes hépatiques deux fois par semaine jusqu'à retour à un grade ≤ 1 ou au niveau initial. | |
| Grade 4 | Arrêter définitivement Voranigo et surveiller les taux d’enzymes hépatiques deux fois par |
-
Si rétablissement dans les 28 jours, reprendre Voranigo à la même dose.
-
Si rétablissement après 28 jours, reprendre Voranigo à une dose réduite (voir tableau 1).
-
Si rétablissement dans les 28 jours, reprendre Voranigo à une dose réduite (voir tableau 1).
-
Si pas de rétablissement dans les 28 jours, arrêter définitivement Voranigo.
| Tout taux d'ALAT ou d'ASAT> 20 x LSN | semaine jusqu'à retour à un grade ≤ 1 ou au niveau initial. | |
| Autres effets indésirables | Grade 3 | Première occurrence : Interrompre Voranigo jusqu'à retour à un grade ≤ 1 ou au niveau initial.Récurrence : Arrêter définitivement Voranigo. |
| Grade 4 | Arrêter définitivement Voranigo. |
-
Reprendre Voranigo à une dose réduite (voir tableau 1).
Abréviations : ALAT = alanine aminotransférase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; LSN = limite supérieure à la normale
a Effets indésirables classés selon les critères de terminologie communs pour les évènements indésirables de l’Institut National du Cancer (CTCAE du NCI) version 5.0.
b Si une autre étiologie est identifiée, envisager de reprendre Voranigo à une dose réduite (voir tableau 1) après le retour à un grade 1 ou au niveau initial.
Populations particulières
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement de la posologie initiale n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] > 40 mL/min/1,73 m2). La pharmacocinétique du vorasidenib et du métabolite AGI-69460 n'ont pas été étudiées chez les patients présentant un DFGe ≤ 40 mL/min/1,73 m2 ou une insuffisance rénale nécessitant une dialyse. Le vorasidenib ne doit pas être administré aux patients présentant un DFGe ≤ 40 ml/min/1,73 m2 ou nécessitant une dialyse (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la posologie initiale n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B de Child-Pugh). La pharmacocinétique du vorasidenib et d’AGI-69460 n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Le vorasidenib doit être administré avec précaution aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère et cette population de patients doit être étroitement surveillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
Aucune donnée clinique n’est disponible chez les enfants âgés de 12 ans à moins de 18 ans (voir rubrique 5.1).
Mode d'administration
Voranigo est destiné à un usage oral.
Les comprimés doivent être pris une fois par jour à peu près à la même heure chaque jour. Les patients ne doivent pas manger au moins 2 heures avant et 1 heure après la prise de Voranigo (voir rubrique 5.2). Les comprimés doivent être avalés en entier avec un verre d'eau et ne doivent pas être coupés, écrasés ou mâchés car aucune donnée n'est disponible pour confirmer que le médicament présente la même biodisponibilité lorsque les comprimés sont manipulés.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Hépatotoxicité
Des cas d’hépatotoxicité médicamenteuse, incluant des cas graves d’insuffisance hépatique, de nécrose hépatique et d’hépatite aiguë ont été rapportées chez des patients traités par vorasidenib au cours de l’étude clinique pivot ou après la commercialisation (voir rubrique 4.8).
Les taux d’enzymes hépatiques (incluant les taux d'ALAT, d'ASAT et de gamma-glutamyl transférase [GGT]) et les taux de bilirubine totale doivent être surveillés avant le début du traitement, toutes les
2 semaines pendant les 2 premiers mois de traitement, puis une fois par mois pendant les 2 premières années de traitement, et si cliniquement indiqué par la suite. Envisager une surveillance hebdomadaire en cas d'élévations des taux d'ALAT ou d'ASAT ≤ 3 fois la LSN. Interrompre provisoirement, réduire la dose ou arrêter définitivement le traitement en fonction de la sévérité des anomalies des taux des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.2).
Risque de cancérogénicité
Les résultats obtenus chez l’animal peuvent suggérer un risque cancérogène potentiel (notamment au niveau du foie, voir rubrique 5.3). Les études de cancérogénicité n'ont pas encore été menées et les données relatives à la sécurité clinique à long terme sont insuffisantes. Un risque de cancérogénicité ne peut donc être exclu chez l’Homme.
