QUADRAMET 1,3 GBq/ml , solution injectable
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RCP - QUADRAMET 1,3 GBq/ml
Quadramet est indiqué dans le traitement antalgique des métastases osseuses ostéoblastiques douloureuses multiples qui fixent les bisphosphonates marqués au technétium (99mTc) à la scintigraphie osseuse.
La présence de métastases ostéoblastiques fixant les bisphosphonates marqués au technétium (99mTc) doit être confirmée avant le traitement.
Quadramet ne doit être administré que par des praticiens spécialistes de médecine nucléaire et après une étude complète du cas clinique par des médecins qualifiés en oncologie.
Posologie
L’activité de Quadramet recommandée est de 37 MBq par kilo de poids corporel.
Insuffisance rénale
La radioactivité à administrer doit être déterminée avec soin car un accroissement de l'exposition aux radiations est possible chez ces patients.
Population pédiatrique
Etant donné le manque de données de sécurité et d’efficacité, l’utilisation de Quadramet est déconseillée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Mode d’administration
Flacon à usage unique seulement
Quadramet doit être administré au patient par voie intraveineuse lente (pendant une minute) dans la tubulure d’une perfusion. Quadramet doit être utilisé non dilué.
Chez les patients répondeurs àQuadramet, l’effet bénéfique sur la douleur est généralement observé dans la semaine suivant l’administration. L’effet peut persister de 4 semaines à quatre mois. Les praticiens doivent encourager les patients répondeurs à diminuer leur consommation d’antalgiques opiacés.
La répétition de l’administration de Quadramet doit être fondée sur la réponse au premier traitement et sur les symptômes cliniques, en respectant un intervalle minimum de 8 semaines et sous réserve de la récupération d’une fonction médullaire satisfaisante.
Les données de sécurité concernant l’administration répétée sont en nombre limité et fondées sur des administrations compassionnelles du produit.
Voir la rubrique 12 pour des instructions sur la préparation du médicament avant l’administration. Pour la préparation du patient, voir la rubrique 4.4.
-
Hypersensibilité à la substance active (éthylènediaminetétraméthylènephosphonique (EDTMP)) ou aux dérivés des phosphonates ou à l’un des excipients indiqué dans la rubrique 6.1,
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Grossesse (voir rubrique 4.6),
-
Patients traités par chimiothérapie ou par radiothérapie externe hémi-corporelle au cours des 6 semaines précédentes.
-
Utilisation concomitante avec une chimiothérapie myélotoxique (voir rubrique 4.5)
Risque de réactions d’hypersensibilité ou de réaction anaphylactiques
En cas de réaction d’hypersensibilité ou de réaction anaphylactique, l’administration du médicament doit être immédiatement interrompue et un traitement par voie intraveineuse doit être débuté, si nécessaire. Afin de permettre une prise en charge rapide en cas d'urgence, il convient d'avoir à disposition immédiate les médicaments et le matériel nécessaires, notamment une sonde d'intubation trachéale et du matériel de ventilation.
Justification du bénéfique/risque individuel
Pour chaque patient, l’exposition aux rayonnements ionisants doit se justifier par le bénéfice
escompté. Dans tous les cas, l’activité administrée doit être raisonnablement la plus faible possible en vue d’obtenir l’effet thérapeutique requis.
L’utilisation de Quadramet est déconseillée chez les patients présentant une diminution de l’hématopoïèse par altération des réserves médullaires, due aux traitements antérieurs ou à la progression de la maladie, à moins que le bénéfice potentiel du traitement ne soit estimé supérieur aux risques qu’il fait encourir.
Insuffisance rénale
Le rapport bénéfice/risque doit être évalué avec soin chez ces patients, car une exposition accrue aux rayonnements est possible.
Population pédiatrique
Pour des informations concernant l’usage pédiatrique, voir la rubrique 4.2.
L'indication doit être soigneusement évaluée car la dose efficace par MBq est plus élevée que chez les adultes.
Il ne doit pas être utilisé en même temps que d’autres bisphosphonates si la scintigraphie osseuse avec bisphosphonate marqué au technétium (99mTc) montre une interférence.
