ZIIHERA 300 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
- ZANIDATAMAB
- Non
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RCP - ZIIHERA 300 mg
Ziihera est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer des voies biliaires (CVB) HER2-positif (IHC3+) non résécable, localement avancé ou métastatique, précédemment traités par au moins une ligne antérieure de traitement systémique (pour la sélection des patients sur la base de biomarqueurs, voir rubrique 4.2).
Le traitement par Ziihera doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints d’un cancer des voies biliaires. Il doit être administré par un professionnel de santé qualifié, avec un équipement de réanimation approprié à portée de main.
Sélection des patients
Les patients traités par Ziihera pour un CVB doivent présenter un statut tumoral HER2-positif documenté, défini par un score 3+ en immunohistochimie (IHC) évalué par un dispositif médical de diagnostic in vitro (DIV) avec marquage CE et destiné à l’usage correspondant. En l’absence de dispositif DIV avec marquage CE, un autre test validé doit être utilisé.
Posologie
La dose recommandée de Ziihera est de 20 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse toutes les
2 semaines (tous les 14 jours) jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Pour la durée de la perfusion, voir tableau 4.
Prémédications
Une prémédication doit être administrée 30 à 60 minutes avant chaque perfusion pour prévenir d’éventuelles réactions liées à la perfusion. Il est recommandé que la prémédication inclue un corticoïde, un antihistaminique et un antipyrétique (voir rubrique 4.4).
Modifications de la dose en cas de dysfonction ventriculaire gauche
La fonction ventriculaire gauche doit être évaluée à l’instauration du traitement et à intervalles réguliers pendant le traitement. Les recommandations de modifications posologiques en cas de diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) sont indiquées au tableau 1.
Tableau 1. Modifications de la dose en cas de dysfonction ventriculaire gauche
| Dysfonction ventriculaire gauche (voir rubrique 4.4) | Sévérité | Modification du traitement |
| Diminution absolue≥16 points de pourcentage de la FEVG par rapport à la valeur avant traitement | 8 semaines, si la FEVG revient dans les limites de la normale et si la diminution absolue est ≤ 15 points de pourcentage par rapport à la valeur avant traitement.≤ 15 points de pourcentage par rapport à la valeur avant traitement, arrêter définitivement le traitement. | |
| Valeur de FEVG inférieure à 50 % et diminution absolue≥ 10 points de pourcentage par rapport à la valeur avant traitement |
-
Arrêter le traitement pendant au moins 4 semaines.
-
Répéter l’évaluation de la FEVG dans les 4 semaines.
-
Reprendre le traitement dans les 4 à
-
Si la FEVG n’est pas revenue à une valeur
Modifications de dose en cas de réactions liées à la perfusion
La prise en charge des réactions liées à la perfusion peut nécessiter une réduction du débit de perfusion, une interruption de la perfusion ou un arrêt du traitement comme décrit au tableau 2.
Tableau 2. Modifications de la dose et de la durée de perfusion en cas de réactions à la perfusion
| Réactions liées à la perfusion(voir rubriques 4.4et 4.8) | Sévérité | Modification du traitement |
| Légère (grade 1) | le débit antérieur à l’apparition des symptômes, en fonction de la tolérance. | |
| Modérée (grade 2) | ||
| Sévère (grade 3) |
-
Réduire le débit de perfusion de 50 %.
-
Les perfusions suivantes doivent commencer à ce débit réduit.
-
Le débit des perfusions suivantes peut être progressivement augmenté pour atteindre
-
Interrompre immédiatement la perfusion.
-
Mettre en place un traitement approprié.
-
Reprendre la perfusion à 50 % du débit antérieur après disparition des symptômes.
-
Le débit des perfusions suivantes peut être progressivement augmenté pour atteindre le débit antérieur à l’apparition des symptômes, en fonction de la tolérance.
-
Interrompre immédiatement la perfusion.
-
Mettre en place rapidement un traitement approprié.
-
Reprendre la perfusion lors de la prochaine dose prévue à 50 % du débit de
| perfusion antérieur après disparition des symptômes. | ||
| Mettant en jeu le pronostic vital (grade 4) |
-
Arrêter définitivement le traitement en cas de récurrence de symptômes de grade 3.