Femmes en âge de procréer / Contraception
Le vorasidenib pourrait avoir des effets néfastes sur le fœtus s'il est administré à une femme enceinte. Un test de grossesse est recommandé chez les femmes en âge de procréer avant le début du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 2 mois après l’arrêt du traitement.
Il est conseillé aux femmes qui envisagent de concevoir un enfant de demander des conseils en matière de procréation.
Le vorasidenib peut diminuer les concentrations de contraceptifs hormonaux et, par conséquent, il est recommandé d’utiliser de façon concomitante une méthode de contraception de type barrière pendant le traitement et pendant au moins 2 mois après l'arrêt du traitement (voir rubriques 4.5 et 4.6).
Hommes
Les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 2 mois après l’arrêt du traitement. Il est conseillé aux hommes de demander des conseils en matière de cryoconservation du sperme avant de débuter le traitement (voir rubrique 4.6).
Insuffisance hépatique
La sécurité d’emploi et l’efficacité du vorasidenib n’ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Le vorasidenib doit être administré avec précaution aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère préexistante et cette population de patients doit être étroitement surveillée (classe C de Child-Pugh) (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique et la sécurité d’emploi du vorasidenib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale (DFGe ≤ 40 ml/min/1,73 m2) ou une insuffisance rénale nécessitant une dialyse. Le vorasidenib ne doit pas être administré à ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Lactose
Voranigo contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Selon les tests in vitro, le vorasidenib est un inducteur puissant par le biais de l’activation du récepteur du prégnane X (PXR) et est susceptible d’affecter l'exposition plasmatique de médicaments administrés de manière concomitante et qui sont métabolisés ou transportés par des enzymes ou des transporteurs dont l'expression est médiée par le PXR.
Effet des autres médicaments sur le vorasidenib
Inhibiteurs puissants du CYP1A2
L'administration concomitante du vorasidenib et d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (fluvoxamine et ciprofloxacine) est susceptible d'augmenter la concentration plasmatique du vorasidenib. La prise concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 doit être évitée et des traitements alternatifs qui ne soient pas des inhibiteurs puissants du CYP1A2 doivent être envisagés pendant le traitement par vorasidenib.
Dans une étude in vivo portant sur les interactions médicamenteuses, l’administration concomitante de 20 mg de vorasidenib et d’un inhibiteur puissant du CYP1A2 (500 mg de ciprofloxacine deux fois par jour pendant 14 jours) a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique maximale (Cmax) du vorasidenib de 29 % et de l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps de 153 %.
Inducteurs modérés du CYP1A2
L'administration concomitante du vorasidenib et d'inducteurs modérés du CYP1A2 (phénytoïne et rifampicine) est susceptible de diminuer la concentration plasmatique du vorasidenib. Envisager des traitements alternatifs qui ne soient pas des inducteurs modérés du CYP1A2 pendant le traitement par vorasidenib.
Agents réduisant l’acidité gastrique
Aucune différence cliniquement significative n'a été observée au niveau de la pharmacocinétique du vorasidenib après l’administration concomitante du vorasidenib avec l'oméprazole, un agent réduisant l'acidité gastrique.
Effet du vorasidenib sur d'autres médicaments
Substrats du cytochrome P450 (CYP) ayant une marge thérapeutique étroite
L'administration concomitante du vorasidenib avec des substrats des CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, ou CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite (incluant, mais sans s'y limiter, l’amitriptyline, l'alfentanil, la carbamazépine, la ciclosporine, la dosulépine, l'évérolimus, le fentanyl, la fosphénytoïne, l’ifosfamide, l’imipramine, le phénobarbital, la phénytoïne,
le pimozide, la quinidine, le sirolimus, le tacrolimus, le tamoxifène, la trimipramine, l’acide valproïque et la warfarine) est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques de ces médicaments. La prise concomitante de substrats de ces enzymes ayant une marge thérapeutique étroite doit être évitée chez les patients prenant du vorasidenib.
Substrats sensibles des enzymes CYP n'ayant pas une marge thérapeutique étroite
L'administration concomitante du vorasidenib avec des substrats sensibles des CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, ou CYP3A4 n'ayant pas une marge thérapeutique étroite (incluant, mais sans s'y limiter, le bupropion, la buspirone, le célécoxib, le darunavir, l'ibrutinib, le midazolam, le répaglinide, le saquinavir, le tipranavir et le triazolam) est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques de ces médicaments. Envisager des traitements alternatifs qui ne soient pas des substrats sensibles de ces enzymes pendant le traitement par vorasidenib.