Myélosuppression
Le traitement de patients ayant une fonction médullaire compromise n’est pas recommandé. Une formule sanguine complète doit être obtenue dans les 2 semaines précédant le début du traitement. Les limites suivantes doivent être prises en considération avant d’initier le traitement :
-
Hémoglobine <100 g/L
-
Numération leucocytaire totale <5 x 109/L
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Numération absolue des neutrophiles <2 x 109/L
-
Numération plaquettaire <100 x 109/L
Préparation du patientIl est recommandé, avant l’injection, de faire boire aux patients (ou de perfuser par voie intraveineuse) au minimum 500 mL de liquide, et après l’injection, de demander aux patients d’uriner aussi souvent que possible pour réduire la dose absorbée par la vessie.
Les patients souffrant de problèmes urinaires (obstruction ou incontinence) doivent être sondés après l'administration pour diminuer le risque de contamination radioactive des vêtements, de la literie et de l'environnement du patient. La sortie des patients se conformera aux règlementations locales.
L’élimination de Quadramet étant rapide, les précautions relatives à la radioactivité éliminée dans les urines devront suivre les règlementations locales.
Après l’examen
Le contact étroit avec les nourrissons et les femmes enceintes doit être limité pendant 48 heures.
En raison de la myélotoxicité potentielle de Quadramet, il est nécessaire d’effectuer une surveillance hématologique des patients toutes les semaines, dès la deuxième semaine après l’administration,
pendant au moins 8 semaines, ou jusqu’à récupération d’une fonction médullaire satisfaisante.
Mises en garde spécifiques
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c.-à-d. qu’il est pratiquement
« sans sodium ».
L’injection paraveineuse doit être évitée en raison du risque de nécrose tissulaire locale. L’injection doit être strictement intraveineuse afin d’éviter le dépôt et l’irradiation locaux. En cas d’injection paraveineuse, celle-ci doit être immédiatement arrêtée, le site d’injection doit être chauffé et placé en position surélevée. Si une nécrose radioactive survient, une intervention chirurgicale peut être nécessaire.
Du fait de l’addition possible des effets myélotoxiques, le traitement ne doit pas être administré en même temps qu’une chimiothérapie ou qu’une radiothérapie externe. Quadramet peut être administré à la suite de l’un de ces traitements, sous réserve de la récupération d’une fonction médullaire satisfaisante.
Femmes en âge d’avoir des enfants
Quand l’administration d’un radiopharmaceutique est nécessaire chez une femme en âge d’avoir des enfants, il est important de déterminer si elle est ou non enceinte. Tout retard de règles doit laisser supposer la possibilité d’une grossesse jusqu’à preuve du contraire. Au moindre doute (aménorrhée, cycles très irréguliers, etc.), d’autres techniques n’impliquant pas l’emploi de radiations ionisantes (si elles existent) doivent être proposées à la patiente. Le diagnostic de grossesse doit être formellement écarté.
Contraception
Les femmes en âge d’avoir des enfants et les hommes doivent utiliser une contraception efficace après l’administration et durant toute la période de surveillance.
Grossesse
L'utilisation du samarium (153Sm) lexidronam pentasodium est contre-indiquée chez la femme enceinte (voir rubrique 4.3).
Allaitement
Avant l’administration de radiopharmaceutiques chez une femme qui allaite, il est nécessaire d’envisager la possibilité de retarder l’administration jusqu’à la fin de l’allaitement.
Aucune donnée clinique relative au passage de Quadramet dans le lait maternel n’est disponible. Si l'administration est jugée nécessaire, le lait maternel doit être remplacé par un allaitement de substitution et le lait produit doit être éliminé.
Il est recommandé d’éviter tout contact étroit entre la patiente et l’enfant pendant 48 heures. Fertilité
Aucune étude de fertilité n’a été réalisée.
Quadramet a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Résumé du profil de sécurité
Dans les études cliniques menées chez des individus ayant reçu Quadramet, les réactions les plus fréquemment rapportées ont été la thrombocytopénie, l’anémie et la leucopénie.
Les effets indésirables graves les plus sérieux associés au Quadramet sont la coagulation intravasculaire disséminée, l'insuffisance de la moelle osseuse, l'hypersensibilité, la réaction anaphylactique, l'hémorragie intracrânienne, l'accident cérébrovasculaire et la compression de la moelle épinière.
