PREVYMIS 240 mg, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux à action directe, Code ATC : J05AX18

Mécanisme d’action

Le letermovir inhibe le complexe terminase de l’ADN du CMV, indispensable au clivage et à l’assemblage de l’ADN viral des descendants. Le letermovir affecte la formation d’unités génomiques

de bonne longueur et interfère avec la maturation des virions. Activité antivirale

La valeur médiane de la CE50 ^{du letermovir contre un ensemble d’isolats du CMV obtenus en cli}nique dans un modèle de culture cellulaire de l’infection était de 2,1 nM (intervalle = 0,7 nM à 6,1 nM ;

n = 74).

Résistance virale

En culture cellulaire

Les gènes UL51, UL56 et UL89 du CMV codent des sous-unités de l’ADN terminase du CMV. Des mutants CMV ayant une sensibilité réduite au letermovir ont été confirmés en culture cellulaire. Les ^{valeurs de CE}50 ^{pour des mutants CMV recombinants exprimant les substitutions de pUL51 (P91S),} pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) et pUL89 (N320H, D344E) étaient 1,6 à

< 10 fois plus élevées que celles pour les virus de référence de type sauvage ; ces substitutions ne sont probablement pas cliniquement pertinentes. Les valeurs de CE50 pour des mutants CMV recombinants exprimant la substitution A95V de pUL51 ou les substitutions N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S et R369T de

pUL56 étaient 10 à 9 300 fois plus élevées que celles pour les virus de référence de type sauvage ; certaines de ces substitutions ont été observées chez des patients ayant présenté un échec de la prophylaxie dans les essais cliniques (voir ci-dessous).

Dans les essais cliniques

Lors d’un essai de phase 2b évaluant des doses de letermovir de 60, 120 ou 240 mg/jour ou de placebo

sur une période allant jusqu’à 84 jours chez 131 adultes receveurs de GCSH, une analyse de la séquence d’ADN d’une région sélectionnée de l’UL56 (acides aminés 231 à 369) a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 12 patients traités par letermovir ayant présenté un échec de la

prophylaxie et pour lesquels des échantillons étaient disponibles pour analyse. Un patient (qui a reçu 60 mg/jour) a présenté un variant génotypique (VG) résistant au letermovir (V236M).

Lors d’un essai de phase 3 (P001), une analyse de la séquence d’ADN de l’ensemble des régions codantes de l’UL56 et de l’UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 40 patients adultes traités par letermovir, dans la population totale d’analyse (FAS, Full Analysis Set) ayant

présenté un échec de la prophylaxie et pour lesquels des échantillons étaient disponibles pour analyse. Des VGs résistant au letermovir ont été détectés chez deux patients, tous les deux avec des

substitutions de pUL56. Un patient a présenté la substitutionV236M et l’autre patient a présenté la

substitution E237G. Un patient supplémentaire, qui avait un ADN du CMV détectable à l’inclusion (et ne faisait donc pas partie de la population totale d’analyse), a présenté des substitutions C325W et R369T de pUL56, détectées après arrêt du letermovir.

Lors d’un essai de phase 3 (P040), une analyse de la séquence d’ADN de l’ensemble des régions codantes de l’UL51, l’UL56 et l’UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 32 patients adultes (quel que soit le groupe de traitement) ayant présenté un échec de la prophylaxie ou qui l’ont arrêté prématurément en raison d’une virémie à CMV. Aucune substitution associée à une résistance au letermovir n’a été détectée au-dessus de la limite validée du test de 5 %.

Lors d’un essai de phase 3 (P002), une analyse de la séquence d’ADN de l’ensemble des régions codantes de l’UL51, l’UL56 et l’UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 52 patients adultes traités par letermovir qui ont présenté une maladie à CMV ou qui ont l’arrêté prématurément

en raison d’une virémie à CMV. Aucune substitution associée à une résistance au letermovir n’a été détectée au-dessus de la limite validée du test de 5 %.

Lors d’un essai de phase 2b (P030), une analyse de la séquence d’ADN de l’ensemble des régions

codantes des UL51, UL56 et UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 10 patients

pédiatriques traités par letermovir lors d’une visite d’évaluation de l’infection à CMV. Un total de deux

substitutions de pUL56 associées à une résistance au letermovir ont été détectées chez deux patients. Un

patient avait la substitution R369S et l’autre patient avait la substitution C325W.

Résistance croisée

Une résistance croisée est peu probable avec les médicaments ayant un mécanisme d’action différent.