Interactions avec les transporteurs
In vitro, le vorasidenib est un inhibiteur de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) (voir rubrique 5.2).
Des précautions doivent être prises lors de l'administration du vorasidenib avec les substrats de la BCRP (incluant, mais sans s'y limiter, la rosuvastatine).
Contraceptifs hormonaux
Le vorasidenib est susceptible de diminuer les concentrations de contraceptifs hormonaux et, par conséquent, l'utilisation concomitante d'une méthode de contraception de type barrière est recommandée pendant le traitement et pendant au moins 2 mois après l’arrêt du traitement (voir rubriques 4.4 et 4.6).
Femmes en âge de procréer / Contraception
Un test de grossesse est recommandé chez les femmes en âge de procréer avant le début du traitement par vorasidenib (voir rubrique 4.4).
Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 2 mois après l’arrêt du traitement. L'effet du vorasidenib sur le métabolisme et l'efficacité des contraceptifs hormonaux à action systémique n'ayant pas été étudié, des méthodes de type barrière doivent être appliquées en tant que seconde méthode de contraception pour éviter une grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du vorasidenib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur le développement embryo-foetal (voir rubrique 5.3).
Le vorasidenib ne doit pas être administré pendant la grossesse ni aux femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Les femmes en âge de procréer ou les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent être informés du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Il n’est pas établi si le vorasidenib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement et jusqu’à au moins 2 mois après l’arrêt du traitement.
Fertilité
Il n’existe pas de donnée concernant l’effet du vorasidenib sur la fertilité chez l’Homme. Des effets sur les organes reproducteurs ont été observés dans le cadre d'études de toxicité en administration répétée chez l’animal femelle ou mâle (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces effets n’est pas connue. Il convient de conseiller aux patients et patientes qui envisagent de concevoir un enfant de demander des conseils en matière de procréation, et il est conseillé aux hommes de demander des conseils en matière de cryoconservation du sperme avant de débuter le traitement (voir rubrique 4.4).
Le vorasidenib n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents, incluant des anomalies biologiques, ont été une augmentation des taux d'ALAT (59,3 %), d'ASAT (45,5 %), de GGT (37,7 %), de la fatigue (36,5 %) et des diarrhées (24,6 %).
Les effets indésirables de grade ≥ 3 les plus fréquents ont été une augmentation des taux d'ALAT (9,6 %), d'ASAT (4,2 %) et de GGT (3,0 %).
Des effets indésirables graves d' insuffisance hépatique, d’hépatite auto-immune et d’augmentation du taux d’ALAT sont survenus chacun chez 0,6 % des patients ayant reçu Voranigo.
Des arrêts définitifs du vorasidenib en raison d'une augmentation du taux d’ALAT de grade ≥ 3 ou d’une hépatite auto-immune ont été rapporté chez 3,0 % et 0,6% des patients, respectivement.
Des interruptions de traitement en raison d’un effet indésirable ont été nécessaires chez 18,6 % des patients traités par vorasidenib. Les effets indésirables les plus fréquents ayant nécessité une interruption de traitement ont été une augmentation des taux d'ALAT (14,4 %) et d'ASAT (6,0 %).
Des réductions de la dose du vorasidenib en raison d’un effet indésirable ont été nécessaires chez 9,6
% des patients. L'effet indésirable le plus fréquent ayant nécessité une réduction de la dose a été une augmentation du taux d'ALAT (7,8 %).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables décrits dans cette section sont issus de données d’étude (étude INDIGO [N=167]) et de l’expérience post-commercialisation avec le Voranigo.
Les effets indésirables rapportés chez les patients traités par vorasidenib sont listés ci-dessous dans le tableau 3, par classe de système d’organes MedDRA et par fréquence.
