MYLOTARG 5 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

MYLOTARG est indiqué en association avec la daunorubicine (DNR) et la cytarabine (AraC) dans le traitement de patients âgés de 15 ans et plus atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) d’expression positive du CD33 de novo, à l’exception de la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP), naïfs de traitement (voir rubriques 4.4 et 4.5).

MYLOTARG doit être administré sous la supervision d’un médecin expérimenté dans l’utilisation de médicaments anticancéreux et dans un environnement où tous les appareils de réanimation sont immédiatement accessibles.

MYLOTARG ne doit être utilisé que chez les patients pouvant recevoir une chimiothérapie d’induction intensive.

Une prémédication à base de corticostéroïdes, d’antihistaminiques et d’acétaminophène (ou paracétamol) est recommandée 1 heure avant l’administration du traitement afin de favoriser l’amélioration des symptômes liés à la perfusion (voir rubrique 4.4).

Des mesures appropriées visant à prévenir le développement d’une hyperuricémie liée à la lyse tumorale, telles que l’hydratation, l’administration d’antihyperuricémiques ou d’autres agents pour le traitement de l’hyperuricémie, doivent être prises (voir rubrique 4.4).

Posologie

Induction

La dose recommandée de MYLOTARG est de 3 mg/m²/dose (jusqu’à maximum un flacon de 5 mg) administrée en perfusion de 2 heures aux Jours 1, 4 et 7 en association avec de la DNR 60 mg/m²/jour administrée en perfusion de 30 minutes du Jour 1 au Jour 3, et de l’AraC 200 mg/m²/jour administrée en perfusion continue du Jour 1 au Jour 7.

Si une deuxième induction est nécessaire, MYLOTARG ne doit pas être administré au cours d’un deuxième traitement d’induction. Seules la DNR et l’AraC doivent être administrées au cours du deuxième cycle d’induction, selon le schéma posologique recommandé suivant : DNR 35 mg/m²/jour les Jours 1 et 2, et AraC 1 g/m² toutes les 12 heures, du Jour 1 au Jour 3.

Consolidation

Pour les patients présentant une rémission complète (RC) après induction, définie comme la présence de moins de 5 % de cellules blastiques dans une moelle normocellulaire et une numération absolue des neutrophiles (NAN) supérieure à 1,0 × 10⁹ cellules/l avec une numération plaquettaire dans le sang périphérique supérieure ou égale à 100 × 10⁹/l en l’absence de transfusion, jusqu’à 2 cycles de consolidation de DNR par voie intraveineuse (60 mg/m² pendant 1 jour [premier cycle] ou 2 jours [deuxième cycle]) en association avec de l’AraC par voie intraveineuse (1 g/m² toutes les 12 heures, en perfusion de 2 heures du Jour 1 au Jour 4) avec MYLOTARG par voie intraveineuse (3 mg/m²/dose en perfusion de 2 heures jusqu’à une dose maximale d’un flacon de 5 mg le Jour 1) sont recommandés.

Tableau 1. Schémas posologiques pour MYLOTARG en association avec la chimiothérapie

a. Voir tableau 3 et tableau 4 pour toute information relative aux adaptations posologiques.

b. Pour les patients présentant une rémission complète (RC) après induction.

Adaptations posologiques et modifications du programme de traitement

Modification du programme de traitement en cas d’hyperleucocytose

Chez les patients atteints de LAM hyperleucocytaire (numération des leucocytes ≥ 30 000/mm³), une cytoréduction est recommandée soit via une leucaphérèse, une hydroxyurée orale ou l’administration d’AraC avec ou sans hydroxyurée afin de réduire le nombre de globules blancs (GB) périphériques 48 heures avant l’administration de MYLOTARG.

Si l’AraC est utilisée dans le cadre d’une leucoréduction avec ou sans hydroxyurée chez des patients atteints de LAM hyperleucocytaire de novo, naïfs de traitement et recevant MYLOTARG en polythérapie, il convient d’appliquer le programme de traitement modifié suivant (tableau 2) :

Tableau 2. Modification du programme de traitement en vue de traiter une hyperleucocytose avec la cytarabine

Se reporter au tableau 1 pour consulter les recommandations posologiques s’appliquant au cycle de consolidation

a. Voir tableau 3 et tableau 4 pour toute information supplémentaire relative aux adaptations posologiques.