-
Interrompre immédiatement la perfusion.
-
Mettre en place rapidement un traitement approprié.
-
Arrêter définitivement le traitement.
Modifications de la dose en cas de pneumopathie inflammatoire
La prise en charge de la pneumopathie inflammatoire peut nécessiter un arrêt du traitement comme décrit au tableau 3.
Tableau 3. Modifications de la dose en cas de pneumopathie inflammatoire
| Pneumopathie inflammatoire (voir rubrique 4.4) | Sévérité | Modification du traitement |
| Grade ≥ 2 confirmé |
-
Arrêter définitivement.
Dose manquée
Si un patient manque une dose de Ziihera, la dose prévue doit être administrée dès que possible. Le calendrier d’administration doit être ajusté pour assurer un intervalle de 2 semaines entre les doses.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Des ajustements de dose ne sont pas nécessaires pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (DFGe de 30 à 89 mL/min estimé en utilisant la formule CKD-EPI). Le zanidatamab n’a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ni chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, avec ou sans dialyse. Toutefois, en raison du rôle mineur des processus rénaux dans la clairance du zanidatamab, aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients souffrant d’insuffisance rénale, car aucune différence d’exposition n’est attendue (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Des ajustements de dose ne sont pas nécessaires pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN ou bilirubine totale entre 1 et 1,5 fois la LSN quelle que soit la valeur de l’ASAT). Le zanidatamab n’a pas été évalué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à ≤ 3 fois la LSN quelle que soit la valeur de l’ASAT) ou sévère (bilirubine totale > 3 fois la LSN quelle que soit la valeur de l’ASAT). Toutefois, en raison du rôle mineur des processus hépatiques dans la clairance du zanidatamab, aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique, car aucune différence d’exposition n’est attendue (voir rubrique 5.2).
Population âgée
Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
Les enfants de moins de 18 ans n’étaient pas inclus dans les études cliniques. La sécurité, l’efficacité et la pharmacocinétique de zanidatamab n’ont donc pas été établies dans cette population.
Mode d’administration
Ziihera est administré par perfusion intraveineuse. Il ne doit pas être administré par injection intraveineuse rapide ou par injection rapide en bolus unique.
La solution pour perfusion diluée doit avoir une concentration finale de 0,4 à 6 mg/mL de zanidatamab.
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Tableau 4. Durées de perfusion recommandées
| Dose | Durée de la perfusion |
| Première et deuxième | 120-150 minutes |
| Troisième et quatrième | 90 minutes, si les perfusions précédentes étaient bien tolérées |
| Suivantes | 60 minutes, si les perfusions précédentes étaient bien tolérées |
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Toxicité embryofœtale, grossesse et contraception
En raison de son mécanisme d’action, le zanidatamab peut entraîner une toxicité fœtale lorsqu’il est administré à la femme enceinte. Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation d’autres anticorps ciblant HER2, l’utilisation de ces agents pendant la grossesse a entraîné des cas d’oligoamnios se manifestant sous la forme d’hypoplasie pulmonaire, d’anomalies squelettiques et de mort néonatale (voir rubrique 4.6).
Les patients doivent être informés d’éviter toute grossesse pendant le traitement par Ziihera. Un test de grossesse doit être effectué avant l’instauration du traitement afin de s’assurer que la patiente n’est pas enceinte.
Les patients de sexe féminin en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Ziihera et pendant 4 mois après la dernière dose (voir rubrique 4.6).
Dysfonction ventriculaire gauche
Des diminutions de la FEVG ont été rapportées avec des médicaments qui bloquent l’activité HER2, dont le zanidatamab. La FEVG doit être évaluée avant l’instauration de Ziihera à l’aide d’un échocardiogramme ou d’une scintigraphie cardiaque (MUGA) et à intervalles réguliers pendant le traitement pour s’assurer que la FEVG se trouve dans les limites de la normale. Si la FEVG diminue et ne s’est pas améliorée, ou a encore diminué lors de l’évaluation ultérieure, le traitement par Ziihera doit être interrompu comme recommandé au tableau 1 (voir rubrique 4.2).