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (entre ≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (entre ≥ 1/1 000 et < 1/100), rare (entre ≥ 1/10 000 et < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
Tableau 3 : Effets indésirables rapportés chez les patients traités par vorasidenib
| Classe de système d’organes | Fréquence | Effets indésirables |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Très fréquent | Numération plaquettaire diminuéea |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Fréquent | Hyperglycémie |
| Appétit diminué | ||
| Hypophosphatémie | ||
| Affections du système nerveux | Très fréquent | Sensation vertigineuse |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Fréquent | Dyspnée |
| Affections gastro-intestinales | Très fréquent | Diarrhée |
| Douleur abdominale | ||
| Fréquent | Reflux gastro-œsophagien | |
| Affections hépatobiliaires | Très fréquent | Alanine aminotransférase augmentée a |
| Aspartate aminotransférase augmentée a | ||
| Gamma-glutamyltransférase augmentée a | ||
| Fréquent | Phosphatase alcaline augmentée a | |
| Augmentation du taux de bilirubine sanguine a | ||
| Peu fréquent | Insuffisance hépatique | |
| Hépatite auto-immune | ||
| Nécrose hépatique | ||
| Indéterminée | Lésion hépatique d’origine médicamenteuse * | |
| Hépatite aiguë a | ||
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Très fréquent | Fatigue |
*Identifié à partir de données post-autorisation.
a Une anomalie biologique est définie comme l’apparition ou l’aggravation d’une anomalie d’au moins un grade par rapport à la valeur initiale, ou si la valeur initiale n’est pas connue.
Description de certains effets indésirables
Hépatotoxicité
Dans l'étude INDIGO, sur les 167 patients traités par vorasidenib, 18,6 % ont présenté des élévations des taux d'ALAT > 3 fois la LSN et 8,4 % ont présenté des élévations des taux d'ASAT > 3 fois la LSN. Parmi ces patients, 1,2 % ont présenté des élévations concomitantes des taux d'ALAT ou d'ASAT > 3 fois la LSN et des taux de bilirubine totale > 2 fois la LSN. Les augmentations des taux d'enzymes hépatiques et de bilirubine étaient transitoires et se sont améliorées ou résolues après une modification de la dose ou l'arrêt définitif du traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4). Le délai médian avant l'apparition du premier événement pour l'augmentation des ASAT et des ALAT (tous grades confondus) était de 85,0 jours (intervalle : 14 – 451 jours) et de 57,0 jours (intervalle : 1 – 506 jours). Chacun des effets indésirables suivants, insuffisance hépatique, nécrose hépatique et hépatite auto-immune, a été rapporté une seule fois avec le vorasidenib dans l'étude INDIGO (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration –voir Annexe V.
En cas de surdosage, une toxicité est susceptible de se manifester par une exacerbation des effets indésirables associés au vorasidenib (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être étroitement surveillés et recevoir des soins de support appropriés (voir rubriques 4.2 et 4.4). Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage du vorasidenib.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacologiques - VORANIGO 40 mg
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques ; autres agents antinéoplasiques Code ATC : L01XM04
Mécanisme d'action
Le vorasidenib est un inhibiteur qui cible les formes mutées des enzymes IDH1 et IDH2. Chez les patients atteints d'un astrocytome ou d'un oligodendrogliome, les mutations IDH1 et IDH2 conduisent à une surproduction du métabolite oncogène, le 2-hydroxyglutarate (2-HG), entraînant une altération de la différenciation cellulaire contribuant à l'oncogenèse. L'inhibition des formes mutées des protéines IDH1 et IDH2 par le vorasidenib inhibe la production anormale du 2-HG, ce qui entraîne la différenciation des cellules malignes et une diminution de leur prolifération. Aucune étude préclinique visant à évaluer la capacité du vorasidenib à réduire la taille des tumeurs n’a été réalisée.
Effets pharmacodynamiques
Il a été observé qu'une dose thérapeutique quotidienne de vorasidenib diminuait les concentrations tumorales de 2-HG chez les patients atteints d’un gliome avec mutation IDH1 ou IDH2.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité du vorasidenib ont été évaluées dans l'étude INDIGO, une étude de phase 3, randomisée (1:1), multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, menée chez 331 adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus et ayant un poids corporel d’au moins 40 kg. Les patients éligibles devaient présenter un astrocytome ou un oligodendrogliome de grade 2 tel que défini selon les critères de l’OMS de 2016 avec une mutation IDH1 R132 ou IDH2 R172, avoir subi une intervention chirurgicale comme unique traitement, incluant une biopsie, une résection partielle ou une résection complète, et ne nécessitaient pas d’une chimiothérapie ou d’une radiothérapie dans l'immédiat, selon l'avis de l'investigateur. Les patients présentant une maladie ne prenant pas le contraste, mesurable et évaluable par IRM, confirmée par le comité d’évaluation indépendant en aveugle (BIRC), ont été inclus. Les patients présentant une maladie avec une prise de contraste confirmée de façon centralisée ont été autorisés à participer à l'étude à condition que le contraste soit minime, non nodulaire, non mesurable et qu'il n'ait pas changé entre les deux examens d'imagerie les plus récents. L'étude INDIGO a exclu les patients ayant précédemment reçu un traitement anticancéreux, notamment une chimiothérapie ou une radiothérapie. Le statut mutationnel IDH1 ou IDH2 a été déterminé de manière prospective à l'aide du test Oncomine Dx Target.
