Balversa est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de carcinome urothélial (CU) non résécable ou métastatique, présentant des altérations génétiques du FGFR3 sensibles au traitement et qui ont précédemment reçu au moins une ligne de traitement contenant un inhibiteur de PD-1 ou de PD-L1 dans le cadre d'un traitement non résécable ou métastatique (voir rubrique 5.1).

Le traitement par Balversa doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation de traitements anticancéreux.

Avant de prendre Balversa, le médecin doit avoir la confirmation d'une ou des altération(s) du gène FGFR3 sensible(s) au traitement (voir rubrique 5.1) déterminée(s) en utilisant un dispositif médical de diagnostic in vitro (DIV) portant le marquage CE et destiné à cet effet. Si un DIV portant le marquage CE n’est pas disponible, un autre test validé doit être utilisé.

Posologie

La dose initiale recommandée de Balversa est de 8 mg par voie orale une fois par jour.

Cette dose doit être maintenue et le taux de phosphates sériques doit être évalué entre le 14^e et le 21^e jour après le début du traitement. Augmenter la dose à 9 mg une fois par jour si le taux de phosphates sériques est < 9,0 mg/dl (< 2,91 mmol/l) et s'il n'y a pas de toxicité liée au médicament. Si le taux de phosphates sériques est égal ou supérieur à 9,0 mg/dl, suivre les modifications de la dose correspondantes dans le Tableau 2. Après le 21^e jour, le taux de phosphates sériques ne doit pas être utilisé pour orienter la décision d’augmenter la dose.

Si des vomissements surviennent à tout moment après la prise de Balversa, la dose suivante doit être prise le jour suivant.

Durée de traitement

Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose de Balversa, elle peut être prise dès que possible. La dose quotidienne habituelle de Balversa doit être reprise le jour suivant. Des comprimés supplémentaires ne doivent être pris pour compenser la dose oubliée.

Réduction de dose et gestion des effets indésirables

Pour les paliers de réduction de la dose recommandée, voir les Tableaux 1 à 5.

Tableau 1 : Paliers de réduction de la dose de Balversa

Prise en charge de l'hyperphosphatémie

L'hyperphosphatémie est un effet pharmacodynamique attendu et transitoire des inhibiteurs du FGFR (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1). Les concentrations de phosphates doivent être évaluées avant la première dose puis contrôlées tous les mois. En cas d'augmentation des concentrations de phosphates chez les patients traités par Balversa, les recommandations de modification de la dose présentées dans le Tableau 2 doivent être suivies. En cas d'élévation persistante des concentrations de phosphates, l'ajout d'un chélateur de phosphates non calcique (par exemple, le carbonate de sévélamer) doit être envisagé si nécessaire (voir Tableau 2).

Tableau 2 : Modifications de la dose recommandée en fonction des concentrations de phosphates sériques lors de l'utilisation de Balversa après augmentation de la dose

Prise en charge des troubles oculaires

Le traitement par Balversa doit être interrompu ou modifié en fonction de la toxicité liée à l'erdafitinib, comme décrit dans le Tableau 3.

Tableau 3 : Recommandations pour la prise en charge des troubles oculaires liés à l'utilisation de Balversa

a RSC : rétinopathie séreuse centrale, voir rubrique 4.4.

Atteintes unguéales, cutanées et des muqueuses

Des changements au niveau des ongles, de la peau et des muqueuses ont été observés avec Balversa. Le traitement par Balversa doit être interrompu ou modifié en fonction de la toxicité liée à l'erdafitinib, comme décrit dans le Tableau 4.

Tableau 4 : Modifications recommandées de la dose en cas d'effets indésirables au niveau des ongles, de la peau et des muqueuses lors de l'utilisation de Balversa

Tableau 5 : Modifications recommandées de la dose en cas d'autres effets indésirables lors de l'utilisation de Balversa

a L'ajustement de la dose a été évalué selon les Common Terminology Criteria for Adverse Events du National Cancer Institute (NCI CTCAEv5.0).