Le zanidatamab n’a pas été étudié chez les patients présentant une FEVG avant traitement < 50 %, des antécédents d’infarctus du myocarde ou d’angor instable dans les 6 mois, des taux de troponine évocateurs d’un infarctus du myocarde ou une maladie cardiaque cliniquement significative telle qu’une arythmie ventriculaire nécessitant un traitement, une hypertension incontrôlée ou tout antécédent d’insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique.
Réactions liées à la perfusion
Ziihera peut entraîner des réactions liées à la perfusion (voir rubrique 4.8). Une prémédication doit être administrée avant chaque dose, afin de réduire le risque de réactions à la perfusion (voir rubrique 4.2).
Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes de réactions à la perfusion pendant l’administration et selon les indications cliniques après la fin de la perfusion. Un équipement et une prise en charge médicamenteuse d’urgence appropriés pour le traitement des réactions à la perfusion doivent être immédiatement disponibles et les réactions à la perfusion doivent être prises en charge selon les recommandations du tableau 2 (voir rubrique 4.2).
Pneumopathie inflammatoire
Des cas de pneumopathie inflammatoire ont été rapportés avec des médicaments qui bloquent l’activité HER2, notamment Ziihera. Une pneumopathie inflammatoire a été rapportée chez 0,4 % des 233 patients traités avec Ziihera à une dose de 20 mg/kg par voie intraveineuse en monothérapie dans les essais cliniques. Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes de pneumopathie inflammatoire. En cas de pneumopathie inflammatoire confirmée de grade ≥ 2, le traitement doit être définitivement arrêté (voir rubrique 4.2).
Excipients à effet notoire
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, il est donc quasiment dépourvu de sodium.
Polysorbate 20
Ce médicament contient 0,63 mg de polysorbate 20 par flacon, ce qui équivaut à 0,105 mg/mL. Les polysorbates peuvent causer des réactions allergiques.
Aucune étude clinique spécifique évaluant le risque d’interaction médicamenteuse du zanidatamab n’a été réalisée. Le zanidatamab est un anticorps qui ne devrait pas avoir d’impact sur les enzymes du cytochrome P450. En outre, le zanidatamab n’est pas connu pour cibler les mécanismes liés aux cytokines pro-inflammatoires ni ceux liés aux cytokines pro-inflammatoires pouvant influencer la pharmacocinétique (PK) de médicaments concomitants.
Femmes en âge de procréer/Contraception chez la femme
Pour exclure toute grossesse, les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant l’initiation de Ziihera.
En raison de son mécanisme d’action, le zanidatamab peut entraîner une toxicité embryofœtale lorsqu’il est administré pendant la grossesse. Les patientes de sexe féminin doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Ziihera et pendant 4 mois après la dernière dose.
Grossesse
En raison de son mécanisme d’action, le zanidatamab peut entraîner des effets délétères chez le fœtus lorsqu’il est administré à la femme enceinte. Il n’existe aucune donnée humaine ou animale concernant l’utilisation du zanidatamab pendant la grossesse. Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation d’autres anticorps ciblant HER2, l’utilisation de ces agents pendant la grossesse a entraîné des cas d’oligoamnios se manifestant sous la forme d’hypoplasie pulmonaire, d’anomalies squelettiques et de mort néonatale. L’utilisation de Ziihera n’est pas recommandée pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Les patientes doivent être informées des risques potentiels pour le fœtus.
Les femmes ayant reçu Ziihera pendant la grossesse ou dans les 4 mois précédant la conception doivent être surveillées pour détecter tout oligoamnios. En cas d’oligoamnios, des tests fœtaux adaptés à l’âge gestationnel et conformes aux recommandations locales de prise en charge doivent être pratiqués.
Allaitement
Il n’existe pas de données sur l’excrétion du zanidatamab dans le lait maternel, l’effet exercé sur l’enfant allaité ou sur la production de lait.
La décision d’interrompre l’allaitement ou le traitement doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par Ziihera pour la femme. Cette décision doit également tenir compte de la période de sevrage de 4 mois (voir rubrique 5.2).
Fertilité
Aucune étude sur la fertilité n’a été réalisée avec le zanidatamab.
Le zanidatamab a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de fatigue ont été rapportés avec l’utilisation de Ziihera. Par conséquent, il convient de conseiller aux patients de faire preuve de prudence lorsqu’ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines.
