SIVEXTRO 200 mg, comprimé pelliculé
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RCP - SIVEXTRO 200 mg
Les comprimés de Sivextro sont indiqués dans le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous (IBAPTM) chez :
les adultes
les adolescents et les enfants pesant au moins 35 kg.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.
Posologie
Le phosphate de tédizolide comprimés, poudre pour suspension buvable ou poudre pour solution à diluer pour perfusion peut être utilisé en traitement initial. Le traitement des patients initié avec la formulation parentérale peut être poursuivi avec une présentation orale du traitement selon le contexte clinique.
La dose recommandée chez les adultes, ainsi que chez les adolescents et les enfants pesant au moins 35 kg est de 200 mg une fois par jour pendant 6 jours.
En cas d’oubli d’une dose, celle-ci doit être prise le plus tôt possible à tout moment jusqu’à 8 heures avant la prochaine dose prévue. Si le délai jusqu’à la prochaine dose est de moins de 8 heures, le patient doit attendre le moment de la prochaine dose prévue. Les patients ne doivent pas prendre de dose double pour compenser une dose oubliée.
Populations particulières
Sujets âgés
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2). L’expérience clinique chez les
patients âgés de 75 ans et plus est limitée.
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
Pour les adolescents et les enfants pesant au moins 35 kg, le phosphate de tédizolide est disponible en comprimés de 200 mg, poudre pour suspension buvable, et poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Pour les adolescents et les enfants pesant moins de 35 kg, le phosphate de tédizolide existe sous forme de poudre pour suspension buvable ou de poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Mode d’administration
Pour administration orale. Les comprimés doivent être avalés en entier au cours ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2).
Hypersensibilité au principe actifou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant une neutropénie
La sécurité et l’efficacité du phosphate de tédizolide chez les patients présentant une neutropénie (taux de neutrophiles < 1 000 cellules/mm3) n’ont pas été étudiées. Dans un modèle animal d’infection, l’activité antibactérienne du tédizolide a été réduite en l’absence de granulocytes. La pertinence clinique de cette observation n’est pas connue. D’autres traitements doivent être envisagés chez les patients présentant une IBAPTM et une neutropénie (voir rubrique 5.1).
Dysfonctionnement mitochondrial
Le tédizolide inhibe la synthèse des protéines mitochondriales. Des effets indésirables tels qu’une acidose lactique, une anémie et une neuropathie (optique et périphérique) peuvent survenir du fait de cette inhibition. Ces événements ont été observés avec un autre antibiotique de la classe des oxazolidinones lorsqu’il était administré pendant une durée supérieure à celle recommandée pour le phosphate de tédizolide.
Myélosuppression
Une thrombopénie, une diminution de l’hémoglobine et des neutrophiles ont été observées pendant le traitement par le phosphate de tédizolide (voir rubrique 4.8). Des cas d’anémie, de leucopénie et de pancytopénie ont été rapportés chez des patients traités par un autre antibiotique de la classe des oxazolidinones et le risque de ces effets semblait être lié à la durée du traitement.
La plupart des cas de thrombopénie sont survenus avec un traitement d'une durée supérieure à celle recommandée. Il peut y avoir une association avec la thrombopénie chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les patients qui développent une myélosuppression doivent être surveillés et le rapport bénéfice-risque doit être réévalué. Si le traitement est poursuivi, une surveillance étroite de la numération de la formule sanguine et des stratégies de prise en charge appropriées doivent être mises en place.
Neuropathie périphérique et affections du nerf optique
Des cas de neuropathie périphérique, ainsi que de neuropathie optique évoluant parfois vers une perte
de vision, ont été rapportés chez des patients traités par un autre antibiotique de la classe des oxazolidinones pendant des durées de traitement supérieures à celle recommandée pour le phosphate de tédizolide. Il n’a pas été rapporté de neuropathie (optique et périphérique) chez les patients traités par le phosphate de tédizolide pendant la durée de traitement recommandée de 6 jours. Tous les patients doivent être informés qu’ils doivent signaler les symptômes à type de troubles visuels tels que des modifications de l’acuité visuelle, des modifications de la vision des couleurs, une vision floue ou une anomalie du champ visuel. Dans ces cas, il est recommandé d’effectuer rapidement un examen en adressant le patient à un ophtalmologiste si nécessaire.