Populations particulières

Insuffisance rénale

D'après les analyses pharmacocinétiques de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique 5.2). Il n’existe pas de données sur l’utilisation de Balversa chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Un traitement alternatif doit être envisagé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique 5.2). Des données limitées sont disponibles sur l’utilisation de Balversa chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Un traitement alternatif doit être envisagé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique spécifique n'est jugé nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Des données limitées sont disponibles chez les patients âgés de plus de 85 ans. Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de l’erdafitinib dans la population pédiatrique pour le traitement

du carcinome urothélial. La sécurité et l’efficacité de l’erdafitinib chez les patients pédiatriques (< 18 ans) n’ont pas été établies. Les données de sécurité actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 4.8.

Mode d’administration

Balversa doit être administré par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers, avec ou sans nourriture, environ à la même heure chaque jour.

Le pamplemousse et les oranges de Séville doivent être évités pendant le traitement par Balversa en raison d'une forte inhibition du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Affections oculaires

Avant d'instaurer le traitement par Balversa, un examen ophtalmologique initial comprenant un test de la grille d'Amsler, une évaluation du fond d’œil, une mesure de l’acuité visuelle et, si possible, une tomographie par cohérence optique (TCO) doit être effectué.

Balversa peut provoquer des troubles oculaires, notamment une rétinopathie séreuse centrale (RSC) (terme regroupant le décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR)) entraînant une altération du champ visuel (voir rubriques 4.7 et 4.8). L'incidence globale de la rétinopathie séreuse centrale était plus élevée chez les patients âgés de ≥ 65 ans (33,3 %) que chez les patients âgés de

< 65 ans (28,8 %). Des événements de DEPR ont été rapportés plus fréquemment chez les patients âgés de ≥ 65 ans (6,3 %) que chez les patients âgés de < 65 ans (2,1 %). Une surveillance clinique étroite est recommandée chez les patients âgés de 65 ans et plus, ainsi que chez les patients présentant des troubles oculaires cliniquement significatifs, tels que les troubles rétiniens, y compris mais sans s'y limiter, la rétinopathie séreuse centrale, la dégénérescence maculaire/rétinienne, la rétinopathie diabétique et les décollements de rétine antérieurs (voir rubrique 4.8).

Des symptômes de sécheresse oculaire sont survenus chez 16,7 % des patients pendant le traitement par Balversa et étaient de grade 3 ou 4 chez 0,3 % d’entre eux (voir rubrique 4.8). Tous les patients doivent recevoir un traitement prophylactique contre la sécheresse oculaire ou un traitement à l'aide d’un émollient ophtalmique (par exemple des substituts de larmes artificielles, des gels ou des pommades hydratants ou lubrifiants pour les yeux) au moins toutes les 2 heures pendant les heures d’éveil. Une sécheresse oculaire sévère liée au traitement doit être évaluée par un ophtalmologiste.

Effectuer des examens ophtalmologiques comprenant un test de la grille d'Amsler tous les mois pendant les 4 premiers mois de traitement et tous les 3 mois par la suite, et en urgence à tout moment en cas de symptômes visuels (voir rubrique 4.2). En cas d’anomalie, suivre les recommandations du Tableau 3. L'examen ophtalmologique doit comprendre une évaluation de l'acuité visuelle, un examen à la lampe à fente, une évaluation du fond d’œil et une tomographie par cohérence optique. Une surveillance étroite comprenant des examens ophtalmologiques cliniques doit être effectuée chez les patients qui ont repris Balversa après un événement indésirable oculaire.

En cas de RSC, le traitement par Balversa doit être interrompu et définitivement arrêté s'il n’y a pas de résolution dans les 4 semaines ou si l’événement est d'une gravité de grade 4. En cas d'effets indésirables oculaires, suivre les recommandations sur les modifications de la dose (voir rubrique 4.2, Prise en charge des troubles oculaires).

Hyperphosphatémie

Balversa peut provoquer une hyperphosphatémie. Une hyperphosphatémie prolongée peut entraîner une minéralisation des tissus mous, une calcinose cutanée, une calciphylaxie non urémique, une hypocalcémie, une anémie, une hyperparathyroïdie secondaire, des crampes musculaires, une activité convulsive, un allongement de l'intervalle QT et des arythmies. Une hyperphosphatémie a été rapportée au début du traitement par Balversa, la plupart des événements survenant au cours des 3-

4 premiers mois et les événements de grade 3 survenant au cours du premier mois.