Résumé du profil de sécurité
La population ayant permis d’étudier la sécurité de Ziihera correspond à l’exposition de 233 patients ayant reçu Ziihera à une dose de 20 mg/kg par voie intraveineuse en monothérapie dans le cadre de deux études à un bras. Parmi les 233 patients ayant reçu Ziihera, 39 % ont été exposés pendant 6 mois ou plus et 17 % ont été exposés pendant plus d’un an.
Parmi les données groupées, des effets indésirables graves ont été observés chez 8,2 % des patients. Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient la diarrhée (1,7 %) et la fatigue (1,3 %).
Les effets indésirables les plus fréquents observés dans les données groupées étaient la diarrhée (48,5 %), les réactions liées à la perfusion (30,5 %), la fatigue (26,2 %), l’anémie (21,9 %) et le rash (21,5 %).
La sécurité de Ziihera chez les patients adultes atteints de CVB (N = 87) a été évaluée dans l’étude 203, une étude multicentrique en ouvert multi-cohortes.
Dans l’étude 203 (N = 87), des effets indésirables graves sont survenus chez 16,1 % des patients. Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient la diarrhée (2,3 %), la fatigue (2,3 %) et l’augmentation de l’alanine aminotransférase (2,3 %).
Les effets indésirables les plus fréquents dans l’étude 203 (N = 87) étaient la diarrhée (46 %), les réactions liées à la perfusion (33,3 %), les douleurs abdominales (26,4 %), l’anémie (25,3 %) et la fatigue (24,1 %).
Liste tabulée des événements indésirables
Sauf indication contraire, la fréquence des effets indésirables repose sur la fréquence des événements indésirables toutes causes confondues identifiés chez 233 patients exposés à Ziihera à la dose de
20 mg/kg administrée par voie intraveineuse en monothérapie dans deux études à un bras.
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
Tableau 5. Evènements indésirables rapportés chez les patients recevant Ziihera en monothérapie dans la population ayant permis d’étudier la sécurité (N = 233)
| Classe de systèmes d’organes | Fréquence | Effets indésirables |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Très fréquent | Anémie* |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Très fréquent | Diminution de l’appétit |
| Affections cardiaques | Fréquent | Fraction d’éjection diminuée* |
| Affections gastro-intestinales | Très fréquent | Diarrhée* |
| Douleur abdominalea | ||
| Nausée | ||
| Vomissement | ||
| Affections hépatobiliaires | Très fréquent | Alanine aminotransférase (ALAT) augmentée* |
| Aspartate aminotransférase (ASAT) augmentée* | ||
| Affections de la peau et dutissu sous-cutané | Très fréquent | Rashb |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Très fréquent | Fatiguec |
| Lésions, intoxications et complications d’interventions | Très fréquent | Réaction liée à la perfusion* |
| Affections respiratoires,thoraciques et médiastinales | Peu fréquent | Pneumopathie inflammatoire |
a La douleur abdominale englobe la douleur abdominale et la douleur abdominale haute.
b Le rash englobe la dermatite acnéiforme, le rash, le rash maculopapuleux, le rash prurigineux et l’urticaire.
c La fatigue englobe l’asthénie, la fatigue et le malaise.
* Voir « Description de certaines réactions indésirables » ci-dessous.
Description de certaines réactions indésirables dans la population ayant permis d’étudier la sécurité (N = 233)
Diarrhée
La diarrhée a été rapportée chez 48,5 % des patients sous Ziihera. L’incidence rapportée d’événements de grade 3 chez les patients était de 5,2 %, aucun événement de grade 4 ou 5 n’ayant été observé. Le délai médian d’apparition était de 10 jours et le délai médian de résolution de 3 jours. La dose de Ziihera a été réduite en raison de la diarrhée chez 1,3 % des patients et a été suspendue ou retardée chez 2,6 % des patients. La diarrhée n’a engendré aucun arrêt du traitement.
Réactions liées à la perfusion
Les réactions liées à la perfusion ont été rapportées chez 30,5 % des patients recevant Ziihera. L’incidence rapportée d’événements de grade 3 chez les patients était de 0,4 % ; aucun événement de grade 4 ou 5 n’ayant été observé. Le délai médian d’apparition était de 1 jour et le délai médian de résolution de 1 jour. La perfusion de Ziihera a été interrompue chez 25,3 % des patients et interrompue chez 0,4 % des patients en raison de réactions liées à la perfusion (voir rubrique 4.4).