Le letermovir est pleinement actif contre les populations virales porteuses de substitutions conférant

une résistance aux inhibiteurs de la polymérase de l’ADN du CMV (ganciclovir, cidofovir et

foscarnet). Un panel de souches de CMV recombinantes porteuses de substitutions conférant une résistance au letermovir était totalement sensible au cidofovir, au foscarnet et au ganciclovir à

l’exception d’une souche recombinante porteuse de la substitution E237G de pUL56 qui confère une

réduction de la sensibilité au ganciclovir de 2,1 fois par rapport au type sauvage. Électrophysiologie cardiaque

L’effet du letermovir sur l’intervalle QTc à des doses allant jusqu’à 960 mg administrés par voie intraveineuse a été évalué dans une étude QT dédiée, randomisée, en dose unique, contrôlée versus placebo et comparateur actif (moxifloxacine 400 mg par voie orale), en cross-over de quatre périodes,

menée chez 38 sujets sains adultes. Le letermovir ne provoque pas d’allongement cliniquement

pertinent de l’intervalle QTc après l’administration d’une dose de 960 mg par voie intraveineuse, correspondant à des concentrations plasmatiques environ 2 fois supérieures à celles de la dose de 480 mg par voie intraveineuse.

Efficacité et sécurité clinique

Adultes séropositifs au CMVreceveurs [R+] d’une greffe allogénique de cellules souches

hématopoïétiques

P001 : Prophylaxie jusqu’à la semaine 14 (~ 100 jours) post-GCSH

Afin d’évaluer la prophylaxie par le letermovir comme stratégie préventive contre l’infection ou la

maladie à CMV, l’efficacité du letermovir a été évaluée lors d’un essai de phase 3 (P001) multicentrique en double aveugle, contrôlé versus placebo chez des adultes séropositifs au CMV

receveurs [R+] d’une GCSH allogénique. Les sujets ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit le

letermovir à une dose de 480 mg une fois par jour ajustée à 240 mg en cas d’administration

concomitante avec la ciclosporine, soit le placebo. La randomisation a été stratifiée en fonction du site

d’investigation et du risque (élevé versus faible) de réactivation du CMV au moment de l’inclusion dans l’étude. Le letermovir a été initié après la GCSH (Jour 0 - 28 post-GCSH) et poursuivi jusqu’à la

Semaine 14 post-GCSH. Le letermovir a été administré soit par voie orale soit par voie intraveineuse ;

la dose de letermovir était la même quelle que soit la voie d’administration. Les patients étaient suivis jusqu’à la Semaine 24 post-GCSH pour le critère principal d’efficacité, avec une surveillance qui se poursuivait jusqu’à la Semaine 48 post-GCSH.

Les patients ont reçu une surveillance hebdomadaire de l’ADN du CMV jusqu’à la Semaine 14 post-GCSH, puis toutes les 2 semaines jusqu’à la Semaine 24 post-GCSH, avec l’initiation d’un traitement préemptif standard anti-CMV si l’ADNémie du CMV était considérée comme cliniquement significative. Les patients ont eu un suivi continu jusqu’à la Semaine 48 post-GCSH.

Parmi les 565 patients traités, 373 patients ont reçu le letermovir (dont 99 patients qui ont reçu au moins une dose par voie intraveineuse) et 192 ont reçu le placebo (dont 48 patients qui ont reçu au moins une dose par voie intraveineuse). Le délai médian avant de débuter le letermovir était de 9 jours après la greffe. Trente-sept pourcent (37 %) des patients présentaient une prise de la greffe à

l’inclusion. L’âge médian était de 54 ans (intervalle de 18 à 78 ans) ; 56 (15,0 %) patients étaient âgés

de 65 ans ou plus ; 58 % étaient des hommes ; 82 % étaient de type caucasien ; 10 % étaient de type asiatique ; 2 % étaient noirs ou de type africain ; et 7 % étaient de type hispanique ou latino. A

l’inclusion, 50 % des patients avaient reçu un traitement myéloablatif, 52 % recevaient de la ciclosporine et 42 % recevaient du tacrolimus. Les motifs principaux les plus fréquents de la greffe

étaient la leucémie myéloïde aiguë (38 %), le syndrome myéloblastique (15 %) et le lymphome (13 %). Douze pourcents (12 %) des patients étaient positifs à l’ADN du CMV, à l’inclusion.

À l’inclusion, 31 % des patients étaient à haut risque de réactivation tel que défini par un ou plusieurs des critères suivants : donneur HLA (Human Leucocyte Antigen) apparenté (frère/sœur) avec au moins une incompatibilité sur l’un des trois loci suivants des gènes HLA : donneur HLA-A, -B ou – DR ; donneur haplo-identique ; donneur non apparenté avec au moins une incompatibilité sur l’un des

quatre loci suivants des gènes HLA : HLA-A, -B, -C et -DRB1 ; utilisation de sang de cordon

ombilical comme source de cellules souches ; utilisation de greffons avec cellules T déplétées ex vivo ; réaction greffon contre l’hôte (Graft-Versus-Host Disease, GVHD) de Grade 2 ou plus, nécessitant des corticoïdes systémiques.