Acidose lactique
Des cas d’acidose lactique ont été rapportés lors du traitement par un autre antibiotique de la classe des oxazolidinones. Il n’a pas été rapporté d’acidose lactique chez les patients traités par le phosphate de tédizolide pendant la durée recommandée de 6 jours.
Réactions d’hypersensibilité
Le phosphate de tédizolide doit être administré avec prudence chez les patients présentant une
hypersensibilité connue aux autres oxazolidinones en raison du risque d’hypersensibilité croisée.
Diarrhée associée à Clostridioides difficile
Des cas de diarrhées associées à Clostridioides difficile (DACD) ont été rapportés avec le phosphate de tédizolide (voir rubrique 4.8). Leur sévérité peut varier d’une diarrhée légère jusqu’à une colite d’issue fatale. Le traitement par antibiotiques altère la flore intestinale normale et peut permettre la prolifération de C. difficile.
Une DACD doit être envisagée chez tous les patients présentant une diarrhée sévère après une antibiothérapie. Une anamnèse attentive est nécessaire car la survenue de DACD a été rapportée jusqu’à plus de deux mois après l’administration d’antibiotiques.
En cas de suspicion ou de confirmation d’une DACD, le phosphate de tédizolide et si possible, les autres antibiotiques ne ciblant pas directement C. difficile, doivent être arrêtés et des mesures thérapeutiques adéquates doivent être instaurées immédiatement. Des mesures thérapeutiques appropriées, un traitement antibiotique de l’infection à C. difficile et un examen chirurgical doivent être envisagés. Les médicaments qui inhibent le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation.
Inhibition de la monoamine oxydase
Le tédizolide est un inhibiteur non sélectif réversible de la monoamine oxydase (MAO) in vitro (voir rubrique 4.5).
Syndrome sérotoninergique
Des cas spontanés de syndrome sérotoninergique associé à l’administration concomitante d’oxazolidinones, y compris le phosphate de tédizolide, et d’agents sérotoninergiques (tels que des antidépresseurs et des opioïdes) ont été rapportés (voir rubrique 4.5).
Des précautions doivent être prises lorsque le tédizolide est utilisé avec ces médicaments. Les patients doivent être étroitement surveillés pour rechercher les signes et symptômes du syndrome sérotoninergique tels qu’un dysfonctionnement cognitif, une hyperpyrexie, une hyperréflexie et une mauvaise coordination. Si ces signes ou ces symptômes apparaissent, les médecins doivent envisager d’arrêter l’un ou les deux agents.
Micro-organismes non sensibles
La prescription de phosphate de tédizolide en l’absence d’infection bactérienne confirmée ou
fortement suspectée augmente le risque de développement de bactéries résistantes.
Le tédizolide n’est généralement pas actifcontre les bactéries à Gram négatif.
Limites des données cliniques
Dans les études menées dans les IBAPTM, les types d’infections traitées étaient limités aux cellulites et aux érysipèles ou aux abcès cutanés importants et aux infections de plaies seulement. Les autres types d’infections cutanées n’ont pas été étudiés.
Il existe des données limitées sur le phosphate de tédizolide dans le traitement de patients présentant de façon concomitante des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous et une bactériémie secondaire et il n’existe pas de données dans le traitement des IBAPTM avec sepsis sévère ou choc septique.
Les études cliniques contrôlées n’ont pas inclus de patients présentant une neutropénie (taux de neutrophiles < 1 000 cellules/mm3) ou de patients présentant une immunodépression sévère.
Potentiel du phosphate de tédizolide à affecter d’autres médicaments
Inhibition du transporteur de la protéine de résistance au cancer du sein
Dans une étude clinique comparant la pharmacocinétique d’une dose unique (10 mg) de rosuvastatine (substrat de la Protéine de Résistance au Cancer du Sein [Breast Cancer Resistance Protein - BCRP], voir rubrique 5.2) seule ou associée au phosphate de tédizolide (une dose orale de 200 mg, une fois par jour), l’ASC et la Cmax de la rosuvastatine ont augmenté respectivement d’environ 70 % et 55 %, en cas de co-administration avec le phosphate de tédizolide. Par conséquent, le phosphate de tédizolide administré par voie orale peut entraîner une inhibition de la BCRP au niveau intestinal. Si possible, une interruption du médicament substrat de la BCRP co-administré (tels que l'imatinib, le lapatinib, le méthotrexate, la pitavastatine, la rosuvastatine, la sulfasalazine et le topotécan) doit être envisagée pendant les 6 jours de traitement par le phosphate de tédizolide administré par voie orale.