Anémie
L’anémie a été rapportée chez 21,9 % des patients recevant Ziihera. L’incidence rapportée d’événements de grade 3 chez les patients était de 9,9 %, celle d’événements de grade 4 était de 0,4 %, aucun événement de grade 5 n’ayant été observé. Le délai médian d’apparition de la réaction était de 42 jours et le délai médian de résolution de 14 jours. La perfusion de Ziihera a été suspendue ou retardée chez 0,4 % des patients et aucune autre mesure n’a été prise avec Ziihera en raison de l’anémie.
ALAT augmentée
L’augmentation des ALAT a été rapportée chez 12,4 % des patients ayant reçu Ziihera. L’incidence rapportée d’événements de grade 3 chez les patients était de 1,7 %, celle d’événements de grade 4 était de 0,4 %, aucun événement de grade 5 n’ayant été observé. Le délai médian d’apparition était de
78 jours et le délai médian de résolution de 16 jours. La perfusion de Ziihera a été suspendue ou retardée chez 7 patients (3 %) et aucune autre mesure n’a été prise avec Ziihera en raison l’ALAT augmentée.
ASAT augmentée
L’augmentation des ASAT a été rapportée chez 11,6 % des patients ayant reçu Ziihera. L’incidence rapportée d’événements de grade 3 chez les patients était de 1,3 %, celle d’événements de grade 4 était de 0,9 %, aucun événement de grade 5 n’ayant été observé. Le délai médian d’apparition était de
87 jours et le délai médian de résolution de 15 jours. La dose de Ziihera a été suspendue ou retardée chez 6 patients (2,6 %) et aucune autre mesure n’a été prise avec Ziihera en raison l’ASAT augmentée.
Dysfonction ventriculaire gauche
Des diminutions de la FEVG ont été rapportées avec des médicaments qui bloquent l’activité HER2, dont Ziihera. Douze événements de diminution de la FEVG ont été observés chez 10 patients (4,3 %), l’un ayant été considéré comme grave. L’incidence rapportée des événements de grade 3 chez les patients était de 1,3 %, aucun événement de grade 4 ou 5 n’ayant été observé. Le délai médian d’apparition était de 171 jours et le délai médian de résolution de 27 jours. La dose de Ziihera a été réduite chez un patient (0,4 %), suspendue ou retardée chez 5 patients (2,1 %) et arrêtée chez
2 patients (0,9 %).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
La dose maximale tolérée de zanidatamab n’a pas été déterminée. Lors des études cliniques, la dose maximale testée était de 30 mg/kg. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter les signes ou symptômes d’effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être instauré en cas de besoin.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacologiques - ZIIHERA 300 mg
Groupe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de HER2 (récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain), code ATC : L01FD07.
Mécanisme d’action
Le zanidatamab est un anticorps bispécifique ciblant HER2 qui se lie simultanément aux domaines extracellulaires 2 et 4 sur différents monomères du gène HER2 (liaison en trans). La liaison du zanidatamab à HER2 entraîne une internalisation aboutissant à une réduction du récepteur à la surface cellulaire. Le zanidatamab induit une cytotoxicité dépendante du complément (CDC), une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et une phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP). Ces mécanismes entraînent une inhibition de la croissance tumorale et une mort de la cellule tumorale.
Immunogénicité
L’incidence d’anticorps anti-médicaments varie fortement selon la sensibilité et la spécificité du test. Les différences entre les méthodes de test empêchent les comparaisons significatives de l’incidence d’anticorps anti-médicaments (AAM) entre les études décrites ci-dessous et d’autres études.
Des AAM ont été rarement détectés. Le zanidatamab est classé comme une molécule à faible risque de déclenchement de réponse immunitaire sur la base de l’évaluation des facteurs de risque d’immunogénicité et de la faible incidence d’AAM observée dans l’étude 203 (1,2 % [1 des
85 participants évaluables]). Aucune preuve de l’impact des AAM sur la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité n’a été observée, mais les données sont limitées.