Critère principal d’efficacité

Le critère principal d’efficacité dans l’étude P001 était l’infection au CMV cliniquement significative

définie par l’incidence de l’ADNémie du CMV justifiant un traitement préemptifanti-CMV (PET) ou

la survenue d’une maladie à CMV d’un organe cible. L’approche « Non-Completer=Failure » (NC = F), selon laquelle les patients qui sortaient de l’étude avant la Semaine 24 post-GCSH ou

avaient un résultat manquant à la Semaine 24 post-GCSH étaient comptabilisés comme des échecs, a été utilisée.

Le letermovir a démontré une efficacité supérieure au placebo dans l’analyse du critère principal,

comme le montre le Tableau 4. La différence estimée du traitement de -23,5 % était statistiquement significative (valeur de p unilatérale < 0,0001).

Tableau 4 : P001 : Résultats d’efficacité chez les receveurs de GCSH (approche NC = F, Population FAS)

Les facteurs liés à une ADNémie du CMV après la Semaine 14 post-GCSH parmi les patients traités

par le letermovir incluaient le risque élevé de réactivation du CMV à l’inclusion, la GVHD, l’utilisation de stéroïdes, et le statut sérologique CMV négatif du donneur.

Figure 1 : P001 : Courbe de Kaplan-Meier du délai d’initiation d’un PET anti-CMV ou de survenue d’une maladie à CMV d’un organe cible jusqu’à la Semaine 24 post-greffe chez les receveurs de GCSH (population FAS)

Letermovir vs Placebo

Test du log-rank stratifié, valeur de p bilatérale < 0,0001

44,3%

41,3% Placebo

18,9%

Letermovir

6,8%

60

Taux cumulé de sujets avec ADNémie du CMV ou maladie à CMV (%)

50

40

30

20

10

0

Semaine 0 Semaine 14 Semaine 24

Il n’y avait pas de différence entre les groupes letermovir et placebo en termes d’incidence ou de délai

de prise de greffe.

L’efficacité a été constamment favorable au letermovir sur tous les sous-groupes, y compris risque faible et élevé de réactivation du CMV, traitements de conditionnement, et traitements immunosuppresseurs concomitants (voir Figure 2).

Figure 2 : P001 : Forest plot de la proportion de patients initiant un PET anti-CMV ou développant une maladie à CMV d’un organe cible jusqu’à la Semaine 24 post-GCSH, par sous-groupes sélectionnés (approche NC = F, population FAS)

Ensemble (N=325, 170)

Strate de risque

Risque élevé (n=102, 45) Risque faible (n=223, 125)

Source de cellules souches

Sang périphérique (n=241, 117) Moelle osseuse (n=72, 43)

Compatibilité donneur

Apparenté compatible (n=108, 58) Apparenté non compatible (n=52, 18) Non apparenté compatible (n=122, 70) Non apparenté non compatible (n=43, 24)

Donneur haplo-identique Oui (n=49, 17)

Non (n=276, 153)

Traitement de conditionnement Myéloablatif (n=154, 85)

Conditionnement à intensité réduite (n=86, 48) Non-myéloablatif (n=85, 37)

Traitement immunosuppresseur Ciclosporine A (n=162, 90) Tacrolimus (n=145, 69)

-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

En faveur du letermovir En faveur du placebo

Différence letermovir - placebo (%) et IC à 95%

NC=F, Non-Completer = Failure. Avec l’approche NC=F, les patients qui sortent de l’étude avant la Semaine 24 post-greffe ou pour lesquels il manquait un résultat à la Semaine 24 post-greffe étaient considérés comme échecs.

P040 : Prophylaxie de la semaine 14 (~ 100 jours) à la semaine 28 (~ 200 jours) post-GCSH L’efficacité de la prolongation de la prophylaxie par letermovir de la semaine 14 (~ 100 jours) à la semaine 28 (~ 200 jours) post-GCSH chez les patients à risque d’infection et de maladie à CMV tardives

a été évaluée dans une étude de phase 3 (P040) multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo chez des receveurs adultes séropositifs au CMV [R+] d’une GCSH allogénique. Les patients éligibles qui ont suivi une prophylaxie par letermovir ~ 100 jours post-GCSH ont été randomisés (2:1) pour

recevoir du letermovir ou un placebo de la semaine 14 à la semaine 28 post-GCSH. Les patients ont été surveillés jusqu’à la semaine 28 post-GCSH pour le critère d’évaluation principal d’efficacité avec un suivi continu hors traitement jusqu’à la semaine 48 post-GCSH.

Parmi les 218 patients traités, 144 ont reçu du letermovir et 74 ont reçu un placebo. L’âge médian était de 55 ans (intervalle de 20 à 74 ans) ; 62 % étaient des hommes ; 79 % étaient de type caucasien ; 11 % étaient de type asiatique ; 2 % étaient noirs et 10 % étaient de type hispanique ou latino. Les raisons les plus courantes de greffe étaient la leucémie myéloïde aiguë (42 %), la leucémie lymphoïde aiguë (15 %) et le syndrome myélodysplasique (11 %).