Interactions sérotoninergiques
Le potentiel d’interactions sérotoninergiques n’a pas été étudié chez des patients ou des volontaires sains (voir rubriques 4.4 et 5.2). Dans les études de Phase III, les sujets prenant des agents sérotoninergiques y compris des antidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les antidépresseurs tricycliques, et les agonistes des récepteurs de la sérotonine 5-hydroxytryptamine (5-HT1) (triptans), la mépéridine, ou la buspirone, ont été exclus.
Expérience depuis la commercialisation : des cas de patients présentant un syndrome sérotoninergique lors de la prise de tédizolide et d’agents sérotoninergiques (antidépresseurs, opioïdes) ont été rapportés, qui se sont résolus à l’arrêt de l’un ou des deux médicaments.
Inhibition de la monoamine oxydase
Le tédizolide est un inhibiteur réversible de la monoamine oxydase (MAO) in vitro (voir rubrique 5.2). L’interaction avec les inhibiteurs de la MAO n’a pas pu être évaluée dans les essais de Phase II et III, puisque les sujets prenant de tels médicaments étaient exclus des essais.
Interactions adrénergiques
Deux études croisées contrôlées par placebo ont été menées pour évaluer le potentiel de 200 mg de phosphate de tédizolide oral à l’état d’équilibre à augmenter les réponses vasopressives à la pseudoéphédrine et à la tyramine chez des individus sains. Aucune modification significative de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque n’a été observée avec la pseudoéphédrine. La dose médiane de tyramine nécessaire pour entraîner une augmentation de ≥ 30 mmHg de la pression artérielle systolique par rapport à la valeur de référence avant administration était de 325 mg avec le phosphate de tédizolide, contre 425 mg avec le placebo. L’administration de Sivextro avec des
aliments riches en tyramine (c.-à-d. contenant des teneurs de tyramine d’environ 100 mg) ne devrait pas induire une réponse vasopressive.
Médicaments métabolisés par le CYP3A
Dans une étude clinique comparant la pharmacocinétique d’une dose unique (2 mg) de midazolam (substrat du CYP3A4, voir rubrique 5.2) seul ou associé au phosphate de tédizolide (une dose orale de 200 mg, une fois par jour pendant 10 jours), l'ASC et la Cmax du midazolam lors de la co-administration avec le phosphate de tédizolide étaient respectivement 81 % et 83 % de l'ASC et de la Cmax du midazolam administré seul. Cet effet n'est pas cliniquement significatif et aucune adaptation posologique des substrats du CYP3A4 co-administrés n'est nécessaire pendant le traitement par le phosphate de tédizolide.
Population pédiatrique
Les études d’interaction ont uniquement été réalisées chez les adultes.
Grossesse
Il n’existe pas de données concernant l’utilisation du phosphate de tédizolide chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez la souris et le rat ont mis en évidence des effets sur le développement (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du phosphate de tédizolide pendant la grossesse.
Allaitement.
On ne sait pas si le phosphate de tédizolide ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Le tédizolide est excrété dans le lait chez la rate (voir rubrique 5.3). Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise, soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec le phosphate de tédizolide en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et le bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Les effets du phosphate de tédizolide sur la fertilité humaine n’ont pas été étudiés. Les études du phosphate de tédizolide effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Sivextro peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines car il peut provoquer des vertiges, une fatigue ou, peu fréquemment, une somnolence (voir rubrique 4.8).
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant le phosphate de tédizolide dans les études cliniques de phase III contrôlées poolées (phosphate de tédizolide 200 mg une fois par jour pendant 6 jours) étaient des nausées (6,9 %), des céphalées (3,5 %), une diarrhée (3,2 %) et des vomissements (2,3 %), et ont été généralement de sévérité légère à modérée.