Surveiller la survenue d’une hyperphosphatémie tout au long du traitement. L'apport alimentaire en phosphates doit être restreint (600-800 mg par jour) et l'utilisation concomitante d'agents susceptibles d'augmenter les taux de phosphates sériques doit être évitée en cas de taux de phosphates sériques

≥ 5,5 mg/dl (voir rubrique 4.2). L’apport de vitamine D chez les patients recevant de l'erdafitinib n'est pas recommandé en raison de sa contribution potentielle à l'augmentation des taux de phosphates et de calcium sériques.

Si le taux de phosphates sériques est supérieur à 7,0 mg/dl, envisager d'ajouter un chélateur de phosphates oral jusqu'à ce que le taux de phosphates sériques revienne à < 7,0 mg/dl. Envisager de suspendre, de réduire la dose ou d’arrêter définitivement Balversa en fonction de la durée et de la sévérité de l'hyperphosphatémie conformément au Tableau 2 (voir rubrique 4.2).

Utilisation avec des produits connus pour allonger l'intervalle QT

La prudence est conseillée lorsque Balversa est administré avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou des médicaments susceptibles d'induire des torsades de pointes, tels que les antiarythmiques de classe IA (par exemple, quinidine, disopyramide) ou de classe III (par exemple, amiodarone, sotalol, ibutilide), les antibiotiques macrolides, les ISRS (par exemple, citalopram, escitalopram), la méthadone, la moxifloxacine et les antipsychotiques (par exemple, halopéridol et thioridazine).

Hypophosphatémie

Une hypophosphatémie peut survenir au cours du traitement par Balversa. Le taux de phosphates sériques doit être surveillé pendant le traitement par erdafitinib et les périodes d’interruption de traitement par erdafitinib. Si le taux de phosphates sériques est inférieur aux valeurs normales, le traitement hypophosphatémiant et les restrictions alimentaires réduisant l’apport de phosphates (le cas échéant) doivent être interrompus. Une hypophosphatémie sévère peut se manifester par une confusion, convulsions, des signes neurologiques focaux, une insuffisance cardiaque, une insuffisance respiratoire, une faiblesse musculaire, une rhabdomyolyse et une anémie hémolytique. Pour les modifications de la dose, voir la rubrique 4.2. Les réactions d'hypophosphatémie ont été de Grade 3-4 chez 1,0 % des patients.

Troubles unguéaux

Des troubles unguéaux, y compris une onycholyse, une altération de la couleur unguéale et un périonyxis, peuvent survenir très fréquemment lors d'un traitement par Balversa (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et les symptômes de toxicité pour les ongles. Les patients doivent être conseillés sur les traitements préventifs tels que les bonnes pratiques d'hygiène, les fortifiants pour les ongles en vente libre si nécessaire et la surveillance des signes d'infection. Le traitement par Balversa doit être interrompu ou modifié en fonction de la toxicité liée à l'erdafitinib, comme décrit dans le Tableau 4.

Troubles de la peau

Des troubles de la peau, notamment une sécheresse cutanée, une érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), une alopécie et un prurit, peuvent survenir très fréquemment lors du traitement par Balversa (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés et appliquer des soins de support tels qu’éviter de s'exposer inutilement à la lumière du soleil et d’utiliser excessivement le savon et les bains. Les patients doivent utiliser régulièrement des crèmes hydratantes et éviter les produits parfumés. Le traitement par Balversa doit être interrompu ou modifié en fonction de la toxicité liée à l’erdafitinib tel que décrit dans le Tableau 4

Réactions de photosensibilité

Il convient d'être prudent lors de l'exposition au soleil en portant des vêtements protecteurs et/ou en appliquant un écran solaire en raison du risque potentiel de réactions de phototoxicité associées au traitement par Balversa.

