Classe pharmacothérapeutique : Médicaments de l’obstruction des voies aériennes, adrénergiques en association avec des anticholinergiques, incluant les associations triples avec des corticostéroïdes, code ATC : R03AL12

Mécanisme d’action

Ce médicament est une association d’indacatérol, un bêta-2-agoniste de longue durée d’action (LABA), de glycopyrronium, un antagoniste des récepteurs muscariniques de longue durée d’action (LAMA), et de furoate de mométasone, un corticoïde de synthèse inhalé (CSI).

Indacatérol

Les effets pharmacologiques des bêta-2-agonistes, incluant l’indacatérol, sont liés au moins en partie à l’augmentation des taux d’adénosine monophosphate-3’,5’ cyclique (AMP cyclique), qui entraîne une relaxation du muscle lisse bronchique.

Lorsqu’il est inhalé, l’indacatérol exerce localement dans les poumons un effet bronchodilatateur. L’indacatérol est un agoniste partiel des récepteurs bêta-2-adrénergiques humains ayant un niveau d’activité nanomolaire. Dans les bronches humaines isolées, l’indacatérol a un délai d’action rapide et une longue durée d’action.

Bien que les récepteurs bêta-2-adrénergiques soient les récepteurs adrénergiques prédominants dans le muscle lisse bronchique et que les récepteurs bêta-1-adrénergiques soient prédominants dans le muscle cardiaque, il existe également des récepteurs bêta-2-adrénergiques dans le cœur humain, qui représentent 10 à 50 % de tous les récepteurs adrénergiques.

Glycopyrronium

Le glycopyrronium agit en inhibant l’effet bronchoconstricteur de l’acétylcholine dans les cellules des muscles lisses des voies aériennes, ce qui entraîne leur dilatation. Le bromure de glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de haute affinité. Des études de liaison par radioligand ont mis en évidence une sélectivité 4 à 5 fois plus élevée pour les récepteurs M3 et M1 humains que pour les récepteurs M2 humains. Son délai d’action est rapide, selon les valeurs des constantes d’association et de dissociation aux récepteurs et le délai d’action après une inhalation, observés dans les études cliniques. La longue durée d’action peut être attribuée en partie à la persistance des taux de substance active dans les poumons, comme en témoigne la demi-vie d’élimination terminale du glycopyrronium qui apparaît prolongée après une inhalation avec l’inhalateur, par rapport à une administration par voie intraveineuse (voir rubrique 5.2).

Furoate de mométasone

Le furoate de mométasone est un corticoïde de synthèse ayant une affinité élevée pour les récepteurs des glucocorticoïdes et des propriétés anti-inflammatoires locales. In vitro, le furoate de mométasone inhibe la libération des leucotriènes par les leucocytes de patients allergiques. Sur culture cellulaire, le furoate de mométasone exerce une puissante inhibition de la synthèse et de la libération d’IL-1, IL-5, IL-6 et de TNF-alpha. Il exerce également une puissante inhibition de la production de leucotriènes et de cytokines Th2, IL-4 et IL-5, par les lymphocytes T CD4+ humains.

Effets pharmacodynamiques

Le profil de réponse pharmacodynamique de ce médicament est caractérisé par un délai d’action rapide, dans les 5 minutes suivant l’administration et un effet maintenu sur l’intervalle de 24 h entre les doses.

Le profil de réponse pharmacodynamique est par ailleurs caractérisé par une augmentation moyenne du volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) de 172 ml après l’inhalation d’indacatérol/glycopyrronium/furoate de mométasone 114 mcg/46 mcg/136 mcg une fois par jour comparé au salmétérol/fluticasone 50 mcg/500 mcg deux fois par jour.

Il n’a pas été observé de signes évoquant un échappement thérapeutique sur la fonction pulmonaire avec Enerzair Breezhaler au cours du temps.

Intervalle QTc

L’effet de ce médicament sur l’intervalle QTc n’a pas été évalué dans une étude approfondie de l’intervalle QT (TQT). Concernant le furoate de mométasone, aucune propriété d’allongement de l’intervalle QTc n’est connue.