Le profil de sécurité a été similaire lors de la comparaison des patients recevant le phosphate de tédizolide seul par voie intraveineuse et des patients recevant la présentation orale seule, à l’exception d’un taux plus élevé d’affections gastro-intestinales associées à l’administration orale.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans deux études pivots de phase III comparatives chez des adultes traités par Sivextro (Tableau 1). Les effets indésirables sont présentés par terme préférentiel et classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare
(≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1 : Effets indésirables
| Classe de systèmesd’organes | Fréquence | Effets indésirables |
| Infections et infestations | Peu fréquent : | Mycose vulvo-vaginale, infection fongique, candidose vulvo-vaginale, abcès, colite à Clostridioides difficile, dermatophytose, candidosebuccale, infection des voies respiratoires |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Peu fréquent :Fréquence indéterminée* : | Lymphadénopathie, anémie Thrombopénie* |
| Affections du système immunitaire | Peu fréquent : | Hypersensibilité médicamenteuse |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Peu fréquent : | Déshydratation, diabète sucré déséquilibré, hyperkaliémie |
| Affections psychiatriques | Peu fréquent : | Insomnie, troubles du sommeil, anxiété, cauchemars |
| Affections du système nerveux | Fréquent : Peu fréquent : | Céphalées, sensation vertigineuse Somnolence, dysgueusie, tremblements, paresthésies, hypoesthésies |
| Affections oculaires | Peu fréquent : | Vison floue, myodésopsies |
| Affections cardiaques | Peu fréquent : | Bradycardie |
| Affections vasculaires | Peu fréquent : | Bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Peu fréquent : | Toux, sécheresse nasale, congestion pulmonaire |
| Affections gastro-intestinales | Fréquent : Peu fréquent : | Nausées, diarrhée, vomissements,Douleurs abdominales, constipation, gêne abdominale, sécheresse buccale, dyspepsie, douleur abdominale haute, flatulence, refluxgastro-œsophagien, hématochézie, haut-le-coeur |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquent : Peu fréquent : | Prurit généraliséHyperhidrose, prurit, éruption cutanée, urticaire, alopécie, éruption érythémateuse, éruption généralisée, acné, prurit allergique, éruptionmaculo-papuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse |
| Affectionsmusculo-squelettiques et du tissu conjonctif | Peu fréquent : | Arthralgie, spasmes musculaires, dorsalgie, gêne dans les membres, cervicalgie |
| Affections du rein et des voies urinaires | Peu fréquent : | Odeur anormale des urines |
| Affections des organes de reproduction et du sein | Peu fréquent : | Prurit vulvo-vaginal |
| Classe de systèmesd’organes | Fréquence | Effets indésirables |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Fréquent : Peu fréquent : | FatigueFrissons, irritabilité, pyrexie, œdème périphérique |
| Investigations | Peu fréquent : | Diminution de la force de préhension, élévation des transaminases, diminution du taux de leucocytes |
* Basé sur des rapports depuis la commercialisation. Comme ces effets sont signalées de manière volontaire à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer de façon fiable leur fréquence, qui est donc classée comme indéterminée.
Population pédiatrique
La sécurité du phosphate de tédizolide chez les adolescents a été évaluée dans un essai clinique de phase III (voir rubrique 5.1), ayant inclus 91 patients pédiatriques (âgés de 12 à < 18 ans) présentant des IBAPTM traitées par du phosphate de tédizolide à la dose de 200 mg administrée par voies intraveineuse et/ou orale pendant 6 jours et 29 patients traités par des comparateurs pendant 10 jours.
La sécurité du phosphate de tédizolide (par voies intraveineuse et/ou orale) a également été évaluée dans 2 études cliniques qui comprenaient des administrations multiples chez 83 enfants âgés de
< 12 ans. Parmi ceux-ci, 44 enfants âgés de 6 à < 12 ans ont reçu le traitement pendant une durée médiane de 9 jours (intervalle 1-12 jours), 16 enfants âgés de 2 à < 6 ans ont reçu le traitement pendant une durée médiane de 9 jours (intervalle 2-14 jours), 15 enfants âgés de 28 jours à < 2 ans ont reçu le traitement pendant une durée médiane de 10 jours (intervalle 6-11 jours), et 8 nouveau-nés âgés de < 28 jours (4 à terme et 4 prématurés) ont reçu le traitement pendant une durée médiane de
3 jours (intervalle 3 jours).