Troubles muqueux

Une stomatite et une sécheresse buccale peuvent survenir très fréquemment lors d'un traitement par Balversa (voir rubrique 4.8). Il convient de conseiller aux patients de consulter un médecin en cas d'aggravation des symptômes. Les patients doivent être surveillés et appliquer des soins de support tels qu’une bonne hygiène buccale, des bains de bouche au bicarbonate de soude 3 ou 4 fois par jour si nécessaire et éviter les aliments épicés et/ou acides. Le traitement par Balversa doit être interrompu ou modifié en fonction de la toxicité liée à l'erdafitinib, comme décrit dans le Tableau 4.

Examens de laboratoire

Des élévations de la créatinine, une hyponatrémie, des élévations des transaminases et une anémie ont été rapportées chez des patients traités par Balversa (voir rubrique 4.8). Une numération-formule sanguine et des analyses des paramètres biochimiques sériques doivent être effectuées régulièrement pendant le traitement par Balversa afin de surveiller ces changements.

Toxicité sur la reproduction et le développement

Sur la base du mécanisme d’action et des résultats des études de reproduction animale, l'erdafitinib est embryotoxique et tératogène (voir rubrique 5.3). Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. Il doit être conseillé aux patientes en âge de procréer d'utiliser une contraception hautement efficace avant et pendant le traitement, et durant le mois qui suit la dernière prise (voir rubrique 4.6). Les patients de sexe masculin doivent être informés qu’ils doivent utiliser un moyen de contraception efficace (par exemple, un préservatif) et ne pas donner ou conserver de sperme pendant le traitement et pendant 1 mois après la dernière prise de Balversa (voir rubrique 4.6).

Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'effectuer un test de grossesse à l'aide d'un test très sensible avant d’initier le traitement par Balversa.

Association avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C9 ou du CYP3A4

L'utilisation concomitante de Balversa et d'inhibiteurs modérés du CYP2C9 ou d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 nécessite un ajustement de la dose (voir rubrique 4.5).

Association avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4

L'utilisation concomitante de Balversa et d’inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée. L'utilisation concomitante de Balversa avec des inducteurs modérés du CYP3A4 nécessite un ajustement de la dose (voir rubrique 4.5).

Association avec des contraceptifs hormonaux

L'administration concomitante de Balversa peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Les patientes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent être informées qu'elles doivent utiliser un contraceptif alternatif non affecté par les inducteurs enzymatiques (par exemple, un dispositif intra-utérin non hormonal) ou un contraceptif non hormonal supplémentaire (par exemple, un préservatif) pendant le traitement et jusqu'à 1 mois après la dernière dose de Balversa (voir rubriques 4.5 et 4.6).

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Effets d’autres médicaments sur Balversa

Inhibiteurs modérés du CYP2C9 ou inhibiteurs puissants du CYP3A4

L'administration concomitante d'un inhibiteur modéré du CYP2C9 ou d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 augmente l'exposition à l'erdafitinib et peut entraîner une augmentation de la toxicité liée au médicament. Les rapports moyens (IC à 90 %) pour la Cmax et l'ASC∞ de l'erdafitinib étaient respectivement de 121 % (99,9 , 147) et 148 % (120 , 182) en cas d'administration concomitante avec le fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP2C9 et du CYP3A4, par rapport à l’erdafitinib seul. La Cmax de l'erdafitinib était de 105 % (IC à 90 % : 86,7 , 127) et l'ASC∞ était de 134 % (IC à 90 % :

109 , 164) en cas d'administration concomitante avec l'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, par rapport à l’erdafitinib seul. Envisager des agents alternatifs avec un potentiel d'inhibition enzymatique nul ou minimal. Si Balversa est administré de façon concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP2C9 ou un inhibiteur puissant du CYP3A4 (tel que itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, fluconazole, miconazole, céritinib, clarithromycine, télithromycine, elvitégravir, ritonavir, paritaprévir, saquinavir, néfazodone, nelfinavir, tipranavir, lopinavir, amiodarone, pipérine), réduire la dose de Balversa au palier de dose inférieur suivant en fonction de la tolérance (voir rubrique 4.2). Si l'inhibiteur modéré du CYP2C9 ou l'inhibiteur puissant du CYP3A4 est arrêté, la dose de Balversa peut être ajustée en fonction de la tolérance (voir

rubrique 4.4).