Les patients ont été randomisés pour recevoir 40 mg de vorasidenib par voie orale une fois par jour ou un placebo apparié, jusqu’à la survenue d’une progression radiographique de la maladie ou d’une toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut 1p19q déterminé
localement (délétion concomitante ou non) et de la taille initiale de la tumeur (diamètre ≥ 2 cm ou < 2 cm). Les patients randomisés pour recevoir le placebo ont été autorisés à passer au traitement par vorasidenib après progression de la maladie documentée par radiographie, sous réserve qu'ils ne nécessitaient pas d’une chimiothérapie ou d’une radiothérapie dans l'immédiat, selon l'avis de l'investigateur.
La mesure du critère principal d'efficacité était la survie sans progression (SSP) radiographique, évaluée par le BIRC selon les critères modifiés de l'évaluation de la réponse en neuro-oncologie pour le gliome de bas grade (RANO-LGG) (progression radiographique uniquement).
Les caractéristiques démographiques et pathologiques des patients étaient équilibrées entre les deux groupes de traitement. Parmi les 168 patients randomisés pour recevoir le vorasidenib, l’'âge médian était de 41 ans (intervalle : 21 à 71 ans), 98,8 % d'entre eux étant âgés de 18 à 64 ans. Un seul enfant âgé de 16 ans a été randomisé pour recevoir le placebo, et aucun patient de moins de 18 ans n'a été randomisé pour recevoir le vorasidenib. La majorité des patients étaient des hommes (60,1 %), 74,4 % étaient blancs, 3,0 % asiatiques, 1,2 % noirs, 1,2 % d'une autre origine, les origines n'ont pas été précisées chez 19,6 % d'entre eux, et 53,6 % présentaient un score de performance de Karnofsky (KPS) de 100, 45,8 % présentaient un score KPS compris entre 90 et 80 et 0,6 % présentaient un score KPS compris entre 70 et 60. La plupart des patients avaient déjà subi au moins une intervention chirurgicale pour leur gliome (75 %) et 25 % avaient déjà subi 2 interventions chirurgicales ou plus.
Dans les deux groupes, 95 % des patients présentaient une mutation IDH1 R132 et 5 % une mutation IDH2 R172.
Les résultats d'efficacité pour la SSP sont résumés dans le tableau 4 et la figure 1.
Tableau 4 : Résultats d’efficacité de l'étude INDIGO (étude AG881-C-004)
| Paramètre d'efficacité | Voranigo40 mg une fois par jour (n = 168) | Placebo (n = 163) |
| Survie sans progression (SSP) | ||
| Nombre d’évènements, n (%) Progression de la maladie Décès | 47 (28,0)0 | 88 (54,0)0 |
| SSP médiane, mois (IC à 95 %) a | 27,7 (17,0 ; NE) | 11,1 (11,0 ; 13,7) |
| Hazard ratio (IC à 95 %) b | 0,39 (0,27 ; 0,56) | |
| Valeur p c | 0.000000067 | |
Abréviations : IC = Intervalle de confiance ; NE = Non estimable
La population complète analysée incluait tous les patients ayant été randomisés.
a L'intervalle de confiance à 95 % pour la médiane a été calculé à l'aide de la méthode de Brookmeyer et Crowley
b Estimé à l'aide du modèle à risques proportionnels de Cox, ajusté en fonction des facteurs de stratification suivants : le statut 1p19q et la taille initiale de la tumeur.
c Estimé à partir d'un test du log-rank stratifié unilatéral. La SSP a été évaluée à un niveau d'efficacité unilatéral α de 0,000359, sur la base d'une limite d'efficacité actualisée correspondant à la fraction d'information de 82 %.