Dans les essais cliniques menés dans les IBAPTM, les effets indésirables les plus fréquents survenus chez les patients pédiatriques âgés de < 18 ans recevant du phosphate de tédizolide étaient des nausées (1,1 %), des vomissements (1,1 %), et des phlébites (1,1 %). Trois adolescents (3,3 %) du groupe tédizolide ont présenté une augmentation des ALAT, une augmentation des ASAT ou des anomalies dans les tests de la fonction hépatique.
Le profil de sécurité du phosphate de tédizolide chez les patients pédiatriques était généralement similaire au profil observé chez les adultes d’après les données disponibles.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
En cas de surdosage, Sivextro doit être arrêté et un traitement symptomatique instauré. L’hémodialyse n’entraîne pas d’élimination significative du tédizolide de la circulation systémique. La dose unique maximale administrée dans les études cliniques était de 1 200 mg. Tous les effets indésirables observés à cette dose ont été de sévérité légère à modérée.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacologiques - SIVEXTRO 200 mg
Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, autres antibactériens Code ATC : J01XX11
Mécanisme d’action
Le phosphate de tédizolide est une prodrogue du tédizolide de la famille des oxazolidinones. Le tédizolide exerce son activité antibactérienne en se liant à la sous-unité 50S du ribosome bactérien, ce qui inhibe la synthèse protéique.
Le tédizolide est actifprincipalement contre les bactéries à Gram positif.
Le tédizolide est bactériostatique in vitro contre les entérocoques, les staphylocoques et les streptocoques.
Résistance
Les mutations entraînant une résistance aux oxazolidinones les plus fréquemment observées chez les staphylocoques et les entérocoques sont présentes dans une ou plusieurs copies des gènes codant pour l’ARNr 23S (G2576U et T2500A). Les organismes résistants aux oxazolidinones par des mutations des gènes chromosomiques codant pour l’ARNr 23S ou les protéines ribosomales (L3 et L4) présentent en général une résistance croisée au tédizolide.
Un deuxième mécanisme de résistance est codé par un gène de résistance au
chloramphénicol-florfénicol (cfr) associé à un transposon et porté par un plasmide, qui confère une résistance des staphylocoques et entérocoques aux oxazolidinones, aux phénicolés, aux lincosamides, aux pleuromutilines, à la streptogramine A et aux macrolides à 16 atomes. Du fait de la présence d’un groupement hydroxyméthyle en position C5, le tédizolide conserve une activité contre les souches de Staphylococcus aureus qui expriment le gène cfr en l’absence de mutations chromosomiques.
Le mécanisme d’action est différent de celui des autres antibiotiques n’appartenant pas à la classe des oxazolidinones ; par conséquent, une résistance croisée entre le tédizolide et d’autres classes d’antibiotiques est peu probable.
Activité antibactérienne en association avec d’autres antibactériens et antifongiques
Les études d’association in vitro réalisées avec le tédizolide et l’amphotéricine B, l’aztréonam, la ceftazidime, la ceftriaxone, la ciprofloxacine, la clindamycine, la colistine, la daptomycine, la gentamicine, l’imipénème, le kétoconazole, la minocycline, la pipéracilline, la rifampicine, la terbinafine, le triméthoprime/sulfaméthoxazole et la vancomycine n’ont pas montré de synergie ni d’antagonisme.
Seuils des tests de sensibilité
Les critères d’interprétation des concentrations minimales inhibitrices (CMI) pour les tests de sensibilité ont été établis par le Comité européen des antibiogrammes (EUCAST) pour le tédizolide et sont énumérés ci-dessous : https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Le rapport ASC/CMI était le paramètre pharmacodynamique le mieux corrélé à l’efficacité dans des modèles murins d’infections à S. aureus de la cuisse et du poumon.
Dans un modèle murin d’infection de la cuisse à S. aureus, l’activité antibactérienne du tédizolide était réduite en l’absence de granulocytes. Le rapport ASC/CMI pour obtenir une bactériostase chez des souris neutropéniques était au moins 16 fois plus élevé que chez les animaux immunocompétents (voir rubrique 4.4).