Le pamplemousse et les oranges de Séville doivent être évités pendant le traitement par Balversa en raison d'une forte inhibition du CYP3A4 (voir rubrique 4.2).

Inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4

L'administration concomitante avec la carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4 et inducteur faible du CYP2C9, entraîne une diminution de l'exposition à l'erdafitinib. Les rapports moyens de la Cmax et de l'ASC∞ de l'erdafitinib étaient respectivement de 65,4% (IC à 90 % : 60,8 , 70,5) et de

37,7 % (IC à 90 % : 35,4 , 40,2) en cas d'administration concomitante avec la carbamazépine par rapport à l’erdafitinib seul. Éviter l'administration concomitante de Balversa et d’un inducteur puissant du CYP3A4 (tel que apalutamide, enzalutamide, lumacaftor, ivosidénib, mitotane, rifapentine, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne et millepertuis). Si Balversa est administré en même temps qu'un inducteur modéré du CYP3A4 (tel que dabrafénib, bosentan, cénobamate, élagolix, éfavirenz, étravirine, lorlatinib, mitapivat, modafinil, pexidartinib, phénobarbital, primidone, répotrectinib, rifabutine, sotorasib, éthyle de télotristat), la dose doit être prudemment augmentée de 1 à 2 mg et ajustée progressivement toutes les deux à trois semaines sur la base d'une surveillance clinique des effets indésirables, sans dépasser 9 mg. Si l'inducteur modéré du CYP3A4 est arrêté, la dose de Balversa peut être ajustée en fonction de la tolérance (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Effets de Balversa sur d’autres médicaments

Principaux substrats des isoformes du CYP (y compris les contraceptifs hormonaux)

Les rapports moyens de la Cmax et de l'ASC∞ du midazolam (un substrat sensible du CYP3A4) étaient respectivement de 86,3 % (IC à 90 % : 73,5 , 101) et de 82,1 % (IC à 90 % : 70,8 , 95,2) en cas d'administration concomitante avec l'erdafitinib, par rapport au midazolam seul. L'erdafitinib n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du midazolam. Cependant, il ne peut être exclu que l'induction du CYP3A4 après l'administration de Balversa seul ou après l’administration de Balvesa de façon concomitante avec un autre inducteur du CYP3A4 puisse réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux.

Les patientes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent être informées qu'elles doivent utiliser un contraceptif alternatif non affecté par les inducteurs enzymatiques (par exemple, un dispositif intra-utérin non hormonal) ou un contraceptif non hormonal supplémentaire (par exemple, un préservatif) pendant le traitement et jusqu'à 1 mois après la dernière dose de Balversa (voir rubrique 4.4).

Substrats de la glycoprotéine P (P-gp)

L'erdafitinib est un inhibiteur de la P-gp. L'administration concomitante de Balversa et de substrats de la P-gp peut augmenter leur exposition systémique. Les substrats de la P-gp à index thérapeutique étroit administrés par voie orale (tels que colchicine, digoxine, dabigatran et apixaban) doivent être pris au moins 6 heures avant ou après l'erdafitinib afin de minimiser le risque d'interactions potentielles.

Substrats du transporteur de cations organiques 2 (OCT2)

Les rapports moyens de la Cmax et de l'ASC∞ de la metformine (un substrat sensible de l'OCT2) étaient respectivement de 109 % (IC à 90 % : 90,3 , 131) et de 114 % (IC à 90 % : 93,2 , 139) en cas d'administration concomitante avec l'erdafitinib par rapport à la metformine seule. L'erdafitinib n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la metformine.

Médicaments susceptibles de modifier les taux de phosphates sériques

Chez les patients recevant Balversa, les médicaments susceptibles de modifier les taux de phosphates sériques doivent être évités jusqu'à l'évaluation du taux de phosphates sériques entre le 14^e et le 21^e jour après le début du traitement, en raison de l'impact potentiel sur la décision d'augmenter la dose.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Sur la base du mécanisme d’action et des résultats des études de reproduction animale, l’erdafitinib peut causer des dommages au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il doit être conseillé aux patientes en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace avant et pendant le traitement, et pendant 1 mois après la dernière prise de Balversa. Les patients de sexe masculin doivent être informés qu’ils doivent utiliser un moyen de contraception efficace (par

exemple, un préservatif) et ne pas donner ou conserver de sperme pendant le traitement et pendant 1 mois après la dernière prise de Balversa.