Efficacité et sécurité cliniques

Comparaison d’Enerzair Breezhaler aux associations fixes de LABA/CSI

La sécurité d’emploi et l’efficacité d’Enerzair Breezhaler chez des patients adultes présentant un asthme persistant ont été évaluées dans l’étude de phase III randomisée, en double aveugle (IRIDIUM). L’étude IRIDIUM était une étude de 52 semaines évaluant Enerzair Breezhaler

114 mcg/46 mcg/68 mcg une fois par jour (N = 620) et 114 mcg/46 mcg/136 mcg une fois par jour

(N = 619) comparé à l’indacatérol/furoate de mométasone respectivement 125 mcg/127,5 mcg une fois par jour (N = 617) et 125 mcg/260 mcg une fois par jour (N = 618). Un troisième bras contrôle actif a inclus des patients traités par le salmétérol/propionate de fluticasone 50 mcg/500 mcg deux fois par jour (N = 618). Tous les patients devaient présenter un asthme symptomatique (score ACQ-7 ≥ 1,5) et ils recevaient un traitement associant un corticoïde de synthèse par voie inhalée (CSI) à dose moyenne ou forte et un LABA depuis au moins 3 mois avant l’inclusion dans l’étude. L’âge moyen était de

52,2 ans. Lors de la sélection, 99,9 % des patients rapportaient un antécédent d’exacerbation au cours de l’année précédente. Lors de l’inclusion dans l’étude, les traitements de l’asthme les plus fréquemment rapportés étaient un CSI à dose moyenne en association avec un LABA (62,6 %) et un CSI à dose forte en association avec un LABA (36,7 %).

L’objectif principal de l’étude était de démontrer la supériorité soit d’Enerzair Breezhaler 114 mcg/46 mcg/68 mcg une fois par jour sur l’indacatérol/furoate de mométasone

125 mcg/127,5 mcg une fois par jour soit d’Enerzair Breezhaler 114 mcg/46 mcg/136 mcg une fois par jour sur l’indacatérol/furoate de mométasone 125 mcg/260 mcg une fois par jour en termes de VEMS résiduel à la semaine 26.

Enerzair Breezhaler 114 mcg/46 mcg/136 mcg une fois par jour a montré des améliorations statistiquement significatives du VEMS résiduel à la semaine 26 comparé à l’indacatérol/furoate de mométasone à la dose correspondante. Des améliorations cliniquement significatives de la fonction respiratoire (variation du VEMS résiduel à la semaine 26 par rapport à l’inclusion, débit expiratoire de pointe matinal et du soir) ont également été observées comparé au salmétérol/propionate de

fluticasone 50 mcg/500 mcg deux fois par jour. Les observations à la semaine 52 étaient cohérentes avec celles de la semaine 26 (voir Tableau 2).

Tous les groupes de traitement ont montré des améliorations cliniquement significative du score ACQ-7 à la semaine 26 par rapport à l’inclusion, en revanche, il n’a pas été observé de différences

statistiquement significatives entre les groupes. La variation moyenne du score ACQ-7 à la semaine 26 (critère principal d’évaluation secondaire) et à la semaine 52 par rapport à l’inclusion a été

d’environ -1 dans tous les groupes de traitement. Les taux de réponse ACQ-7 (la réponse étant définie comme une diminution du score ≥ 0,5) à différents temps d’évaluations sont décrits dans le Tableau 2.

Les exacerbations étaient un critère d’évaluation secondaire (ne faisant pas partie de la stratégie de test confirmatoire). Enerzair Breezhaler 114 mcg/46 mcg/136 mcg une fois par jour a montré une réduction du taux annuel d’exacerbations comparé au salmétérol/propionate de fluticasone

50 mcg/500 mcg deux fois par jour et à l’indacatérol/furoate de mométasone 125 mcg/260 mcg une fois par jour (voir Tableau 2).

Les résultats des critères d’évaluation les plus cliniquement pertinents sont décrits dans le Tableau 2.