Adaptation posologique en cas de survenue d’effets indésirables

Une adaptation posologique de MYLOTARG est recommandée en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles (voir rubrique 4.4). La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter d’interrompre l’administration de la dose ou d’arrêter définitivement le traitement par MYLOTARG (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Les tableaux 3 et 4 présentent les recommandations en matière d’adaptations posologiques en cas de toxicités hématologiques et non hématologiques, respectivement.

Tableau 3. Adaptations posologiques en cas de toxicités hématologiques

• Retarder le début du cycle de consolidation.

• En cas de récupération d’une numération plaquettaire

• En cas de récupération d’une numération plaquettaire

• Si la récupération de la numération plaquettaire reste

• Si la numération des neutrophiles ne remonte pas au-delà de 500/ mm³ dans les 14 jours suivant la date planifiée de début du cycle de de consolidation (14 jours après la récupération hématologique suivant le premier cycle),

Abréviations : LAM = leucémie aiguë myéloïde ; AraC = cytarabine ; PMO = ponction de moelle osseuse ; DNR = daunorubicine.

Tableau 4. Adaptations posologiques en cas de toxicités non hématologiques

Abréviations : ALAT = alanine aminotransférase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; SOS = syndrome d’obstruction sinusoïdale ; LSN = limite supérieure de la normale ; MVO = maladie veino-occlusive.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique définie par un taux de bilirubine totale ≤ 2 × limite supérieure de la normale (LSN) et des taux d’aspartate aminotransférase (ASAT)/d’alanine aminotransférase (ALAT) ≤ 2,5 × LSN. Reporter le traitement par MYLOTARG jusqu’à ce que le taux de bilirubine totale soit rétabli à ≤ 2 × LSN et que le taux d’ASAT et d’ALAT soit rétabli à ≤ 2,5 × LSN avant chaque dose (voir tableau 4, rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. MYLOTARG n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère. MYLOTARG ne fait pas l’objet d’une clairance rénale, la pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère est inconnue (voir rubrique 5.2).

Personnes âgées

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de MYLOTARG chez les patients âgés de moins de 15 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

MYLOTARG doit être administré par voie intraveineuse et doit être reconstitué et dilué avant administration (voir rubrique 6.6). Une fois reconstituée à la concentration de 1 mg/ml, la quantité extractible du flacon est de 4,5 mg (4,5 ml). La solution reconstituée et diluée doit être administrée par perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures et sous étroite surveillance clinique, y compris la surveillance du rythme cardiaque, de la pression artérielle et de la température. MYLOTARG ne doit pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux (voir rubrique 6.6).

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Hépatotoxicité, y compris maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d’obstruction sinusoïdale (MVO/SOS)

Des cas d’hépatotoxicité, y compris d’issue fatale, ainsi que des cas d’insuffisance hépatique fatale et de MVO/SOS ont parfois été rapportés chez des patients traités par MYLOTARG (voir rubrique 4.8).

Sur la base d’une analyse des facteurs de risque potentiels, les patients adultes ayant reçu MYLOTARG en monothérapie, avant ou après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), et les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée ou sévère présentent un risque accru de développement d’une MVO (voir rubrique 4.8).

En raison du risque de MVO/SOS, les signes et symptômes de MVO/SOS doivent être étroitement surveillés ; ceux-ci peuvent inclure des élévations de l’ALAT, de l’ASAT, de la bilirubine totale et de la phosphatase alcaline, qui doivent être surveillées avant chaque administration de MYLOTARG, une hépatomégalie (pouvant s’avérer douloureuse), une prise de poids rapide et une ascite. La surveillance exclusive de la bilirubine totale ne permet pas d’identifier tous les patients à risque de MVO/SOS. Il est recommandé que tout patient développant des anomalies de la fonction hépatique fasse l’objet d’une surveillance fréquente des tests de la fonction hépatique et de survenue de tout signe ou symptôme clinique d’hépatotoxicité. Concernant les patients devant bénéficier d’une GCSH, une surveillance étroite des tests de la fonction hépatique est recommandée au cours de la période post- GCSH, selon le cas. Aucune relation définitive n’a été détectée entre la MVO et le moment de la GCSH par rapport aux doses plus élevées de MYLOTARG en monothérapie. Cependant, un intervalle de 2 mois entre la dernière dose de MYLOTARG et la GSCH était recommandé au cours de l’étude ALFA-0701.