Au début de l’étude, tous les patients présentaient des facteurs de risque d’infection et de maladie à

CMV tardives, 64 % d’entre eux présentait deux facteurs de risque ou plus. Les facteurs de risque comprenaient : un donneur HLA apparenté (frère/sœur) avec au moins une incompatibilité sur l’un des trois loci suivants des gènes HLA : HLA-A, -B ou -DR ; donneur haplo-identique ; donneur non

apparenté présentant au moins une incompatibilité sur l’un des quatre loci suivants des gènes HLA : HLA-A, -B, -C et DRB1 ; utilisation du sang du cordon ombilical comme source de cellules souches ; utilisation de greffons avec cellules T déplétées ex vivo ; traitement par globuline anti-thymocytes ;

traitement par alemtuzumab ; utilisation de prednisone (ou équivalent) par voie systémique à une dose

≥ 1 mg/kg de poids corporel par jour.

Critère principal d’efficacité

Le principal critère d’évaluation de l’efficacité de P040 était l’incidence d’une infection à CMV cliniquement significative jusqu’à la semaine 28 post-GCSH. Une infection à CMV cliniquement significative a été définie comme la survenue soit d’une maladie à CMV d’un organe cible, soit de l’initiation d’un PET anti-CMV basé sur une virémie à CMV documentée et sur l’état clinique du sujet. L’approche d’échec observé a été utilisée, selon laquelle les patients ayant développé une infection à CMV cliniquement significative ou ayant arrêté prématurément l’étude en raison d’une virémie ont été

comptés comme des échecs.

Le letermovir a démontré une efficacité supérieure par rapport au placebo dans l’analyse du critère d’évaluation principal, comme le montre le Tableau 5. La différence estimée du traitement de -16,1 %

était statistiquement significative (valeur de p unilatérale = 0,0005). L’efficacité a systématiquement été en faveur du letermovir dans les sous-groupes de patients selon leurs caractéristiques (âge, sexe, origine ethnique) et selon les facteurs de risque d’infection et de maladie à CMV tardives.

Tableau 5 : P040 : Résultats d’efficacité chez les receveurs de GCSH présentant un risque

d’infection et de maladie à CMV tardives (approche d’échec observé, population FAS)

P002 : Adultes séronégatifs pour le CMV receveurs d’une greffe rénale provenant d’un donneur séropositif pour le CMV [D+/R-]

Pour évaluer la prophylaxie par letermovir comme stratégie préventive contre la maladie à CMV chez les receveurs de greffe rénale, l’efficacité du letermovir a été évaluée dans un essai de phase 3 (P002) de non-infériorité multicentrique, en double aveugle, contrôlé par un comparateur actif chez des adultes

receveurs de greffe rénale à haut risque [D+/R-]. Les sujets ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit du letermovir, soit du valganciclovir. Le letermovir a été administré avec de l’aciclovir. Le valganciclovir a été administré concomitamment avec un placebo de l’aciclovir. La randomisation a été stratifiée selon l’utilisation ou non d’une immunothérapie anti-lymphocytaire hautement cytolytique pendant l’induction. Le letermovir ou le valganciclovir ont été initiés entre le jour 0 et le jour 7 post-greffe rénale et ont été poursuivis jusqu’à la semaine 28 (~ 200 jours) post-greffe. Les sujets ont été surveillés jusqu’à la semaine 52 post-greffe.

Parmi les 589 patients traités, 292 patients ont été traité par du letermovir et 297 du valganciclovir. L’âge médian était de 51 ans (intervalle de 18 à 82 ans) ; 72 % étaient des hommes ; 84 % étaient de type caucasien ; 2 % étaient de type asiatique ; 9 % étaient noirs ; 17 % étaient de type hispanique ou latino ;

et 60 % ont reçu un rein d’un donneur décédé. Les raisons principales les plus courantes de la greffe

étaient la maladie rénale kystique congénitale (17 %), l’hypertension (16 %) et le diabète/néphropathie diabétique (14 %).

Critère principal d’efficacité

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité de P002 était l’incidence de la maladie à CMV (maladie à CMV d’un organe cible ou syndrome à CMV, confirmé par un comité d’arbitrage indépendant) jusqu’à la semaine 52 post-greffe. L’approche d’échec observé a été utilisée, selon laquelle les patients ayant arrêté prématurément l’étude quelle que soit la raison ou en cas de données manquantes à la date de suivi n’étaient pas considérés comme des échecs.

Le letermovir a démontré une non-infériorité par rapport au valganciclovir dans l’analyse du critère d’évaluation principal, comme le montre le Tableau 6.

Tableau 6 : P002 : Résultats d’efficacité chez les receveurs de greffe rénale (approche d’échec observé, population FAS)

L’efficacité était comparable dans tous les sous-groupes, y compris selon le sexe, l’âge, l’origine

ethnique, la région et l’utilisation/non-utilisation d’une immunothérapie anti-lymphocytaire hautement cytolytique pendant l’induction.