L'administration concomitante de Balversa peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Les patientes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent être informées qu'elles doivent utiliser un contraceptif alternatif non affecté par les inducteurs enzymatiques (par exemple, un dispositif intra-utérin non hormonal) ou un contraceptif non hormonal supplémentaire (par exemple, un préservatif) pendant le traitement et pendant 1 mois après la dernière dose de Balversa (voir rubrique 4.5).

Test de grossesse

Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'effectuer un test de grossesse à l'aide d'un test très sensible avant d’initier le traitement par Balversa.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l’erdafitinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Sur la base du mécanisme d’action et des résultats des études de reproduction animale, Balversa ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l'état clinique de la femme nécessite un traitement par l'erdafitinib.

Si Balversa est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte alors qu'elle prend Balversa, informer la patiente du risque potentiel pour le fœtus et la conseiller sur les options cliniques et thérapeutiques possibles. Il doit être conseillé aux patientes de contacter leur professionnel de la santé en cas de grossesse ou de suspicion de grossesse pendant le traitement par Balversa et jusqu'à un mois après.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur la présence de l'erdafitinib dans le lait maternel, ni sur les effets de l'erdafitinib sur l'enfant allaité ou sur la production de lait.

Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement et pendant 1 mois après la dernière prise de Balversa.

Fertilité

Il n'existe pas de données chez l’homme sur l'impact de l'erdafitinib sur la fertilité. Aucune étude de fertilité animale dédiée n’a été menée avec l’erdafitinib (voir rubrique 5.3). Sur la base d'une évaluation préliminaire de la fertilité dans des études animales générales (voir rubrique 5.3) et de la pharmacologie de l’erdafitinib, une altération de la fertilité masculine et féminine ne peut pas être exclue.

Balversa a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des troubles oculaires tels que la rétinopathie séreuse centrale ou la kératite ont été observés avec les inhibiteurs du FGFR et avec le traitement par Balversa. Si les patients présentent des symptômes liés au traitement affectant leur vision, il est recommandé qu'ils ne conduisent pas et n'utilisent pas de machines jusqu'à ce que l'effet disparaisse (voir rubrique 4.4).

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents étaient l'hyperphosphatémie (78,5 %), la diarrhée (55,5 %), la stomatite (52,8 %), la bouche sèche (39,9 %), l'appétit diminué (31,7 %), l’anémie (28,2 %), la sécheresse cutanée (28,0 %), la rétinopathie séreuse centrale (28,0 %), la constipation (27,3 %), la dysgueusie (26,3 %), l'érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) (25,5 %), l’alopécie (23,2 %), l’asthénie (23,0 %), l’alanine aminotransférase augmentée (21,7 %), l’onycholyse (21,7 %), la fatigue (20,3 %), les nausées (18,6 %), le poids diminué (18,4 %), l’aspartate aminotransférase augmentée (18,0 %), la sécheresse oculaire (16,7 %), l’altération de la couleur unguéale (15,9 %), les

vomissements (13,8 %), la créatinine sanguine augmentée (13,8 %), l’hyponatrémie (13,4 %), le périonyxis (12,5 %), la dystrophie unguéale (11,9 %), l’onychomadèse (11,5 %), l’épistaxis (10,6 %), le trouble unguéal (10,2 %) et la douleur abdominale (10,0 %).

Les effets indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquents étaient la stomatite (10,6 %), l’hyponatrémie (8,8 %), l'érythrodysesthésie palmo-plantaire (7,9 %), l’onycholyse (4,8 %), la diarrhée (4,0 %), l’hyperphosphatémie (2,9 %), l’appétit diminué (2,5 %) et la dystrophie unguéale (2,5 %). Les évènements indésirables apparus sous traitement (EIST) reliés de Grade 3 ou 4 (47,6 % vs 43,5 %) et les évènements indésirables graves reliés (14,6 % vs 10,5 %) ont été signalés plus fréquemment chez les patients de 65 ans et plus que chez les patients de moins de 65 ans.