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression évaluée par le BIRC dans l'étude INDIGO
Une analyse actualisée de la SSP par le BIRC, réalisée pour 96 % (N = 158) des événements, a confirmé le bénéfice du vorasidenib par rapport au placebo (hazard ratio : 0,35 [IC 95 % : 0,25 ; 0,49]). À 24 mois, le taux de survie sans progression était de 59 % (IC à 95 % : 48,4 ; 67,8) dans le groupe vorasidenib et de 26 % (IC à 95 % : 17,9 ; 35,3) dans le groupe placebo. La SSP médiane n'était pas estimable (IC à 95 % : 22,1 ; NE) pour le groupe vorasidenib et était de 11,4 (IC à 95 % : 11,1 ; 13,9) mois pour le groupe placebo.
Population pédiatrique
Adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans
L’utilisation du vorasidenib chez des patients âgés de 12 ans à moins de 18 ans présentant un astrocytome ou un oligodendrogliome avec mutation IDH1 ou IDH2 est étayée par des données pharmacocinétiques démontrant que l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du vorasidenib (voir rubrique 5.2).
La pharmacocinétique du vorasidenib a été caractérisée chez des patients atteints d'un gliome de bas grade avec mutation IDH1 ou IDH2 et chez des sujets sains. Le profil pharmacocinétique du vorasidenib est similaire chez le patient atteint d’un gliome de bas grade et chez le sujet sain.
Absorption
Après une dose orale unique de 40 mg, le temps médian écoulé jusqu'à l'atteinte de la Cmax (Tmax) du vorasidenib était de 2,0 heures, la moyenne géométrique de la Cmax de 75,4 ng/ml (CV : 44 %) et la moyenne géométrique de l'aire sous la courbe (ASC) de 2 860 hr*ng/ml (CV : 56 %). A l'état d'équilibre, la moyenne géométrique de la Cmax de vorasidenib était de 133 ng/ml (CV : 73 %) et la moyenne géométrique de l'ASC de 1 988 hr*ng/ml (CV : 95 %). Chez la plupart des patients, un second pic de concentration plasmatique a été observé dans les 24 heures suivant l'administration du médicament, mais il était inférieur à la Cmax observée dans les 2 heures suivant l'administration. Bien que la biodisponibilité absolue n’ait pas été directement déterminée, on estime que l'absorption du vorasidenib est modérée à élevée pour les comprimés pelliculés à 40 mg.
Les rapports d'accumulation étaient d'environ 3,8 pour la Cmax et de 4,4 pour l'ASC. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre étaient atteintes après 2 à 3 semaines à raison d’une prise quotidienne du traitement.
La Cmax et l'ASC moyennes du vorasidenib étaient multipliées respectivement par 3,1 et 1,4 lorsque le vorasidenib était administré au cours d’un repas riche en graisses. L’administration du vorasidenib au cours d’un repas pauvre en graisses a entrainé une augmentation de la Cmax et de l'ASC du vorasidenib de 2,3 et 1,4 fois, respectivement (voir rubrique 4.2).
Distribution
Le vorasidenib a un volume de distribution apparent moyen de 3,930 l (CV : 40 %). Le volume de distribution du vorasidenib après une microdose de 0,1 mg administrée par voie IV est de 1,110 l. La fraction protéique plasmatique liée au vorasidenib et à l'AGI-69460 est respectivement de 97 % et 87 %. Le vorasidenib et l'AGI-69460 se lient tous les deux de manière préférentielle à l'albumine sérique plutôt qu’à la glycoprotéine acide alpha-1. Le rapport de concentration sang/plasma du
vorasidenib est de 0,87, le rapport de concentration entre sang/plasma de l’AGI-69460 est de 1,38 et le rapport de concentration tumeur cérébrale/plasma du vorasidenib est de 1,6.
Biotransformation
Le vorasidenib est principalement métabolisé par le CYP1A2, les contributions des CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5 étant négligeables ou mineures. Les voies autres que celles des CYP peuvent contribuer jusqu’à 30 % de la clairance métabolique hépatique du vorasidenib.
L’AGI-69460 est un métabolite actif en aval du vorasidenib. Après une dose orale unique de 40 mg de vorasidenib, le Tmax observé pour le métabolite AGI-69460 était de 336 heures, la moyenne géométrique observée de la Cmax était de 3,32 ng/ml (CV : 55,6 %), et la moyenne géométrique de l'ASC0-t était de 1 172 hr*ng/ml (CV : 61 %). À l'état d'équilibre, la moyenne géométrique de la Cmin,ss de l'AGI-69460 était de 111 ng/ml (CV : 58 %) et la moyenne géométrique de l'ASC0-4 au jour 1 du cycle 2 était de 190 hr*ng/ml (CV : 90 %).