Tableau des effets indésirables
Le tableau suivant reprend les types de réactions et les symptômes observés, classés par Classe de Systèmes et d'Organes. Les fréquences énumérées ci-dessous sont définies selon la convention suivante :
Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à
<1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 2: Effets indésirables issus des essais cliniques et de la surveillance post-commercialisation
| Classe de système d’organes | Fréquence | Effets indésirables |
| Affectation du sang et du système lymphatique | Très fréquent | Thrombopénie2 Anémie2Leucopénie2 |
| Peu fréquent | Coagulation intravasculaire disséminée2Insuffisance de la moelle osseuse 2 | |
| Affections du système immunitaire | Fréquence indéterminée | Hypersensibilité1 Réaction anaphylactique1 |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Peu fréquent | Anorexie |
| Affections du système nerveux | Peu fréquent | Hémorragie intracrânienne Accident cérébrovasculaire1,2Compression de la moelle épinière1,2 |
| Fréquent | Sensation vertigineuses | |
| Affections gastro-intestinales | Fréquent | Nausées |
| Peu fréquent | Vomissement | |
| Fréquence indéterminée | Diarrhée | |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Peu fréquent | Hyperhidrose |
| Affections musculo- squelettiques et du tissu conjonctif | Fréquent | Douleur osseuse1,2 |
| Troubles généraux etanomalies au site d’administration | Fréquent | Asthénie |
1 Effets secondaires issues de la surveillance post commercialisation
2 Voir la section description des effets indésirables Description de certains effets indésirables
Les rapports de thrombocytopénie obtenus après la commercialisation ont inclus des épisodes isolés d’hémorragie intracrânienne et des cas dont l’issue a été fatale.
Une baisse du nombre de leucocytes et de plaquettes ainsi qu’une anémie ont été observés chez des patients ayant reçu Quadramet.
Les études cliniques ont montré que l’administration de Quadramet entraîne la survenue de leucopénie, de thrombopénie : diminution d’environ 40 à 50 % par rapport aux valeurs initiales apparaissant entre la troisième et la cinquième semaine après l’injection. Les numérations leucocytaire et plaquettaire reviennent aux valeurs observées avant le traitement généralement en 8 semaines.
Une toxicité hématopoïétique de grade 3 ou 4 n’a été observée que chez de rares patients récemment traités par irradiation ou par cytotoxiques, ou avec une progression rapide de la maladie et envahissement probable de la moelle osseuse.
Chez un petit nombre de patients, une augmentation transitoire des douleurs osseuses a été rapportée peu après l’injection. Cet effet, observé dans les 72 heures suivant l’injection, est en général modéré et bref, et est habituellement amélioré par les antalgiques.
De rares patients ont présenté des compressions médullaires, des coagulations intravasculaires disséminées ou des accidents vasculaires cérébraux. La survenue de ces complications peut être liée à l’évolution de la maladie. En présence de métastases du rachis cervico-dorsal, un risque accru de compression médullaire ne peut pas être exclu.
L’exposition aux radiations ionisantes résultant de l’irradiation thérapeutique peut potentiellement induire des cancers ou développer des maladies héréditaires. Dans tous les cas, il est nécessaire de s’assurer que les risques liés aux radiations sont moindres que ceux liés à la maladie elle-même. La dose efficace pour un patient de 70 kg est de 798 mSv lorsque l'activité maximale recommandée de 2 600 MBq est administrée.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Propriétés pharmacologiques - QUADRAMET 1,3 GBq/ml
Classe pharmacothérapeutique : Autres produits radiopharmaceutiques pour palliation de la douleur. Code ATC : V10BX02.
Mécanisme d’action
Quadramet présente une affinité pour le tissu osseux et se concentre dans les zones de remaniement osseux par liaison à l’hydroxyapatite.
Effets pharmacodynamiques
Les études chez le rat ont montré que Quadramet est rapidement éliminé du compartiment sanguin et se localise dans les zones de croissance de la matrice osseuse, principalement au niveau du tissu ostéoïde en cours de minéralisation.
Efficacité et sécurité clinique
Dans les études cliniques employant les techniques d’imagerie planaire, Quadramet se concentre selon un rapport de fixation lésion osseuse/os normal de l’ordre de 5 et un rapport de fixation lésion osseuse/tissus mous de l’ordre de 6. Les métastases osseuses fixent donc plus fortement Quadramet que l’os sain environnant.