Population pédiatrique

P030 : receveurs pédiatriques d’une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques

Afin d’évaluer la prophylaxie par le letermovir comme stratégie préventive contre l’infection ou la maladie à CMV chez les receveurs pédiatriques de greffe, l’efficacité du letermovir a été évaluée lors d’un essai de phase 2b (P030) multicentrique, ouvert, à un seul bras chez des receveurs pédiatriques d’une GCSH allogénique. Le médicament à l’étude a été initié après la GCSH (Jour 0 - 28 post-GCSH) et poursuivi jusqu’à la Semaine 14 post-GCSH. Le médicament à l’étude a été administré soit par voie orale soit par voie intraveineuse ; la dose de letermovir était déterminée en fonction de l’âge,

du poids corporel et de la formulation.

Parmi les 63 patients traités, 8 étaient âgés de 0 à moins de 2 ans, 27 étaient âgés de 2 à moins de 12 ans et 28 étaient âgés de 12 à moins de 18 ans. A l’inclusion, 87 % des patients avaient reçu un traitement myéloablatif, 67 % recevaient de la ciclosporine, et 27 % recevaient du tacrolimus. Les

motifs principaux les plus fréquents de la greffe étaient la leucémie myéloïde aiguë (18 %) et l’anémie aplasique (10 %) dans la population globale, ainsi que le déficit immunitaire combiné (37,5 %) et la lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale (25,0 %) chez les enfants de moins de 2 ans.

Critère secondaire d’efficacité

Les critères d’efficacité de l’étude P030 étaient secondaires et comprenaient l’incidence d’une infection à CMV cliniquement significative jusqu’à la Semaine 14 post-GCSH et jusqu’à la

Semaine 24 post-GCSH. Une infection à CMV cliniquement significative a été définie comme la survenue soit d’une maladie à CMV d’un organe cible, soit de l’initiation d’un PET anti-CMV basé sur une virémie à CMV documentée et sur l’état clinique du sujet. L’incidence d’une infection à CMV

cliniquement significative était de 7,1 % et 10,7 % jusqu’à la Semaine 14 post-GCSH et la Semaine 24

post-GCSH, respectivement.

Chez des sujets sains adultes, la pharmacocinétique du letermovir a été caractérisée après administration par voie orale et voie intraveineuse. L’exposition au letermovir a augmenté d’une manière plus que proportionnelle à la dose, aussi bien avec l’administration par voie orale que par voie

intraveineuse. Il est probable que le mécanisme soit la saturation/l’auto-inhibition des O1TP1B1/3. La pharmacocinétique du letermovir a également été caractérisée après une administration par voie orale et intraveineuse chez des adultes receveurs de GCSH (Tableau 7) et chez des receveurs pédiatriques de GCSH (voir Tableau 9 et Tableau 10) et après une administration par voie orale chez des adultes receveurs de greffe rénale (voir Tableau 8).

Sujets sains adultes

Les valeurs moyennes ^{géométriques à l’état d’équilibre de l’ASC et de la C}max étaient respectivement de 71 500 ng•h/mL et de 13 000 ng/mL, avec 480 mg de letermovir une fois par jour par voie orale.

Le letermovir a atteint l’état d’équilibre en 9 à 10 jours, avec un ratio d’accumulation de 1,2 pour ^{l’ASC et 1,0 pour la C}max^.

Adultes receveurs de GCSH

L’ASC du letermovir a été estimée à partir d’analyses de pharmacocinétique de population utilisant des données l’étude P001 de phase 3 (voir Tableau 7). Les différences d’exposition entre les schémas posologiques ne sont pas cliniquement pertinentes ; l’efficacité était maintenue sur l’ensemble de l’intervalle d’exposition observé dans P001.

Tableau 7 : Valeurs d’ASC (ng•h/mL) du letermovir chez les adultes receveurs de GCSH

Adultes receveurs d’une greffe rénale

L’ASC du letermovir a été estimée à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population utilisant les données de l’étude P002 de phase 3 (voir Tableau 8). L’efficacité était cohérente sur l’ensemble de l’intervalle des expositions observées dans P002.

Tableau 8 : Valeurs d’ASC (ng•h/mL) du letermovir chez les adultes receveurs de greffe rénale

Absorption

Chez les sujets sains adultes, le letermovir a été rapidement absorbé avec un délai médian jusqu’au pic de concentration plasmatique (Tmax) de 1,5 à 3,0 heures, puis a diminué en deux phases. Chez les adultes receveurs de GCSH, la biodisponibilité du letermovir a été estimée à environ 35 % avec

480 mg de letermovir une fois par jour par voie orale, administré sans ciclosporine. La variabilité inter-individuelle de la biodisponibilité a été estimée à environ 37 %. Chez les adultes receveurs de

greffe rénale, la biodisponibilité du letermovir a été estimée à environ 60 % avec 480 mg de letermovir par voie oral une fois par jour administré sans ciclosporine.