Comparaison en ouvert d’Enerzair Breezhaler à l’administration concomitante de

salmétéro/fluticasone + tiotropium

Une étude (ARGON) de non-infériorité, randomisée, contrôlée versus traitement actif, partiellement en aveugle a été menée. Elle a comparé l’administration d’Enerzair Breezhaler

114 mcg/46 mcg/136 mcg une fois par jour (N=476) et 114 mcg/46 mcg/68 mcg une fois par jour (N=474) à l’administration concomitante de salmétérol/propionate de fluticasone 50 mcg/500 mcg deux fois par jour + tiotropium 5 mcg une fois par jour (N=475) sur une période de 24 semaines de traitement.

Enerzair Breezhaler a démontré une non-infériorité par rapport au salmétérol/fluticasone + tiotropium sur le critère principal (modification par rapport à l’inclusion du questionnaire de qualité de vie de l’asthme [AQLQ-S]), chez des patients précédemment symptomatiques traités par CSI et LABA avec une différence de 0,073 (limite de confiance unilatérale inférieure de 97,5% : -0,027).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec l’indacatérol/glycopyrronium/furoate de mométasone dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’asthme (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Absorption

Après inhalation d’Enerzair Breezhaler, le temps médian jusqu’aux concentrations plasmatiques maximales d’indacatérol, de glycopyrronium et de furoate de mométasone est d’environ respectivement 15 minutes, 5 minutes et 1 heure.

Sur la base des données d’études in vitro, la dose de chacun des composants en monothérapie délivrée au poumon devrait être similaire avec l’association indacatérol/glycopyrronium/furoate de mométasone et avec les produits en monothérapie. L’exposition plasmatique de l’indacatérol, du glycopyrronium et du furoate de mométasone à l’état d’équilibre après l’inhalation de l’association est similaire à l’exposition systémique après l’inhalation de maléate d’indacatérol, de glycopyrronium ou de furoate de mométasone en monothérapie.

Après inhalation de l’association, la biodisponibilité absolue est estimée à environ 45 % pour

l’indacatérol, 40 % pour le glycopyrronium et moins de 10 % pour le furoate de mométasone.

Indacatérol

Les concentrations d’indacatérol augmentent en cas d’administrations quotidiennes répétées. L’état d’équilibre est atteint en 12 à 14 jours. Le taux d’accumulation moyen de l’indacatérol, évalué par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques mesurées sur un intervalle de 24 heures, pour des administrations en une prise quotidienne de doses allant de 60 mcg à 480 mcg (dose délivrée), du

1^er au 14^ème jour était de 2,9 à 3,8. L’exposition systémique est le résultat combiné d’une absorption pulmonaire et d’une absorption gastro-intestinale. Environ 75 % de l’exposition systémique sont dus à l’absorption pulmonaire et environ 25 % à l’absorption gastro-intestinale.

Glycopyrronium

Environ 90 % de l’exposition systémique après l’inhalation sont dus à l’absorption pulmonaire et 10 % à l’absorption gastro-intestinale. La biodisponibilité absolue du glycopyrronium administré par voie orale est estimée à environ 5 %.

Furoate de mométasone

Les concentrations de furoate de mométasone augmentent en cas d’administrations quotidiennes répétées à l’aide de l’inhalateur Breezhaler. L’état d’équilibre est atteint en 12 jours. Le taux d’accumulation moyen du furoate de mométasone, évalué par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques mesurées sur un intervalle de 24 heures, pour des administrations en une prise quotidienne de doses allant de 68 mcg à 136 mcg sous forme de l’association indacatérol/glycopyrronium/furoate de mométasone, du 1^er au 14^ème jour était de 1,28 à 1,40.

Après administration orale de furoate de mométasone, la biodisponibilité systémique orale absolue du furoate de mométasone est estimée comme étant très faible (< 2 %).

Distribution

Indacatérol

Après une perfusion intraveineuse, le volume de distribution (Vz) de l’indacatérol est compris entre

2 361 et 2 557 litres, ce qui indique une distribution importante. La liaison aux protéines sériques et plasmatiques humaines in vitro a été respectivement comprise entre 94,1 % et 95,3 % et entre 95,1 % et 96,2 %.