Efficacité clinique contre des pathogènes spécifiques
L’efficacité a été démontrée dans les études cliniques contre les pathogènes, répertoriés par indication, et qui étaient sensibles in vitro au tédizolide.
Infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous
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Staphylococcus aureus
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Streptococcus pyogenes
-
Streptococcus agalactiae
-
Groupe Streptococcus anginosus (incluant S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus)
Activité antibactérienne contre d’autres pathogènes pertinents
L’efficacité clinique n’a pas été établie contre les pathogènes suivants bien que les études in vitro semblent indiquer qu’ils devraient être sensibles au tédizolide en l’absence de mécanismes de résistance acquis :
-
Staphylococcus lugdunensis
Population pédiatrique
Une étude randomisée, avec mise en aveugle de l’investigateur, menée chez 120 patients pédiatriques âgés de 12 à < 18 ans présentant des IBAPTM, a évalué la sécurité et l’efficacité du phosphate de tédizolide administré par voies intraveineuse et/ou orale, à la dose de 200 mg une fois par jour pendant 6 jours, vs. un comparateur administré par voies intraveineuse et/ou orale, sélectionné par l’investigateur, pendant 10 jours. Quatre-vingt-onze (91) patients ont été randomisés pour recevoir le phosphate de tédizolide et 29 le comparateur.L’efficacité était un critère d’évaluation secondaire analysé de manière descriptive dans la population en intention de traiter (ITT). Le succès clinique aux jours 18 à 25 après le traitement était de 96,7 % dans le groupe tédizolide et de 93,1 % dans le groupe comparateur (différence 3,6 %, IC à 95 % : -6,3 ; 13,5). La réponse clinique précoce (définie comme une réduction d’au moins 20 % de la taille de la lésion à 48-72 heures après le début du traitement) était de 92,3 % dans le groupe tédizolide et de 96,6 % dans le groupe comparateur (différence -4,2 %, IC à 95 % : -12,9 ; 4,4).
De plus, la sécurité et l’efficacité du phosphate de tédizolide chez les patients pédiatriques âgés de
28 jours à < 12 ans ont été évaluées dans un essai randomisé, avec mise en aveugle de l’investigateur, contrôlé versus traitement actif, chez 100 patients présentant des IBAPTM cliniquement documentées (75 recevant du tédizolide, 25 recevant le comparateur sélectionné par l’investigateur). Les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:1 pour recevoir du phosphate de tédizolide pendant 6 à 10 jours ou le comparateur pendant 10 à 14 jours. Le phosphate de tédizolide (intraveineux et/ou oral) a été administré soit à une dose basée sur le poids de 2-2,5 mg/kg toutes les 12 heures, soit à 200 mg administrés une fois par jour. L’efficacité était un critère d’évaluation secondaire analysé de manière descriptive. Le succès clinique aux jours 22 à 29 après le traitement dans la population ITT était de 93,3 % dans le groupe tédizolide et de 92,0 % dans le groupe comparateur (différence 1,3 %, IC à
95 % : -10,7 ; 13,4).
Aucun test d’hypothèse n’était prévu ni réalisé dans l’une ou l’autre étude. L’efficacité chez les patients pédiatriques a été établie sur la base de l’obtention d’expositions similaires à celles chez les adultes (voir rubrique 5.2).
Le phosphate de tédizolide administré par voie orale et intraveineuse est une prodrogue qui est transformée rapidement par des phosphatases en tédizolide, la fraction microbiologiquement active. Seul le profil pharmacocinétique du tédizolide est présenté dans cette rubrique. Les études
pharmacocinétiques ont été réalisées chez des volontaires sains et les analyses de pharmacocinétique de population ont été effectuées chez les patients des études de phase III.
Absorption
À l’état d’équilibre, les valeurs moyennes [écart-type] de la Cmax (2,2 [0,6] et 3,0 [0,7] µg/mL) et de l’ASC (25,6 [8,5] et 29,2 [6,2] µg·h/mL) du tédizolide sont comparables après administration de phosphate de tédizolide par voies orale et intraveineuse respectivement. La biodisponibilité absolue du tédizolide est supérieure à 90 %. Après administration orale du phosphate de tédizolide à jeun, la concentration plasmatique maximale de tédizolide est atteinte en 3 heures environ.