Électrophysiologie cardiaque
La relation entre les concentrations sériques de zanidatamab en fonction du temps et les mesures de ΔQTcF a été évaluée sur la base des données obtenues pendant le traitement par zanidatamab auprès des participants de l’étude 101. Les données de l’analyse C-QT comprenaient des mesures du QTcF provenant de 179 des 192 participants recrutés dans l’étude 101. Le zanidatamab n’a aucun effet sur l’intervalle QTc et il n’existait aucun rapport entre l’exposition au zanidatamab et la modification de l’intervalle QTc.
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité de Ziihera a été évaluée dans la cohorte 1 (N = 62) de l’étude ZWI-ZW25-203 (étude 203), un essai multicentrique en ouvert à bras unique portant sur des patients atteints d’un
cancer des voies biliaires localement avancé non résécable ou métastatique ayant reçu au moins une chimiothérapie systémique antérieure contenant de la gemcitabine pour la maladie avancée et ayant présenté une progression de la maladie, ou ayant développé une intolérance au dernier traitement antérieur, et dont la tumeur a été testée HER2-positive (IHC3+).
Les patients ont reçu Ziihera à une dose de 20 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines. Il a été administré jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. Les critères de jugement principaux étaient le taux de réponse objective confirmé (TROc) et la durée de réponse (DR) tels que déterminés par une revue centralisée indépendante (RCI) selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1.
L’âge médian était de 64 ans (38 à 79 ans), 47 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus ; 55 % étaient des femmes ; 61 % étaient asiatiques et 31 % étaient caucasiens. Tous les patients avaient un score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (32 %) ou 1 (68 %) à l’inclusion.
Cinquante-trois pour cent des patients avaient un cancer de la vésicule biliaire, 27 % d’un cholangiocarcinome intrahépatique et 19 % d’un cholangiocarcinome extrahépatique. Quarante pour cent des patients avaient reçu plus d’une ligne de traitement antérieur pour une maladie métastatique ou localement avancée. Les traitements antérieurs les plus fréquemment reçus, en dehors de la gemcitabine, comprenaient : le cisplatine (76 %), l’oxaliplatine (16 %), le 5-fluorouracile (39 %) ou un inhibiteur de PD-1 ou PD-L1 (26 %). La survie globale (SG) médiane dans la population IHC3+ était de 18,1 mois (IC à 95 % : 12,2 ; 22,9). La durée médiane du suivi de l’étude dans la population IHC3+ était de 34,0 mois.
Les résultats d’efficacité sont résumés au tableau 6.
Tableau 6. Résultats d’efficacité de l’étude 203
| Paramètre d’efficacité* | N = 62 |
| Taux de réponse objective confirmé (TROc) | |
| n% (IC à 95 %) | 3251,6 (38,6 ; 64,5) |
| Réponse complète, n (%) | 3 (4,8) |
| Réponse partielle, n (%) | 29 (46,8) |
| Durée de réponse (DR) | N = 32 |
| Médiane†, mois (IC à 95 %) | 14,9 (7,4 ; 24,0) |
*Évalué par une revue centralisée indépendante.
†Basée sur une estimation de Kaplan-Meier.
LPLV = dernier patient dernière visite : 11 juillet 2024.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Ziihera dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer des voies biliaires (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Autorisation de mise sur le marché conditionnelle
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
Le zanidatamab a présenté une pharmacocinétique non linéaire avec une clairance (CL) plus rapide à faibles doses, allant de 5 à 30 mg/kg. Après la première dose, la moyenne géométrique de la Cmax du zanidatamab était proportionnelle à la dose avec des doses croissantes, tandis que l’exposition systémique totale (ASC0-∞) était plus que proportionnelle à la dose avec des doses croissantes.
La moyenne géométrique des rapports d’accumulation de la Crésid du zanidatamab est d’environ 2,4. L’exposition observée du zanidatamab et les paramètres de pharmacocinétique après la première administration pendant le premier cycle et à l’état d’équilibre, sur la base de la méthode d’échantillonnage disponible, sont décrits au tableau 7.