Glycopyrronium

Après administration intraveineuse, le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) du glycopyrronium est de 83 litres et le volume de distribution dans la phase terminale (Vz) est de

376 litres. Après une inhalation, le volume apparent de distribution dans la phase terminale (Vz/F) est de 7,310 litres, témoignant d’une élimination beaucoup plus lente après l’inhalation. La liaison du glycopyrronium aux protéines plasmatiques humaines in vitro est de 38 % à 41 % aux concentrations de 1 à 10 ng/ml. Ces concentrations sont au moins 6 fois plus élevées que les concentrations maximales moyennes à l’état d’équilibre atteintes dans le plasma après administration de la dose de 44 mcg une fois par jour.

Furoate de mométasone

Après administration intraveineuse en bolus, le Vd est de 332 litres. La liaison du furoate de mométasone aux protéines in vitro est élevée, entre 98 % et 99 % aux concentrations de 5 à 500 ng/ml.

Biotransformation

Indacatérol

Après administration orale d’indacatérol radiomarqué dans une étude ADME chez l’homme (absorption, distribution, métabolisme, excrétion), le principal composant détecté dans le sérum a été l’indacatérol sous forme inchangée, représentant près d’un tiers de l’exposition totale du médicament

sur 24 heures. Le principal métabolite retrouvé dans le sérum a été un dérivé hydroxylé. Les autres métabolites prédominants étaient des O-glycuroconjugués phénoliques d’indacatérol et l’indacatérol hydroxylé. Les autres métabolites identifiés étaient un diastéréomère du dérivé hydroxylé, un N-glycuroconjugué d’indacatérol et des produits C et N-désalkylés.

Les études in vitro ont indiqué que l’UGT1A1 est la seule isoforme de l’UGT métabolisant l’indacatérol en O-glycuroconjugué phénolique. Les métabolites oxydatifs ont été détectés dans les incubations avec les isoenzymes CYP1A1, CYP2D6 et CYP3A4 recombinantes. Il en a été conclu que le CYP3A4 était la principale isoenzyme responsable de l’hydroxylation de l’indacatérol. Les études in vitro ont également indiqué que l’indacatérol est un substrat à faible affinité de la pompe d’efflux P-gp.

In vitro, l’isoforme UGT1A1 contribue de façon majeure à la clairance métabolique de l’indacatérol. Néanmoins, une étude clinique conduite dans des populations ayant des génotypes UGT1A1 différents a montré que l’exposition systémique de l’indacatérol n’a pas été significativement modifiée par le génotype UGT1A1.

Glycopyrronium

Les études de métabolisme in vitro ont montré des voies métaboliques du bromure de glycopyrronium

comparables chez l’animal et l’homme. Il n’a pas été retrouvé de métabolite spécifique à l’homme. Une hydroxylation entraînant la formation de différents métabolites mono et bis-hydroxylés et une hydrolyse directe entraînant la formation d’un dérivé acide carboxylique (M9) ont été observées.

Les études in vitro ont montré que de nombreuses isoenzymes de CYP contribuent au métabolisme oxydatif du glycopyrronium. L’hydrolyse en M9 est probablement catalysée par des cholinestérases.

Après inhalation, l’exposition systémique du M9 a été en moyenne du même ordre de grandeur que l’exposition de la molécule mère. Étant donné que les études in vitro n’ont pas montré de métabolisme ^{pulmonaire et que le M9 a une importance mineure dans la circulation (environ 4 % de la C}max ^{et de} l’ASC de la molécule mère) après administration intraveineuse, il est probable que le M9 soit formé à partir de la fraction ingérée de la dose de bromure de glycopyrronium inhalée par voie orale par hydrolyse pré-systémique et/ou métabolisme de premier passage. Après l’inhalation comme après l’administration intraveineuse, seules des quantités infimes de M9 sont retrouvées dans les urines

(≤ 0,5 % de la dose). Des glycuroconjugués et/ou des sulfoconjugués du glycopyrronium, représentant environ 3 % de la dose, ont été détectés dans les urines chez l’homme après des inhalations répétées.