Interactions
In vitro, le vorasidenib a un effet inducteur puissant sur les substrats sensibles du CYP3A4 et un effet inducteur modéré sur les substrats sensibles du CYP2B6 et du CYP2C19 (voir rubrique 4.5).
Les données obtenues in vitro indiquent que le vorasidenib est un inhibiteur de la BCRP. Le vorasidenib n'inhibe ni la glycoprotéine P (P-gp) ni le polypeptide hépatique de transport d’anions organiques (OATP)1B1. In vitro, l’AGI-69460 est un inhibiteur de la BCRP et d’OATP1B3.
Le vorasidenib n’est pas un substrat de la P-gp, de la BCRP et des transporteurs hépatiques OATP1B1 et OATP1B3.
Élimination
Environ 89 % de la dose radioactive de vorasidenib administrée, sous forme de poudre en gélule ayant une biodisponibilité absolue < 34%, a été récupérée en 44 jours, dont 85 % dans les selles et 4,5 % dans l'urine. La majeure partie de la radioactivité administrée retrouvée dans les selles correspondait à du vorasidenib sous forme inchangée (55 %), tandis qu'aucune trace de vorasidenib sous forme inchangée n'a été détectée dans les urines.
La demi-vie terminale moyenne du vorasidenib est de 238 heures (CV : 57 %), la demi-vie effective est de 63,2 heures (CV : 75 %) et la clairance apparente moyenne est de 14,0 L/h (CV : 56 %).
Linéarité/non linéarité
Après l’administration du Voranigo, la Cmax et l'ASC du vorasidenib augmentent de façon proportionnelle entre 10 et 40 mg.
Populations particulières
Patients âgés
Aucun effet cliniquement significatif n'a été observé sur la pharmacocinétique du vorasidenib chez les patients âgés jusqu’à 75 ans (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Aucun effet cliniquement significatif n'a été observé sur la pharmacocinétique du vorasidenib chez les patients présentant une insuffisance rénale (DFGe > 40 mL/min/1,73 m2). La pharmacocinétique du vorasidenib chez les patients présentant un DFGe ≤ 40 mL/min/1,73 m2 ou une insuffisance rénale nécessitant une dialyse n'est pas connue.
Insuffisance hépatique
Aucun effet cliniquement significatif n’a été observé sur les pharmacocinétiques du vorasidenib et de l’AGI-69460 chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). Aucune modification cliniquement pertinente des concentrations de vorasidenib total ou libre (non lié) n'a été observée (des valeurs de Cmax du vorasidenib similaires et une augmentation de 26,0 % de l'ASC0-t du vorasidenib ont été observées, tandis qu'une diminution de l'exposition à l'AGI-69460 a été observée) chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée après une dose unique de 20 mg de vorasidenib administrée par voie orale. Les pharmacocinétiques du vorasidenib et de l’AGI-69460 chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) ne sont pas connues (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Autre
Aucun effet cliniquement significatif n'a été observé sur la pharmacocinétique du vorasidenib en fonction de l'âge (de 16 à 75 ans), de la race, des origines ethniques et du poids corporel (de 43,5 à 168 kg). Il a été observé que l’exposition au vorasidenib était 1,6 fois plus élevée chez la femme que chez l’homme.
Population pédiatrique
Les données pharmacocinétiques ont montré que l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du vorasidenib. L'exposition au vorasidenib devrait être similaire chez l’adulte et l’adolescent âgé de 12 ans et plus.
Données pharmaceutiques - VORANIGO 40 mg
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline (E460) Croscarmellose sodique
Cellulose microcristalline silicifiée (contient de la cellulose microcristalline et de la silice colloïdale anhydre)
Stéarate de magnésium (E470b) Laurylsulfate de sodium (E487)
Pelliculage
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171) Lactose monohydraté Macrogol (E1521)
Encre d'impression
Oxyde de fer noir (E172) Propylène glycol (E1520) Hypromellose (E464)
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Flacon blanc en PEHD avec une fermeture de sécurité enfant en polypropylène (PP) et un opercule thermoscellé par induction en polyéthylène (PE) contenant trois dessicants à base de gel de silice dans des boites en PEHD. Flacon de 30 comprimés pelliculés.