Effet de la ciclosporine

Chez les adultes receveurs de GCSH, la co-administration de ciclosporine a augmenté les

concentrations plasmatiques de letermovir du fait de l’inhibition du OATP1B. La biodisponibilité du

letermovir a été estimée à environ 85 % avec 240 mg de letermovir une fois par jour par voie orale, co-administré avec de la ciclosporine chez des patients.

Si le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, la dose de letermovir recommandée est 240 mg une fois par jour chez les patients adultes et pédiatriques pesant au moins 30 kg (voir rubrique 4.2). Si

le letermovir par voie orale est co-administré avec de la ciclosporine chez les enfants pesant moins de 30 kg, aucun ajustement de dose n’est requis (voir rubrique 4.2).

Effet des aliments

Chez des sujets sains adultes, l’administration orale d’une dose unique de 480 mg de letermovir en comprimé avec un repas standard riche en graisses et riche en calories n’a eu aucun effet sur l’exposition totale (ASC) et a donné lieu à une augmentation d’environ 30 % des pics de concentration

(Cmax) de letermovir. Les comprimés de letermovir peuvent être administrés par voie orale avec ou sans aliments comme cela a été fait lors des essais cliniques (voir rubrique 4.2).

Chez des sujets sains adultes, l’administration orale d’une dose unique de 240 mg de letermovir en granulés avec des aliments mous (pudding ou compote de pommes) a entraîné une augmentation

d’environ 13 % et 20 % de l’exposition totale (ASC) et a donné lieu à une augmentation d’environ

25 % et 33 % des pics de concentrations (Cmax) de letermovir. Les granulés de letermovir peuvent être administrés avec des aliments mous, comme cela a été fait dans l’essai pédiatrique (voir rubrique 4.2).

Distribution

Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre est estimé à 45,5 L après administration intraveineuse chez des adultes receveurs de GCSH.

Le letermovir est massivement lié (98,2 %) aux protéines plasmatiques humaines, indépendamment de l’intervalle des concentrations (3 à 100 mg/L) évalué in vitro. Une certaine saturation a été observée à des concentrations plus faibles. La répartition du letermovir entre le sang et le plasma est de 0,56 et est indépendante de l’intervalle de concentrations (0,1 à 10 mg/L) évalué in vitro.

Dans les études précliniques de distribution, le letermovir est distribué vers les organes et tissus, les

concentrations les plus élevées étant observées dans l’appareil digestif, le canal biliaire et le foie, et

des concentrations faibles dans le cerveau. Biotransformation

Le composé parent inchangé constitue la majorité (96,6 %) des composants du letermovir présents

dans le plasma. Aucun métabolite majeur n’est détecté dans le plasma. Le letermovir est partiellement

éliminé par glucuronidation médiée par UGT1A1/1A3. Élimination

La demi-vie terminale apparente moyenne du letermovir est d’environ 12 heures après administration de 480 mg de letermovir par voie intraveineuse chez des sujets sains adultes. Les voies d’élimination principales du letermovir sont l’excrétion biliaire ainsi que la glucuronidation directe. Le processus

implique les transporteurs de captation hépatique des OATP1B1/3 puis la glucuronidation catalysée par les UGT1A1/3.

Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, la clairance apparente du letermovir à l’état d’équilibre est estimée à 4,84 L/h après administration intraveineuse de 480 mg chez des adultes receveurs de GCSH. La variabilité inter-individuelle de la clairance est estimée à 24,6 %.

Excrétion

Après administration orale de letermovir radiomarqué, 93,3 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces. La majorité du letermovir a été éliminée par voie biliaire sous forme du composé parent inchangé avec une proportion minime (6 % de la dose) sous forme de métabolite acyl-glucuronide

dans les fèces. L’acyl-glucuronide est instable dans les fèces. L’excrétion urinaire du letermovir était

négligeable (< 2 % de la dose).

Pharmacocinétiques dans les populations particulières

Insuffisance hépatique

L’ASC du letermovir libre était respectivement d’environ 81 % et 4 fois plus élevée chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe B [CP-B], score de 7-9) et sévère (Child-Pugh Classe C [CP-C], score de 10-15) que chez les sujets sains adultes. Les

modifications de l’exposition au letermovir chez les patients adultes présentant une insuffisance

hépatique modérée ne sont pas cliniquement pertinentes.

Des élévations marquées de l’exposition au letermovir libre sont anticipées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée associée à une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Étude clinique dans une population présentant une insuffisance rénale

L’ASC du letermovir libre était respectivement d’environ 115 et était de 81 % plus élevée chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe de 31,0 à 56,8 mL/min/1,73 m²) et sévère (DFGe de 11,9 à 28,1 mL/min/1,73m²) que chez les sujets sains adultes. Les modifications de

l’exposition au letermovir en cas d’insuffisance rénale modérée ou sévère ne sont pas considérées

comme cliniquement pertinentes. Les sujets atteints d’insuffisance rénale au stade terminal n’ont pas

été étudiés.