Les études d’inhibition in vitro ont montré que le bromure de glycopyrronium n’a pas de capacité significative à inhiber les CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4/5, les transporteurs d’efflux MDR1, MRP2 ou MXR et les transporteurs d’influx OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2. Les études d’induction enzymatique in vitro n’ont pas montré d’induction cliniquement significative par le bromure de glycopyrronium d’aucune des isoenzymes du cytochrome P450 étudiées ou de l’UGT1A1 et des transporteurs MDR1 et MRP2.

Furoate de mométasone

La portion d’une dose de furoate de mométasone inhalée qui est avalée et ensuite absorbée par le tractus gastro-intestinal se transforme, après avoir subi un métabolisme important, en plusieurs métabolites. Aucun métabolite majeur n’est détecté dans le plasma. Dans les microsomes hépatiques humains, le furoate de mométasone est métabolisé par le CYP3A4.

Élimination

Indacatérol

Dans les études cliniques qui incluaient un recueil d’urines, la quantité d’indacatérol excrété sous forme inchangée dans les urines a été généralement inférieure à 2 % de la dose. La clairance rénale de l’indacatérol a été en moyenne de 0,46 à 1,20 litre/heure. En comparaison avec la clairance sérique de l’indacatérol qui est de 18,8 à 23,3 litres/heure, il apparait que l’élimination rénale joue un rôle mineur (2 à 6 % environ de la clairance systémique) dans l’élimination de l’indacatérol systémique.

Dans une étude ADME conduite chez l’homme avec l’indacatérol administré par voie orale, l’excrétion fécale était prédominante par rapport à l’élimination par voie urinaire. L’indacatérol a été excrété dans les fèces essentiellement sous forme inchangée (54 % de la dose) et dans une moindre mesure, de métabolites hydroxylés d’indacatérol (23 % de la dose). L’équilibre de masse a été complet avec ≥ 90 % de la dose retrouvée dans les excréta.

La concentration sérique d’indacatérol diminue de façon multiphasique avec une demi-vie terminale de l’ordre de 45,5 à 126 heures. La demi-vie effective, calculée à partir de l’accumulation d’indacatérol après des administrations répétées, est de 40 à 52 heures, ce qui est cohérent avec le temps jusqu’à l’état d’équilibre observé d’environ 12 à 14 jours.

Glycopyrronium

Après administration intraveineuse de bromure de glycopyrronium marqué au [³H], l’élimination urinaire moyenne de la radioactivité en 48 heures a représenté 85 % de la dose. Une fraction représentant 5 % de la dose a en outre été détectée dans la bile. Ainsi, l’équilibre de masse a été presque complet.

L’élimination rénale de la molécule mère représente environ 60 à 70 % de la clairance totale du glycopyrronium disponible au niveau systémique, tandis que les voies d’élimination non rénale représentent environ 30 à 40 %. La clairance biliaire contribue à la clairance extra-rénale, mais la majorité de l’élimination extra-rénale semble être due au métabolisme.

La clairance rénale moyenne du glycopyrronium est de l’ordre de 17,4 à 24,4 litres/heure. La sécrétion tubulaire active contribue à l’élimination rénale du glycopyrronium. Jusqu’à 20 % de la dose a été retrouvée sous forme de molécule mère dans les urines.

Les concentrations plasmatiques de glycopyrronium diminuent de façon multiphasique. La demi-vie d’élimination terminale moyenne est beaucoup plus longue après une administration par voie inhalée (33 à 57 heures) qu’après une administration intraveineuse (6,2 heures) ou orale (2,8 heures). Le profil d’élimination semble indiquer une absorption pulmonaire soutenue et/ou un passage du glycopyrronium dans la circulation systémique à partir de 24 heures suivant l’inhalation.

Furoate de mométasone

Après administration intraveineuse en bolus, le furoate de mométasone a une demi-vie d’élimination terminale d’environ 4,5 heures. Une dose radiomarquée inhalée par voie orale est principalement excrétée dans les fèces (74 %) et dans une moindre mesure dans les urines (8 %).