La prise en charge des signes ou symptômes de toxicité hépatique peut nécessiter une interruption ou l’arrêt définitif du traitement par MYLOTARG (voir rubrique 4.2). Chez les patients présentant une MVO/SOS, le traitement par MYLOTARG doit être interrompu et les patients doivent être traités conformément aux pratiques médicales en vigueur.

Réactions liées à la perfusion (y compris anaphylaxie)

Au cours des études cliniques, des réactions liées à la perfusion, y compris anaphylaxie, ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Des cas de réactions fatales liées à la perfusion ont été rapportés au

cours de la période post-commercialisation. Les signes et symptômes de réactions liées à la perfusion peuvent inclure de la fièvre et des frissons, et moins fréquemment une hypotension, une tachycardie et des symptômes respiratoires, pouvant survenir dans les 24 heures suivant l’administration. La perfusion de MYLOTARG doit être effectuée sous étroite surveillance clinique, y compris la surveillance du pouls, de la pression artérielle et de la température. Une prémédication à base de corticostéroïdes, d’antihistaminiques et d’acétaminophène (ou paracétamol) est recommandée 1 heure avant l’administration de MYLOTARG (voir rubrique 4.2). La perfusion doit être immédiatement interrompue chez les patients présentant des signes de réactions sévères, notamment une dyspnée, un bronchospasme ou une hypotension cliniquement significative. Les patients doivent être surveillés jusqu’à ce que les signes et symptômes disparaissent complètement. L’arrêt du traitement doit être sérieusement envisagé chez les patients présentant des signes ou symptômes d’anaphylaxie, y compris des symptômes respiratoires sévères ou une hypotension cliniquement significative (voir rubrique 4.2).

Myélosuppression

Au cours des études cliniques, une neutropénie, une thrombopénie, une anémie, une leucopénie, une neutropénie fébrile, une lymphopénie et une pancytopénie, dont certaines menaçant le pronostic vital ou fatales, ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Les complications associées à la neutropénie et à la thrombopénie peuvent inclure, respectivement, des infections et des effets de saignement/hémorragiques. Des infections et des effets de saignement/hémorragiques ont été rapportés, dont certains menaçant le pronostic vital ou fatals.

Une numération formule sanguine complète doit être réalisée avant chaque administration de MYLOTARG. Pendant le traitement, les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d’infection, de saignement/hémorragie ou d’autres effets de myélosuppression. Une prise en charge clinique habituelle ainsi que des tests biologiques de surveillance sont indiqués pendant et après le traitement.

La prise en charge de patients présentant une infection sévère, des saignements/hémorragies, ou d’autres effets de la myélosuppression, y compris une neutropénie sévère ou une thrombopénie persistante, peut nécessiter un report du traitement ou un arrêt définitif du traitement par MYLOTARG (voir rubrique 4.2).

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Au cours des études cliniques, un SLT a été rapporté (voir rubrique 4.8). Des cas fatals de SLT aggravé par une insuffisance rénale aiguë ont été rapportés après la mise sur le marché. Chez les patients atteints de LAM hyperleucocytaire, une leucoréduction doit être envisagée par hydroxyurée ou via une leucaphérèse afin de restaurer le nombre de GB périphériques à un taux inférieur à

30 000/mm³ avant l’administration de MYLOTARG, en vue de réduire le risque d’induction d’un SLT (voir rubrique 4.2).

Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de SLT et être pris en charge conformément aux pratiques médicales en vigueur. Des mesures appropriées visant à prévenir le développement d’une hyperuricémie liée à la lyse tumorale, telles que l’hydratation, l’administration d’antihyperuricémiques (par ex., allopurinol) ou d’autres agents pour le traitement de l’hyperuricémie (par ex., rasburicase), doivent être prises.