Post-greffe rénale (P002)

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de la population, l’ASC du letermovir était plus élevée

d’environ 12 %, 27 % et 35 % chez les sujets adultes présentant une insuffisance rénale (ClCr supérieure ou égale à 60 et inférieure à 90 mL/min), modérée (ClCr supérieure ou égale à 30 ml/min et inférieure à 60 mL/min) et sévère (ClCr supérieure ou égale à 15 et inférieure à 30 mL/min), respectivement, comparée aux sujets adultes présentant une ClCr supérieure ou égale à 90 mL/min. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents.

Poids

Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population chez des sujets sains adultes, l’ASC estimée du letermovir est plus faible de 18,7 % chez les patients pesant 80-100 kg que chez les patients pesant 67 kg. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population chez des receveurs

de greffe rénale (P002), l’ASC du letermovir est estimée être inférieure de 26 % chez les patients

pesant plus de 80 kg par rapport aux patients pesant 80 kg ou moins. Ces différences ne sont pas cliniquement pertinentes.

Origine ethnique

Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population chez des sujets sains adultes, l’ASC

estimée du letermovir est plus élevée de 33,2 % chez les sujets de type asiatique que chez les sujets de

type caucasien. Cette modification n’est pas cliniquement pertinente.

Sexe

Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, il n’y a pas de différence dans la

pharmacocinétique du letermovir entre les patients adultes de sexe masculin et féminin.

Sujets âgés

Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, il n’y a pas d’effet lié à l’âge sur la pharmacocinétique du letermovir. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge.

Population pédiatrique

L’ASC du letermovir chez les receveurs pédiatriques de GCSH a été estimée à partir d’analyses de

pharmacocinétique de population utilisant des données pharmacocinétiques observées lors de l’étude P030 (voir Tableau 9 et Tableau 10). Les expositions des receveurs pédiatriques de GCSH parmi toutes les tranches de poids corporel se situent dans la fourchette des expositions atteintes dans les expositions de référence des adultes receveurs de GCSH (voir Tableau 7).

Tableau 9 : Valeurs d’ASC (ng•h/mL) du letermovir après administration par voie orale chez les receveurs pédiatriques de GCSH Tableau 10 : Valeurs d’ASC (ng•h/mL) du letermovir après administration par voie intraveineuse chez les receveurs pédiatriques de GCSH

Hydroxypropylbetadex (cyclodextrine) Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium (E524) Eau pour préparations injectables

Médicaments incompatibles

PREVYMIS solution à diluer pour perfusion est physiquement incompatible avec le chlorhydrate

d’amiodarone, l’amphotéricine B (liposomale), l’aztréonam, le chlorhydrate de céfépime, la

ciprofloxacine, la ciclosporine, le chlorhydrate de diltiazem, le filgrastim, le sulfate de gentamicine, la lévofloxacine, le linézolide, le lorazépam, le chlorhydrate de midazolam, le chlorhydrate de

mycophénolate mofétil, l’ondansétron, le palonosétron.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Poches intraveineuses et matériaux des sets de perfusion incompatibles

PREVYMIS solution à diluer pour perfusion est incompatible avec les plastifiants phtalate de diéthylhexyle (DEHP) et les tubulures d’administration intraveineuse contenant du polyuréthane.

Ce médicament ne doit pas être utilisé avec d’autres poches intraveineuses et matériaux de sets de

perfusion, à l’exception de ceux mentionnés en rubrique 6.6.

Flacon non ouvert : 3 ans

Après ouverture : utiliser immédiatement Conservation de la solution diluée

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 48 heures à 25°C et pendant 48 heures entre 2 et 8°C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé

immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation et en cours d’utilisation

relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

Flacon en verre clair de type I (30 mL) muni d’un bouchon de 20 mm en chlorobutyle recouvert de fluor et d’un capuchon flip-off en aluminium contenant 12 mL (bouchon vert) ou 24 mL (bouchon bleu foncé) de solution.

Présentation : 1 flacon.

et manipulation

Les flacons de PREVYMIS sont exclusivement à usage unique. Préparation

PREVYMIS solution à diluer pour perfusion doit être dilué avant utilisation par voie intraveineuse.

Examiner le contenu du flacon à la recherche d’une décoloration et de particules avant dilution. PREVYMIS solution à diluer pour perfusion est une solution limpide, incolore et peut contenir quelques petites particules translucides ou blanches liées au produit. Ne pas utiliser le flacon si la solution est trouble, présente une décoloration ou contient des matières autres que quelques petites particules translucides ou blanches.