Interactions

L’administration concomitante d’indacatérol, de glycopyrronium et de furoate de mométasone, inhalés par voie orale, n’a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de l’une ou l’autre des substances actives, à l’état d’équilibre.

Populations particulières

Une analyse pharmacocinétique de population chez des patients asthmatiques après l’inhalation d’Enerzair Breezhaler n’a pas mis en évidence d’effet significatif de l’âge, du sexe, du poids, du tabagisme, du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) à l’inclusion et du VEMS à l’inclusion sur l’exposition systémique de l’indacatérol, du glycopyrronium ou du furoate de mométasone.

Patients présentant une insuffisance rénale

L’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de l’indacatérol, du glycopyrronium et du furoate de mométasone n’a pas été évalué dans des études spécifiques avec Enerzair Breezhaler. Dans une analyse pharmacocinétique de population, le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) n’a pas été une covariable statistiquement significative pour l’exposition systémique de l’indacatérol, du

glycopyrronium et du furoate de mométasone après l’administration d’Enerzair Breezhaler chez des patients asthmatiques.

Étant donné la très faible contribution de la voie urinaire à la clairance corporelle totale de l’indacatérol et du furoate de mométasone, les effets de l’insuffisance rénale sur l’exposition systémique n’ont pas été étudiés (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L’insuffisance rénale a un effet sur l’exposition systémique du glycopyrronium administré en monothérapie. Une augmentation moyenne modérée de l’exposition systémique totale (ASCτ) allant jusqu’à un facteur de 1,4 a été observée chez des patients présentant une insuffisance rénale légère et modérée et jusqu’à un facteur de 2,2 chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale. Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population du glycopyrronium chez des patients asthmatiques après l’administration d’Enerzair Breezhaler,

l’ASC0-24 h a augmenté de 27 % ou diminué de 19 % chez les patients avec un DFG absolu de respectivement 58 ou 143 ml/min comparativement à un patient avec un DFG absolu de 93 ml/min. Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population du glycopyrronium chez des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive présentant une insuffisance rénale légère et modérée (DFGe ≥ 30 ml/min/1,73 m²), le glycopyrronium peut être utilisé à la dose recommandée.

Patients présentant une insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l’indacatérol, du glycopyrronium et du furoate de mométasone après administration d’Enerzair Breezhaler n’a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Toutefois, des études ont été conduites avec l’indacatérol et le furoate de mométasone en monothérapie (voir rubrique 4.2).

Indacatérol

Il n’a pas été observé de modifications significatives de la Cmax ou de l’aire sous la courbe (ASC) des concentrations d’indacatérol chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Il n’a pas été observé de différence dans la liaison aux protéines entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et les volontaires sains. Il n’a pas été mené d’études chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Glycopyrronium

Il n’a pas été mené d’études cliniques chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Le glycopyrronium est éliminé essentiellement de la circulation systémique par excrétion rénale. Une diminution du métabolisme hépatique du glycopyrronium ne devrait pas entraîner une augmentation cliniquement significative de l’exposition systémique.

Furoate de mométasone

Une étude a évalué l’administration d’une dose unique inhalée de 400 mcg de furoate de mométasone à l’aide d’un inhalateur de poudre sèche chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (N = 4), modérée (N = 4) et sévère (N = 4). Les résultats ont montré que seulement 1 ou 2 patients de chaque groupe ont présenté des concentrations plasmatiques maximales décelables de furoate de mométasone (allant de 50 à 105 pcg/ml). Les concentrations plasmatiques maximales observées semblent augmenter avec la sévérité de l’insuffisance hépatique. Toutefois, les chiffres des taux décelables (la limite inférieure de quantification de la méthode de dosage était de 50 pcg/ml) étaient peu nombreux.