LAM associée à un profil de risque cytogénétique défavorable

L’efficacité de MYLOTARG a été démontrée chez les patients atteints de LAM présentant un profil de risque cytogénétique favorable ou intermédiaire avec une incertitude concernant l’ampleur de l’efficacité chez les patients présentant un profil cytogénétique défavorable (voir rubrique 5.1). Pour les patients traités par MYLOTARG en association avec la daunorubicine et la cytarabine pour une LAM de novo nouvellement diagnostiquée, il conviendra de déterminer, lorsque les résultats des tests cytogénétiques seront disponibles, si les bénéfices potentiels de la poursuite du traitement par MYLOTARG l’emportent sur les risques encourus par le patient (voir rubrique 5.1).

Contraception

Il est nécessaire d’informer les femmes en âge de procréer, ou les partenaires de femmes en âge de procréer qu’ils devront utiliser deux méthodes de contraception efficace au cours du traitement par MYLOTARG et pendant au moins 7 mois (pour les femmes) ou 4 mois (pour les hommes) après l’administration de la dernière dose (voir rubrique 4.6).

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament peut être préparé ultérieurement en vue de l’administration avec des solutions contenant du sodium (voir rubrique 4.2 et 6.6) et ceci doit être pris en compte par rapport à la quantité totale de sodium provenant de toutes les sources qui seront administrées au patient.

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée avec MYLOTARG. Se reporter à la rubrique 5.2 pour consulter les données disponibles provenant des études in vitro.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d’éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par MYLOTARG.

Il est nécessaire d’informer les femmes en âge de procréer ou les partenaires des femmes en âge de procréer qu’ils devront utiliser 2 méthodes de contraception efficaces au cours du traitement par MYLOTARG et pendant au moins 7 mois (pour les femmes) et 4 mois (pour les hommes) après l’administration de la dernière dose.

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation du gemtuzumab ozogamicine chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

MYLOTARG ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le fœtus. Les femmes enceintes, ou les patientes débutant une grossesse au cours du traitement par gemtuzumab ozogamicine, ou les patients de sexe masculin recevant le traitement et dont la partenaire est enceinte, doivent être informés du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Il n’existe aucune information concernant la présence de gemtuzumab ozogamicine ou de ses métabolites dans le lait maternel, sur les effets sur l’enfant allaité, ou sur les effets sur la production de lait. En raison de l’éventuelle survenue d’effets indésirables chez les enfants allaités, les femmes ne doivent pas allaiter au cours du traitement par MYLOTARG et pendant au moins 1 mois après l’administration de la dose finale (voir rubrique 5.3).

Fertilité

Aucune information concernant la fertilité chez les patients n’est disponible. D’après les études non

cliniques, le traitement par le gemtuzumab ozogamicine peut entraîner une altération de la fertilité masculine et féminine (voir rubrique 5.3). Avant de débuter le traitement, les hommes et les femmes doivent se renseigner au sujet de la préservation de la fertilité.

MYLOTARG a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés du fait qu’une fatigue, des sensations vertigineuses et des céphalées peuvent survenir au cours du traitement par MYLOTARG (voir rubrique 4.8). Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines.

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité global de MYLOTARG repose sur les données provenant de patients atteints de leucémie aiguë myéloïde issues de l’étude ALFA-0701 où MYLOTARG était utilisé en polythérapie, d’études en monothérapie et de l’expérience post-commercialisation. Au cours de l’étude en polythérapie, les données de sécurité comprenant les événements indésirables apparus sous traitement (EIAT) d’intérêt, considérés comme étant les plus importants pour comprendre le profil de sécurité de MYLOTARG incluaient les hémorragies de tous grades, les MVO de tous grades ainsi que les infections sévères. Tous ces EIAT ont été définis comme des effets indésirables médicamenteux. En raison de cette collecte de données limitée, des données de biologie provenant de l’étude en polythérapie sont incluses dans le tableau 5. Des informations concernant les effets indésirables, issues d’études en monothérapie, utilisant le schéma non fractionné (études 201/202/203), et de l’expérience post-commercialisation, sont également présentées dans le tableau 6, et l’étude B1761031 en monothérapie utilisant le schéma fractionné est présentée dans la rubrique ci-dessous afin de caractériser complètement les effets indésirables.