Des effets indésirables entraînant une réduction de la dose sont survenus chez 59,7 % des patients. La stomatite (15,4 %), l'érythrodysesthésie palmo-plantaire (9,6 %), l’onycholyse (7,3 %) et l'hyperphosphatémie (5,2 %) ont été les événements indésirables les plus fréquents entraînant une réduction de la dose.

Des effets indésirables conduisant à l'interruption du traitement sont survenus chez 19,4 % des patients. Le décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (1,7 %) et la stomatite (1,5 %) ont été les événements indésirables les plus fréquents entraînant des interruptions de traitement.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le profil de sécurité est basé sur les données regroupées de 479 patients atteints d'un carcinome urothélial localement avancé non résécable ou métastatique qui ont été traités par Balversa dans le cadre des études cliniques. Les patients ont été traités par Balversa à la dose initiale de 8/9 mg par voie orale une fois par jour. La durée médiane du traitement était de 4,8 mois (de 0,1 à 43,4 mois).

Les effets indésirables observés au cours des études cliniques sont répertoriés ci-dessous dans le Tableau 6 par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à

< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 6 : Effets indésirables identifiés dans les études cliniques

1. Rétinopathie séreuse centrale inclut décollement de la rétine, décollement du vitré, œdème rétinien, rétinopathie, choriorétinopathie, décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine, décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien maculaire, décollement maculaire, décollement rétinien séreux, liquide sous-rétinien, épaississement rétinien, choriorétinite, rétinopathie séreuse, maculopathie, épanchement choroïdien, vision trouble, défauts visuels, baisse de l’acuité visuelle.

2. Stomatite inclut ulcération buccale.

   Description d’une sélection d’effets indésirables

   Rétinopathie séreuse centrale (RSC)

   Des effets indésirables de type RSC ont été rapportés chez 31,5 % des patients avec un délai médian d’apparition de ces évènements de 51 jours, tous grades confondus (voir rubrique 4.4). Les événements les plus fréquemment rapportés étaient la vision trouble, la choriorétinopathie, le décollement de l'EPR, la baisse de l’acuité visuelle, les défauts visuels, le décollement de la rétine, la rétinopathie et le liquide sous-rétinien. Des cas de RSC de grade 3 ou 4 ont été rapportés chez 2,7 % des patients. La majorité des évènements de rétinopathie séreuse centrale sont survenus dans les

   90 premiers jours de traitement. A la date de clôture des données, la RSC s’était résorbée pour 43,0 % des patients. Chez les patients avec une RSC, 11,3 % ont eu une interruption de traitement et 14,6 % ont eu une réduction de la dose. 3,3 % des patients ont cessé de prendre Balversa pour les raisons suivantes : décollement de l'EPR (1,7 %), choriorétinopathie (0,6 %), baisse de l’acuité visuelle

   (0,6 %), maculopathie (0,4 %), vision trouble (0,2 %), défauts visuels (0,2 %), décollement de la rétine (0,2 %) et liquide sous-rétinien (0,2 %).

   Autres troubles oculaires

   Des troubles oculaires (autres que la rétinopathie séreuse centrale) ont été rapportés chez 36,3 % des patients. Les événements les plus fréquemment rapportés étaient la sécheresse oculaire (16,7 %) et la conjonctivite (9,8 %) et l’augmentation de la sécrétion lacrymale (9,2 %). Parmi les patients ayant présenté des événements, la dose a été réduite chez 4,8 % et le traitement a été interrompu chez 6,7 %. 1,3 % des patients ont interrompu le traitement par erdafitinib en raison de troubles oculaires. Le délai médian d'apparition des troubles oculaires était de 53 jours (voir rubrique 4.4).