Autres populations particulières

Il n’existe pas de différences majeures en termes d’exposition systémique totale (ASC) de l’indacatérol, du glycopyrronium ou du furoate de mométasone entre les patients japonais et caucasiens. Les données pharmacocinétiques disponibles dans les autres groupes ethniques sont insuffisantes. L’exposition systémique totale (ASC) du glycopyrronium peut être jusqu’à 1,8 fois plus élevée chez les patients asthmatiques avec un faible poids corporel (35 kg) et jusqu’à 2,5 fois plus élevée chez les patients asthmatiques avec un faible poids corporel (35 kg) et un faible DFG absolu (45 ml/min).

Contenu de la gélule

Lactose monohydraté Stéarate de magnésium

Enveloppe de la gélule

Hypromellose Carraghénanes Chlorure de potassium

Oxyde de fer jaune (E172) Carmin d’indigo (E132) Eau purifiée

Encre d’impression

Eau purifiée

Oxyde de fer noir (E172) Alcool isopropylique Propylène glycol (E1520) Hypromellose (E464)

Sans objet.

3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Le corps et le bouchon de l’inhalateur sont en acrylonitrile-butadiène-styrène, les boutons pressoir sont en méthacrylate de méthyle-acrylonitrile-butadiène-styrène. Les aiguilles et ressorts sont en acier inoxydable.

Plaquettes prédécoupées unitaires (PA/Aluminium/PVC//Aluminium). Chaque plaquette contient 10 gélules.

Boîte unitaire contenant 10 x 1, 30 x 1 ou 90 x 1 gélules et 1 inhalateur.

Conditionnements multiples contenant 150 (15 boîtes de 10 x 1) gélules et 15 inhalateurs. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

et manipulation

Il convient d’utiliser l’inhalateur fourni à chaque nouvelle prescription. L’inhalateur inclus dans

chaque boîte doit être éliminé lorsque toutes les gélules de cette boîte ont été utilisées.

Ce médicament peut présenter un risque pour l’environnement (voir rubrique 5.3).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Instructions pour l’utilisation et la manipulation

Lire l’ensemble des instructions de manipulation avant d’utiliser Enerzair Breezhaler.

1

3

2

Vérification

Insérer Percer et relâcher Inhaler profondément

Vérifier que la gélule est vide

• Fermer l’inhalateur.

• Répéter les étapes 3a à 3d.

Inspirer rapidement et aussi profondément que possible.

Pendant l’inhalation, vous entendrez un bourdonnement.

Vous sentirez un goût

lors de l’inhalation.

Étape 3c :

Retenir sa respiration Retenir sa respiration pendant au moins

5 secondes.

Étape 3d :

Se rincer la bouche

Se rincer la bouche avec de l’eau après chaque dose et recracher.

Retirer la gélule vide Jeter la gélule vide avec vos ordures ménagères. Fermer l’inhalateur et replacer le capuchon.

Étape 1c :

Extraire une gélule Détacher une alvéole de la plaquette.

Retirer la pellicule de l’alvéole et sortir la gélule. Ne pas pousser la gélule à travers la feuille d’aluminium.

Ne pas avaler la gélule.

• Les gélules d’Enerzair Breezhaler doivent toujours être conservées dans la plaquette et n’être sorties qu’immédiatement avant utilisation.

• Ne pas pousser la gélule à travers la feuille d’aluminium.

• Ne pas avaler la gélule.

• Ne pas utiliser les gélules d’Enerzair Breezhaler avec un autre inhalateur.

• Ne pas utiliser l’inhalateur d’Enerzair Breezhaler avec un autre médicament sous forme de gélules.

• Ne jamais placer la gélule dans la bouche ou dans l’embout buccal de l’inhalateur.

• Ne pas appuyer sur les boutons latéraux plus d’une fois.

• Ne pas souffler dans

• Ne pas appuyer sur les boutons latéraux lors de l’inhalation à travers l’embout buccal.

• Ne pas manipuler les gélules avec les mains mouillées.

• Ne jamais laver votre

• Un inhalateur Enerzair Breezhaler

• Une ou plusieurs plaquettes, contenant chacune 10 gélules d’Enerzair Breezhaler à utiliser dans l’inhalateur