Ne pas utiliser PREVYMIS solution à diluer pour perfusion avec des poches intraveineuses et matériaux des sets de perfusion contenant du polyuréthane ou du plastifiant phtalate de diéthylhexyle (DEHP). Les matériaux sans phtalate sont aussi sans DEHP.

Ne pas secouer le flacon de PREVYMIS.

Pour la dose de 480 mg ou de 240 mg, ajouter un flacon à dose unique (soit 12 mL (dose de 240 mg) soit 24 mL (dose de 480 mg)) de PREVYMIS solution à diluer pour perfusion dans une poche intraveineuse de 250 mL préremplie contenant soit du chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) solution pour injection soit du glucose à 5 % et mélanger la solution diluée par inversion douce. Ne pas secouer. Si un flacon est ajouté à une poche de diluant intraveineux de 250 mL, les fourchettes de concentrations finales de letermovir sont de 0,9 mg/mL (pour une dose de 240 mg) et de 1,8 mg/mL (pour une dose de 480 mg).

Pour la dose de 120 mg ou de 60 mg, préparer PREVYMIS solution à diluer pour perfusion selon le tableau 11 ci-dessous dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou de glucose à 5 %, et mélanger la solution diluée par inversion douce. Ne pas secouer.

Pour la dose de 40 mg, préparer PREVYMIS solution à diluer pour perfusion selon le tableau 12 ci-dessous soit dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), soit dans du glucose à 5 %, et mélanger la solution diluée par inversion douce. Ne pas secouer.

Tableau 11 : Préparation de PREVYMIS solution intraveineuse aux doses de 120 mg ou 60 mg

Tableau 12 : Préparation de PREVYMIS solution intraveineuse à la dose de 40 mg

Une fois diluée, la solution de PREVYMIS est limpide, d’incolore à jaune. Les variations au sein de cette gamme de couleur n’affectent pas la qualité du produit. La solution diluée doit être examinée

visuellement avant administration à la recherche de particules et d’une décoloration. Jeter le contenu si la solution diluée est trouble, présente une décoloration ou contient des matières autres que quelques petites particules translucides ou blanches.

Administration

Voir rubrique 4.2.

La solution diluée de PREVYMIS doit être administrée à travers un filtre en ligne stérile en polyéthersulfone (PES) de 0,2 microns ou 0,22 microns.

Solutions intraveineuses et autres médicaments compatibles

PREVYMIS solution à diluer pour perfusion est compatible avec les solutions de chlorure de sodium à 0,9 % et de glucose à 5 %.

PREVYMIS ne doit pas être administré simultanément par la même ligne intraveineuse (ou cathéter)

avec d’autres médicaments et associations de solvants, à l’exception de ceux listés ci-dessous.

Liste des médicaments compatibles lorsque PREVYMIS et ces médicaments* sont préparés dans du chlorure de sodium à 0,9 %

• Ampicilline sodique • Fluconazole

• Ampicilline sodique/Sulbactam sodique • Insuline humaine

• Globuline anti-thymocyte • Sulfate de magnésium

• Caspofungine • Méthotrexate

• Daptomycine • Micafungine

• Citrate de fentanyl

* Se référer au RCP pour confirmer la compatibilité de la co-administration simultanée.

Liste des médicaments compatibles lorsque PREVYMIS et ces médicaments* sont préparés dans du glucose à 5 %

• Amphotéricine B (complexe lipidique)^† • Succinate d’hydrocortisone sodique

• Anidulafungine • Sulfate de morphine

• Céfazoline sodique • Bitartrate de norépinéphrine

• Ceftaroline • Pantoprazole sodique

• Ceftriaxone sodique • Chlorure de potassium

• Doripénème • Phosphate de potassium

• Famotidine • Tacrolimus

• Acide folique • Télavancine

• Ganciclovir sodique • Tigécycline

* Se référer au RCP pour confirmer la compatibilité de la co-administration simultanée.

† L’amphotéricine B (complexe lipidique) est compatible avec PREVYMIS. Cependant, l’amphotéricine B

(liposomale) est incompatible (voir rubrique 6.2).

Poches intraveineuses et matériaux des sets de perfusion compatibles

PREVYMIS est compatible avec les poches intraveineuses et les matériaux des sets de perfusion suivants. Toute poche intraveineuse ou tout matériau des sets de perfusion non listés ci-dessous ne doivent pas être utilisés.

Matériaux des poches intraveineuses

Chlorure de polyvinyle (PVC), éthylène-acétate de vinyle (EVA) et polyoléfine (polypropylène et polyéthylène)

Matériaux des sets de perfusion

PVC, polyéthylène (PE), polybutadiène (PBD), caoutchouc de silicone (SR), copolymère styrène-butadiène (SBC), copolymère styrène-butadiène-styrène (SBS), polystyrène (PS)

Plastifiants

Tris (2-etylhexyl) trimellitate (TOTM), phtalate de butyle benzyle (BBP)

Cathéters

Polyuréthane radio-opaque

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.