La pharmacocinétique du zanidatamab après perfusion intraveineuse chez des participants atteints de cancers exprimant HER2 a été évaluée dans le cadre de l’analyse d’un modèle de pharmacocinétique de population (PopPK) basé sur 279 participants. À partir de l’analyse de pharmacocinétique de population, les prévisions chez les participants atteints de CVB étaient les suivantes : CL typique de 0,0110 L/h, un volume de distribution du compartiment central (Vc) typique de 3,22 L, un volume de distribution du compartiment périphérique (Vp) typique de 3,20 L, et une t½ estimée d’environ
19 jours. Sur la base de la t½ estimée, une durée d’environ 3,2 mois (5 demi-vies) serait nécessaire pour atteindre l’état d’équilibre après l’administration de plusieurs doses de zanidatamab.
Tableau 7. Étude 203 : paramètres pharmacocinétiques (moyenne géométrique [coefficient de variation en pourcentage]) du zanidatamab après la première administration de zanidatamab à 20 mg/kg 1x/2 sem. au cycle 1 et à l’état d’équilibre chez des patients atteints de CVB
| Cycle | Cmax (µg/mL) | Crésid (µg/mL) | ASC0-tau (jours*µg/mL) |
| Cycle 1N = 19 | 455 (16,3) | 68,3 (42,9) | 2 280 (22,7) |
| Cycle 4 ou ultérieur (état d’équilibre)N = 8 | 600 (22,2) | 178 (29,6) | 3 980 (22,5) |
Abréviations : ASC0-tau = aire sous la courbe pendant l’intervalle entre les administrations ; Cmax = concentration maximale ; Crésid = concentration résiduelle ; 1x/2 sem. = toutes les 2 semaines.
Remarque : le cycle 1 et le cycle 4 sont appelés « première dose » et « état d’équilibre », respectivement ; ces termes sont interchangeables.
Absorption
Ziihera est administré par perfusion intraveineuse.
Distribution
Après administration intraveineuse, le zanidatamab subit une élimination biphasique de la circulation. Sur la base de l’analyse de la pharmacocinétique de population, les prévisions chez les participants atteints d’un CVB avec amplification HER2 étaient les suivantes : un Vc typique de 3,22 L et un Vp typique de 3,20 L.
Élimination
Sur la base de l’analyse de la pharmacocinétique de population, les prévisions chez les participants atteints de CVB étaient les suivantes : une CL typique de 0,0110 L/h et une t1/2 estimée d’environ 19 jours pour le zanidatamab administré à une dose de 20 mg/kg toutes les 2 semaines à l’état d’équilibre.
Populations particulières
Sur la base de l’analyse de la pharmacocinétique de population, aucune différence cliniquement significative n’a été observée concernant la pharmacocinétique du zanidatamab en fonction de l’âge (24 à 88 ans), du sexe, de l’ethnie (caucasienne, noire, asiatique), et du poids corporel (35,4 kg à 128 kg).
Insuffisance rénale
Sur la base de l’analyse de la pharmacocinétique de population, aucune différence cliniquement significative n’a été observée concernant la pharmacocinétique du zanidatamab en cas d’insuffisance rénale légère et modérée (DFGe de 30 à 89 mL/min estimé à l’aide de la formule CKD-EPI). La pharmacocinétique du zanidatamab chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et une insuffisance rénale terminale avec ou sans hémodialyse est inconnue. Toutefois, les anticorps monoclonaux IgG n’étant pas principalement éliminés par voie rénale, un changement de la fonction rénale ne devrait pas influencer l’exposition au zanidatamab.
Insuffisance hépatique
Sur la base de l’analyse de la pharmacocinétique de population, aucune différence cliniquement significative n’a été observée concernant la pharmacocinétique du zanidatamab en cas d’insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale [LSN] et ASAT > LSN ou bilirubine totale entre 1 et 1,5 fois la LSN et quelle que soit la valeur de l’ASAT). La pharmacocinétique du zanidatamab est inconnue chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à ≤ 3 fois la LSN et toute ASAT) ou sévère (bilirubine totale > 3 fois la LSN quelle que soit la valeur de l’ASAT). Toutefois, les anticorps monoclonaux IgG n’étant pas principalement éliminés par voie hépatique, un changement de la fonction hépatique ne devrait pas influencer l’exposition au zanidatamab.
Données pharmaceutiques - ZIIHERA 300 mg
Polysorbate 20 (E432) Succinate disodique Acide succinique (E363) Saccharose
Eau pour préparations injectables
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Flacon non ouvert 3 ans.