Distribution
Chez l’homme, Quadramet est rapidement éliminé du compartiment sanguin. 30 minutes après
l’injection du produit chez 22 patients, il ne persiste que 9,6 ± 2,8 % de l’activité administrée dans le plasma. De la 4ème à la 24ème heure, la radioactivité plasmatique décroît de 1,3 ± 0,7 % à
0,05 ± 0,03 %.
Absorption par les organes
Dans des études portant sur 453 patients avec différents types de tumeurs malignes primaires, la fixation osseuse de Quadramet était de 65,5 ± 15,5 % de l’activité administrée. On a constaté une corrélation positive entre la fixation osseuse et le nombre de sites métastatiques. Par contre, la fixation osseuse était inversement proportionnelle à la radioactivité plasmatique à 30 minutes.
Elimination
La voie d’élimination pendant les 4 premières heures est urinaire (30,3 ± 13,5 %). A la 12ème heure, 35,3 ± 13,6 % de l’activité administrée ont été excrétés dans l’urine. L’excrétion urinaire est plus faible chez les patients présentant des métastases osseuses étendues, quelle que soit l’activité administrée.
Biotransformation
La radioactivité est éliminée dans l’urine sous forme de complexe inchangé.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique chez les patients atteints d'insuffisance rénale n'a pas été étudiée.
Données pharmaceutiques - QUADRAMET 1,3 GBq/ml
EDTMP total (en EDTMP.H2O) Calcium-EDTMP sel de sodium (en Ca) Sodium Total (en Na)
Eau Pour Préparations Injectables.
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
1 jour après la date de calibration figurant sur l’étiquette (4 jours après la date de fabrication). Utiliser dans les 6 heures suivant la décongélation. Une fois décongelé, ne pas recongeler.
Quadramet est livré congelé dans de la neige carbonique.
Conserver au congélateur entre -10°C et -20°C dans son conditionnement d’origine.
Pour les conditions de conservation après décongélation du médicament, voir la rubrique 6.3.
Les produits radiopharmaceutiques doivent être conservés conformément à la réglementation nationale sur les produits radioactifs.
Flacon de 15 mL en verre étiré, incolore, type I de la Pharmacopée Européenne, fermé par un bouchon de caoutchouc naturel/chlorobutyl téfloné et une capsule flip-off en aluminium.
Chaque flacon contient 1,5 mL (2 GBq à la date de référence) à 3,1 mL (4 GBq à la date de référence) de solution injectable.
et manipulation
Mises en garde générales
Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être réceptionnés, utilisés et administrés que par des personnes autorisées dans des locaux équipés et habilités. Leur réception, leur stockage, leur utilisation, leur transfert et leur élimination sont soumis aux réglementations et/ou aux autorisations appropriées des autorités compétentes.
Les produits radiopharmaceutiques doivent être préparés de manière à satisfaire à la fois aux normes de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Les précautions appropriées d’asepsie doivent être prises.
Pour les instructions concernant la préparation du médicament avant administration, voir rubrique 12.
Si l’intégrité du flacon est compromise lors de la préparation du produit, celui-ci ne doit pas être utilisé.
L’administration doit être réalisée de façon à limiter au maximum le risque de contamination du médicament et d’irradiation des opérateurs. Un blindage approprié est obligatoire.
L’administration de produits radiopharmaceutiques présente des risques pour l’entourage du patient en raison de l’irradiation externe ou de la contamination par les urines, les vomissements, les expectorations.
La préparation est susceptible d'entraîner une dose de radiation relativement élevée pour la plupart des patients. L'administration de Quadramet peut entraîner un risque environnemental significatif. Ce risque peut concerner la famille proche des patients traités ou le grand public en fonction de la quantité d'activité administré.
Des précautions appropriées conformes aux réglementations nationales doivent être prises concernant l'activité éliminée par les patients afin d'éviter toute contamination.
Quadramet peut contenir du 154Eu, dont la demi-vie est de 8,5 ans, et qui peut rester dans le squelette après un traitement par Quadramet. Il convient d’en tenir compte pour l’élimination des déchets
radioactifs et lors de l’activation de détecteurs de rayonnement.