Au cours de l’étude ALFA-0701 en polythérapie, les effets indésirables graves cliniquement pertinents ont été les suivants : hépatotoxicité, y compris MVO/SOS (3,8 %), hémorragie (9,9 %), infection sévère (41,2 %) et syndrome de lyse tumorale (1,5 %). Au cours des études en monothérapie

(études 201/202/203), les effets indésirables graves cliniquement pertinents ont également inclus : réactions liées à la perfusion (2,5 %), thrombopénie (21,7 %) et neutropénie (34,3 %). Dans l’étude B1761031 en monothérapie, les effets indésirables graves cliniquement pertinents ont

également inclus infection (30,0 %), neutropénie fébrile (22,0 %), fièvre (6,0 %), hémorragie (4,0 %), thrombopénie (4,0 %), anémie (2,0 %) et tachycardie (2,0 %).

Les effets indésirables les plus fréquents (> 30 %) survenus au cours de l’étude en polythérapie ont été les suivants : hémorragie et infection. Au cours des études en monothérapie (études 201/202/203), les effets indésirables les plus fréquents (> 30 %) ont inclus : fièvre, nausées, infection, frissons, hémorragie, vomissements, thrombopénie, fatigue, céphalées, stomatite, diarrhée, douleurs abdominales et neutropénie. Dans l’étude B1761031 en monothérapie, les effets indésirables les plus fréquents (> 30 %) ont inclus l’infection (50,0 %), la neutropénie fébrile (40,0 %) et l’hémorragie (32,0 %).

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 1 %) ayant entraîné l’arrêt définitif du traitement au cours de l’étude en polythérapie ont été les suivants : thrombopénie, MVO, hémorragie et infection. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 1 %) ayant entraîné l’arrêt définitif du traitement au cours des études en monothérapie (études 201/202/203) ont été les suivants : infection, hémorragie, défaillance multiviscérale et MVO. Les effets indésirables ayant conduit à un arrêt définitif dans

l’étude B1761031 en monothérapie ont été une infection et la fièvre.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes (SOC) et par catégories de fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 5. Effets indésirables d’intérêt ^** chez les patients ayant reçu MYLOTARG en polythérapie (Etude ALFA-0701)

Abréviations : N = nombre de patients ; TP : Terme Préférentiel

* Y compris d’issue fatale.

** Seules les données de sécurité sélectionnées ont été recueillies dans le cadre de cette étude portant sur la LAM nouvellement diagnostiquée.

*** La fréquence est basée sur des valeurs biologiques (grade selon le NCI CTCAE v4.03).

a. Le terme « infection » englobe : septicémie et bactériémie (53,4 %), infection fongique (15,3 %), infection des voies aériennes inférieures (5,3 %), infection bactérienne (9,2 %), infection gastro-intestinale (8,4 %), infection cutanée (2,3 %) et autres infections (28,4 %).

b. Le terme « hémorragie » englobe : hémorragie du système nerveux central (3,1 %), hémorragie gastro-intestinale haute (33,6 %), hémorragie gastro-intestinale basse (17,6 %), hémorragie sous-cutanée (60,3 %), autre hémorragie (64,9 %) et épistaxis (62,6 %).

^c. Le terme « maladie veino-occlusive hépatique » englobe les TP rapportés suivants : maladie veino-occlusive et maladie veino-occlusive hépatique^*.

Tableau 6. Effets indésirables chez les patients ayant reçu MYLOTARG en monothérapie au cours d’études ^*** et après la mise sur le marché

* Y compris d’issue fatale.

** Y compris effets indésirables d’issue fatale rapportés après la mise sur le marché.

^*** MYLOTARG dans le traitement de la LAM en rechute (9 mg/m²) (études 201/202/203).

#Cas singuliers.

Abréviation : TP = terme préférentiel.