Après administration de phosphate de tédizolide avec un repas riche en graisses, les concentrations maximales (Cmax) de tédizolide sont diminuées d’environ 26 % et retardées de 6 heures par rapport à l’administration à jeun, tandis que l’exposition totale (ASC0-∞) est comparable après administration avec un repas ou à jeun.
Distribution
La liaison moyenne du tédizolide aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 70 - 90 %. Après administration d’une dose intraveineuse unique de 200 mg de phosphate de tédizolide chez des adultes sains (n=8), le volume de distribution moyen du tédizolide à l’état d’équilibre est de 67 à 80 L.
Biotransformation
Le phosphate de tédizolide est transformé par des phosphatases plasmatiques et tissulaires endogènes en tédizolide, la fraction microbiologiquement active. À part le tédizolide, qui représente environ 95 % de l’ASC de la radioactivité totale dans le plasma, il n’existe pas d’autres métabolites importants en circulation. Après incubation avec des microsomes hépatiques humains en pool, le tédizolide a été stable, ce qui semble indiquer que le tédizolide n’est pas un substrat des enzymes du CYP450 hépatique. Plusieurs enzymes sulfotransférases (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 et SULT2A1) participent à la biotransformation du tédizolide pour former un conjugué sulfaté inactif et non circulant détecté dans les excreta.
Élimination
Le tédizolide est éliminé dans les excreta, essentiellement sous forme de conjugué sulfaté non circulant. Après administration à jeun d’une dose orale unique de phosphate de tédizolide marqué au 14C, l’élimination s’effectue essentiellement par voie hépatique avec 81,5 % de la dose radioactive retrouvés dans les fèces et 18 % dans les urines, la majorité de l’élimination (> 85 %) se produisant dans les 96 heures. Moins de 3 % de la dose de phosphate de tédizolide administrée sont éliminés sous forme de tédizolide actif. La demi-vie d’élimination du tédizolide est d’environ 12 heures et la clairance intraveineuse est de 6 - 7 L/h.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du tédizolide est linéaire en termes de temps et de dose. La Cmax et l’ASC du tédizolide augmentent de façon à peu près dose-proportionnelle dans l’intervalle de doses uniques de 200 mg à 1 200 mg par voie orale et de 100 mg à 400 mg par voie intraveineuse. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes en 3 jours et indiquent une accumulation modeste de la substance active d’environ 30 % après administration répétée de doses orales ou intraveineuses une fois par jour, comme cela est prédit par une demi-vie d’environ 12 heures.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Après administration d’une dose intraveineuse unique de 200 mg de phosphate de tédizolide chez
8 patients présentant une insuffisance rénale sévère, définie comme un DFGe < 30 mL/min/1,73 m2, la
Cmax n’a pas été significativement modifiée et l’ASC0-∞ a été modifiée de moins de 10 % par rapport aux valeurs observées chez 8 sujets témoins sains appariés. L’hémodialyse n’entraîne pas une élimination significative du tédizolide de la circulation systémique, comme cela a été évalué chez des patients atteints d’insuffisance rénale terminale (DFGe < 15 mL/min/1,73 m2). Le DFGe a été calculé à l’aide de l’équation MDRD4.
Insuffisance hépatique
Après administration d’une dose orale unique de 200 mg de phosphate de tédizolide, la pharmacocinétique du tédizolide n’a pas été modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (n=8) ou sévère (n=8) (classes B et C de Child-Pugh).
Sujets âgés
Après administration d’une dose orale unique de 200 mg de phosphate de tédizolide, la pharmacocinétique du tédizolide chez des volontaires sains âgés (65 ans et plus, dont au moins 5 sujets âgés d’au moins 75 ans ; n=14) a été comparable à celle observée chez des témoins plus jeunes
(25 à 45 ans ; n=14).
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du tédizolide a été évaluée chez des adolescents (12 à < 18 ans ; n=91) ayant reçu 200 mg de phosphate de tédizolide par voie intraveineuse ou orale toutes les 24 heures pendant 6 jours. La Cmax et l’ASC0-24h moyennes estimées (% CV) à l’état d’équilibre pour le tédizolide chez les adolescents étaient de 3,37 (42,2 %) µg/mL et 30,8 (50,2 %) µg·h/mL ce qui était comparable à celles des adultes.