Solution reconstituée
La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation de la solution reconstituée a été démontrée jusqu’à 6 heures à température ambiante (entre 18 °C et 24 °C) et jusqu’à 24 heures entre 2 °C et 8 °C.
D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de reconstitution exclue le risque de contamination microbienne, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. Si l’utilisation n’est pas immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 4 heures à température ambiante (entre 18 ℃ et 24 ℃) ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Solution diluée
La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation de la solution diluée a été démontrée jusqu’à 24 heures à température ambiante (entre 18 °C et 24 °C) et entre 2 °C et 8 °C.
D’un point de vue microbien, le produit doit être utilisé immédiatement. Si l’utilisation n’est pas immédiate, la durée et les conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 12 heures à température ambiante (entre 18 °C et 24 °C) ou 24 heures au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C. Ces durées de conservation commencent à partir de la reconstitution.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution du produit, voir la rubrique 6.3.
Flacon en verre de type I de 20 mL avec bouchon en chlorobutyle et opercule amovible. Chaque emballage contient 1 ou 2 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
et manipulation
Ziihera doit être reconstitué avec de l’eau stérile pour préparations injectables et ensuite dilué avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) ou une solution pour perfusion de glucose à 5 %.
Une technique aseptique doit être utilisée pour la reconstitution et la dilution de Ziihera. Reconstitution
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Calculer la dose recommandée de Ziihera en fonction du poids du patient afin de déterminer le
nombre de flacons nécessaires.
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Retirer le ou les flacons du réfrigérateur et les laisser revenir à température ambiante.
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Reconstituer chaque flacon avec 5,7 mL d’eau stérile pour préparations injectables afin d’obtenir une concentration de 50 mg/mL dans un volume extractible de 6 mL.
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Remuer délicatement le flacon jusqu’à dissolution complète. Ne pas secouer. La reconstitution ne doit pas prendre plus de 10 minutes.
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Laisser le flacon reconstitué reposer pour que les bulles disparaissent.
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Inspecter visuellement la solution reconstituée pour détecter les particules et décolorations. Le produit reconstitué doit être une solution incolore à jaune clair, limpide à légèrement opalescente, essentiellement exempte de particules. Jeter le flacon reconstitué en présence de décoloration ou de particules.
Dilution
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Prélever le volume nécessaire de chaque flacon pour obtenir la dose calculée.
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Ajouter lentement le volume de dose nécessaire à une poche à perfusion de taille appropriée contenant de la solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) ou de la solution de glucose pour perfusion à 5 %. La concentration finale de la solution diluée doit se situer entre 0,4 mg/mL et 6 mg/mL.
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Mélanger la solution diluée en la retournant délicatement. Ne pas secouer.
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La solution pour perfusion doit être limpide et incolore, sans particules visibles. En présence de particules ou de décoloration, la solution doit être jetée.
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La compatibilité entre les équipements d’administration intraveineuse et la solution Ziihera diluée a été démontrée pour les matériaux suivants :
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Poche à perfusion intraveineuse : polychlorure de vinyle (PVC), polyoléfine (PO), éthylène-acétate de vinyle (EVA), polypropylène (PP) et copolymère éthylène-propylène.
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Kits de perfusion : polychlorure de vinyle/phtalate de bis(2-éthylhexyle) (PVC/DEHP), polyuréthane (PUR), acrylonitrile butadiène styrène (ABS) revêtu de polyéthylène (PE).
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Filtres en ligne : filtre à solution en polyéthersulfone (PES), filtre à air en polyfluorure de vinylidène (PVDF).
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Dispositifs de transfert en système fermé : acrylonitrile butadiène styrène (ABS), copolymère acrylique, polycarbonate (PC), polyisoprène (PI), polyester polypropylène (PP), polytétrafluoroéthylène (PTFE), silicone et acier inoxydable.
Administration
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Administrer Ziihera en perfusion intraveineuse avec un filtre de 0,2 ou 0,22 micron.
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Ne pas administrer simultanément Ziihera et d’autres médicaments par la même voie intraveineuse.
Élimination
Les flacons de Ziihera doivent être utilisés pour une dose unique. Jeter toute partie non utilisée de la solution reconstituée.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.