   Troubles unguéaux

   Des troubles unguéaux ont été rapportés chez 62,6 % des patients. Les événements les plus fréquemment rapportés incluaient l'onycholyse (21,7 %), l’altération de la couleur unguéale (15,9 %), le périonyxis (12,5 %), la dystrophie unguéale (11,9 %) et l'onychomadèse (11,5 %). L'incidence des troubles unguéaux a augmenté après le premier mois d'exposition. Le délai médian d'apparition des troubles unguéaux, tous grades confondus, était de 63 jours.

   Troubles de la peau

   Des troubles de la peau ont été rapportés chez 54,5 % des patients. Les événements les plus fréquemment rapportés étaient la sécheresse cutanée (28 %) et l’érythrodysesthésie palmo-plantaire (25,5 %). Le délai médian d'apparition des troubles de la peau, tous grades confondus, était de

   47 jours.

   Troubles gastro-intestinaux

   Des troubles gastro-intestinaux ont été rapportés chez 83,9 % des patients. Les événements les plus fréquemment rapportés étaient la diarrhée (55,5 %), la stomatite (52,8 %) et la bouche sèche (39,9 %). Le délai médian d'apparition des troubles gastro-intestinaux, tous grades confondus, était de 15 jours.

   Hyperphosphatémie et minéralisation des tissus mous

   L’erdafitinib peut provoquer une hyperphosphatémie. L'augmentation des concentrations de phosphates est un effet pharmacodynamique attendu et transitoire (voir rubrique 5.1).

   L'hyperphosphatémie a été rapportée comme un événement indésirable chez 78,5 % des patients traités par Balversa. L'hyperphosphatémie a été rapportée rapidement après le début du traitement par erdafitinib, les événements de grade 1-2 survenant généralement au cours des 3 ou 4 premiers mois et les événements de grade 3 survenant au cours du premier mois. Le délai médian d'apparition d'un événement d'hyperphosphatémie, tous grades confondus, était de 16 jours. Une calcification vasculaire a été observée chez 0,2 % des patients traités par Balversa (voir rubrique 4.2). Une hypercalcémie et une hyperparathyroïdisme ont été observées chez, respectivement, 6,1 % et 2,9 % des patients traités par Balversa (voir Tableau 2 dans la rubrique 4.2).

   Hypophosphatémie

   L'erdafitinib peut entraîner une hypophosphatémie. Une hypophosphatémie a été observée chez 5,6 % des patients. Les réactions d'hypophosphatémie étaient de grade 3-4 chez 1,0 % des patients. Le délai médian d'apparition des réactions de grade 3 était de 140 jours. Aucun de ces événements n'a été grave, n'a conduit à l'arrêt du traitement ou à une réduction de la dose. Une interruption de la dose est survenue chez 0,2 % des patients.

   Résultats de laboratoire anormaux

   Des résultats de laboratoire anormaux (autres que l'hyperphosphatémie, qui est décrite séparément) ont été observés chez 53,4 % des patients. Les anomalies de laboratoire les plus fréquemment rapportées étaient l'anémie (28,2 % (135 patients), délai médian d'apparition de 44 jours, 38,5 % (52/135) résolue), l’alanine aminotransférase augmentée (21,7 % (104 patients), délai médian d'apparition de 41 jours, 75 % (78/104) résolue), l'aspartate aminotransférase augmentée (18 % (86 patients), délai médian d'apparition de 37 jours, 73,3 % (63/86) résolue), la créatinine sanguine augmentée (14,2 % (68 patients), délai médian d'apparition de 57 jours, 44,1 % (30/68) résolue) et l'hyponatrémie (13,4 % (64 patients), délai médian d'apparition de 55 jours, 51.6% (33/64) résolue).

   Population pédiatrique

   Une accélération de la croissance et une épiphysiolyse de la tête fémorale ont été signalées chez des patients pédiatriques (< 18 ans) ayant reçu de l’erdafitinib lors d’essais cliniques menés en dehors de l’indication autorisée, ainsi que lors d’utilisations non conformes au document de référence dans le cadre du suivi post-commercialisation.

   Déclaration des effets indésirables suspectés

   La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Il n'existe pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage de Balversa. En cas de surdosage, Balversa doit être arrêté et des mesures générales de prise en charge doivent être mises en place jusqu'à diminution ou disparition de la toxicité clinique.