Les moyennes des paramètres pharmacocinétiques du tédizolide après administration répétée de phosphate de tédizolide en perfusion intraveineuse et en formulation orale chez les patients pédiatriques âgés de < 12 ans sont présentées dans le Tableau 2. Par rapport aux patients adultes recevant 200 mg de phosphate de tédizolide une fois par jour, les expositions au tédizolide à l’état d’équilibre (ASC0-24h et Cmax) sont plus élevées chez les patients pédiatriques âgés de < 12 ans recevant la posologie recommandée de phosphate de tédizolide.
Tableau 2 : Moyenne géométrique (%CV) des estimations des paramètres pharmacocinétiques de population du tédizolide à l’état d’équilibre chez les patients pédiatriquesa âgés de moins de 12 ans et pesant au moins 35 kg
| Schéma posologique | Dose quotidiennetotale | Voied’administration | ASC0-24h à l’état d’équilibre(µg·h/mL) | Cmax à l’état d’équilibre(µg/mL) |
| 200 mg Une fois par jour | 200 mg | Intraveineuse | 38,70 (32,00) | 5,02 (15,73) |
| Orale (comprimé) | 36,96 (32,00) | 3,21 (21,16) | ||
| Orale (suspension) | 24,62 (25,41) | 2,91 (21,14) |
ASC, aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps ; Cmax, concentration maximale ;
%CV, coefficient de variation.
a N=16
Sexe
L’effet du sexe sur la pharmacocinétique du phosphate de tédizolide a été évalué chez des hommes et femmes sains dans des études cliniques et dans une analyse pharmacocinétique de population. La pharmacocinétique du tédizolide était comparable chez les hommes et les femmes.
Études d’interactions médicamenteuses
Effets d’autres médicaments sur le phosphate de tédizolide
Des études in vitro ont montré que des interactions médicamenteuses entre le tédizolide et les inhibiteurs ou inducteurs des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) ne sont pas attendues.
Plusieurs isoformes de sulfotransférases (SULT) (SULT1A1, SULT1A2, et SULT2A1) capables de conjuguer le tédizolide ont été identifiées in vitro, ce qui suggère qu’aucune isoenzyme unique n’est essentielle pour l’élimination du tédizolide.
Effets du phosphate de tédizolide sur les autres médicaments
Enzymes du métabolisme des médicaments
Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le phosphate de tédizolide et le tédizolide n’inhibent pas significativement le métabolisme médié par les isoenzymes suivantes du CYP (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 et CYP3A4). Le tédizolide
n’altère pas l’activité des isoenzymes du CYP sélectionnées, mais une induction de l’ARNm du
CYP3A4 a été observée in vitro dans les hépatocytes.
Transporteurs membranaires
Le potentiel du tédizolide ou du phosphate de tédizolide à inhiber le transport des substrats tests d’importants transporteurs d’influx (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2) et d’efflux (P-gp et BCRP) a été testé in vitro. Aucune interaction cliniquement significative n’est attendue avec ces transporteurs, à l’exception de la BCRP.
Inhibition de la monoamine oxydase
Le tédizolide est un inhibiteur réversible de la MAO in vitro ; cependant, aucune interaction n’est
attendue lorsque l’on compare la CI50 et les expositions plasmatiques attendues chez l’homme.
Agents sérotoninergiques
Les effets sérotoninergiques observés à des doses de phosphate de tédizolide jusqu’à 30-fois la dose équivalente chez l’homme n’étaient pas différents de ceux observés avec le véhicule contrôle dans un modèle murin prédisant l’activité sérotoninergique cérébrale.
Données pharmaceutiques - SIVEXTRO 200 mg
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline Mannitol
Povidone Crospovidone
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Alcool polyvinylique Dioxyde de titane (E171) Macrogol
Talc
Oxyde de fer jaune (E172)
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6 x 1 comprimés en plaquettes unidose prédécoupées avec sécurité enfant en aluminium/Polyéthylène Téréphtalate (PET)/papier et polychlorure de vinyle (PVC)/film transparent de polychlorure de vinylidène (PVdC).