^a.Le terme « infection » englobe : septicémie et bactériémie (25,6 %), infection fongique (10,5 %), infection des voies aériennes inférieures (13,0 %), infection des voies aériennes supérieures (4,3 %), infection bactérienne (3,6 %), infection virale (24,2 %), infection gastro-intestinale (3,3 %), infection cutanée (7,9 %) et autres infections (19,5 %). Après la mise sur le marché (fréquence indéterminée), des infections pulmonaires fongiques, y compris mycose pulmonaire et pneumonie à Pneumocystis jirovecii*; et des infections bactériennes, y compris infection à Stenotrophomonas, ont également été rapportées.

^b. Le terme « thrombopénie » englobe les TP rapportés suivants : numération plaquettaire diminuée et thrombopénie^*.

c. Le terme « neutropénie » englobe les TP rapportés suivants : neutropénie, granulocytopénie et neutrophiles diminués.

d. Le terme « anémie » englobe les TP rapportés suivants : anémie et hémoglobine diminuée.

e. Le terme « leucopénie » englobe les TP rapportés suivants : leucopénie et globules blancs diminués.

f.Le terme « pancytopénie » englobe les TP rapportés suivants : pancytopénie et insuffisance médullaire.

g. Le terme « lymphopénie » englobe les TP rapportés suivants : lymphopénie et numération de lymphocytes diminuée.

^h. Le terme « réaction liée à la perfusion » englobe les TP rapportés suivants : réaction liée à la perfusion, urticaire, hypersensibilité, bronchospasme, hypersensibilité médicamenteuse et urticaire au site d’injection^#.

^i. Le terme « hyperglycémie » englobe les TP rapportés suivants : hyperglycémie et glucose sanguin augmenté^#.

^j. Le terme « tachycardie » englobe les TP rapportés suivants : tachycardie, tachycardie sinusale, fréquence cardiaque augmentée^# et tachycardie supraventriculaire^#.

k. Le terme « hémorragie » englobe : hémorragie du système nerveux central (5,1 %), hémorragie gastro-intestinale haute (21,3 %), hémorragie gastro-intestinale basse (15,2 %), hémorragie sous-cutanée (28,5 %), autre hémorragie (32,9 %) et épistaxis (28,5 %).

l. Le terme « hypotension » englobe les TP rapportés suivants : hypotension et pression artérielle diminuée.

m. Le terme « hypertension » englobe les TP rapportés suivants : hypertension et pression artérielle augmentée.

n. Le terme « dyspnée » englobe les TP rapportés suivants : dyspnée et dyspnée d’effort.

o. Le terme « douleurs abdominales » englobe les TP rapportés suivants : douleurs abdominales, douleurs abdominales basses, douleurs abdominales hautes, gêne abdominale et sensibilité abdominale.

^p. Le terme « stomatite » englobe les TP rapportés suivants : inflammation des muqueuses, douleur oropharyngée, stomatite, ulcération buccale, douleur buccale, bulles de la muqueuse buccale, stomatite aphteuse, ulcération de la langue, glossodynie, érythème de la muqueuse buccale, glossite^# et bulles oropharyngées^#.

q. Le terme « transaminases augmentées » englobe les TP rapportés suivants : transaminases augmentées, lésion hépatocellulaire, alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée et augmentation des enzymes hépatiques.

r.Le terme « hyperbilirubinémie » englobe les TP rapportés suivants : bilirubine sanguine augmentée et hyperbilirubinémie.

^s. Le terme « maladie veino-occlusive hépatique » englobe les TP rapportés suivants : maladie veino-occlusive et maladie veino-occlusive hépatique^*#.

t. Le terme « fonction hépatique anormale » englobe les TP rapportés suivants : tests hépatiques anormaux et fonction hépatique anormale.

^u. Le terme « rash » englobe les TP rapportés suivants : rash, dermatite^#, dermatite allergique^#, dermite bulleuse, dermatite de contact, dermatite exfoliatrice^#, éruption d’origine médicamenteuse, prurit allergique^# et rash érythémateux^#, rash maculeux^#, rash maculopapuleux, rash papuleux, rash prurigineux, rash vésiculeux^#.

^v. Le terme « érythème » englobe les TP rapportés suivants : érythème au site du cathéter, érythème et érythème du site de perfusion^#.

w. Le terme « fièvre » englobe les TP rapportés suivants : fièvre, température augmentée et hyperthermie.

x. Le terme « œdème » englobe les TP rapportés suivants : œdème, œdème de la face, œdème périphérique, gonflement du visage, œdème généralisé et œdème périorbitaire.

y. Le terme « fatigue » englobe les TP rapportés suivants : fatigue, asthénie, léthargie et malaise.

Description des effets indésirables sélectionnés

Hépatotoxicité, y compris MVO hépatique/SOS

Au cours de l’étude en polythérapie, des MVO et des anomalies biologiques hépatiques ont été rapportées. Une caractérisation supplémentaire des effets indésirables de l’hépatotoxicité est fournie grâce aux études portant sur la monothérapie.

Au cours de l’étude en polythérapie (N = 131), une MVO a été rapportée chez 6 (4,6 %) patients pendant ou après le traitement, 2 (1,5 %) de ces effets se sont avérés mortels (voir tableau 5). Cinq (3,8 %) de ces effets de MVO sont survenus dans les 28 jours suivant l’administration de gemtuzumab ozogamicine. Un événement de MVO est survenu plus de 28 jours après l’administration de la dernière dose de gemtuzumab ozogamicine ; l’un de ces événements est survenu quelques jours après l’instauration d’un régime de conditionnement pour une GCSH. Le délai médian de survenue d’une MVO après l’administration de la dernière dose de gemtuzumab ozogamicine a été de 9 jours (intervalle : 2 – 298 jours). Une MVO a également été rapportée chez 2 patients ayant reçu MYLOTARG comme traitement de suivi après la rechute d’une LAM après chimiothérapie dans le groupe témoin de l’étude en polythérapie. Ces deux patients ont présenté une MVO plus de 28 jours après la dernière dose du traitement de gemtuzumab ozogamicine. L’un de ces patients a présenté une MVO 25 jours après une GCSH.

Dans l’étude B1761031 en monothérapie, aucun événement de MVO n’a été rapporté pour aucun patient. Cependant, 1 patient (2,0 %) a présenté un syndrome de fuite capillaire d’issue fatale avec des symptômes correspondant à une MVO (ascite et hyperbilirubinémie). Les évènements d’hépatotoxicité de grade 3 ont inclus des augmentations de la gamma-glutamyltransférase (4,0 %), des augmentations de l’alanine aminotransférase (2,0 %), des augmentations de l’aspartate aminotransférase (2,0 %), des hypoalbuminémies (2,0 %) et des augmentations de transaminases

(2,0 %). Aucun patient n’a présenté une hépatotoxicité de grade 4 ou 5.

Sur la base d’une analyse des facteurs de risque potentiels, chez les patients adultes ayant reçu MYLOTARG non fractionné en monothérapie, les patients ayant bénéficié d’une GCSH avant l’exposition au gemtuzumab ozogamicine étaient 2,6 fois plus susceptibles (intervalle de confiance

[IC] à 95 % : 1,448 ; 4,769) de développer une MVO par rapport aux patients n’ayant pas bénéficié d’une GCSH avant le traitement par gemtuzumab ozogamicine ; les patients ayant bénéficié d’une GCSH suite au traitement par gemtuzumab ozogamicine étaient 2,9 fois plus susceptibles (IC à

95 % : 1,502 ; 5,636) de développer une MVO par rapport aux patients n’ayant pas bénéficié d’une GCSH suite au traitement par gemtuzumab ozogamicine ; et les patients ayant présenté une insuffisance hépatique modérée/sévère à l’inclusion étaient 8,7 fois plus susceptibles (IC 95 % : 1,879 ; 39,862) de développer une MVO par rapport aux patients n’ayant pas présenté d’insuffisance hépatique modérée/sévère à l’inclusion.

Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute hépatotoxicité, selon les recommandations mentionnées à la rubrique 4.4. La prise en charge des signes ou symptômes de toxicité hépatique peut nécessiter une interruption ou l’arrêt définitif du traitement par MYLOTARG (voir rubrique 4.2).

Myélosuppression

Au cours de l’étude en polythérapie menée chez des patients naïfs de traitement atteints de LAM de novo et recevant des doses fractionnées de gemtuzumab ozogamicine en association avec une chimiothérapie, des diminutions du nombre de leucocytes, neutrophiles et plaquettes de grade 3/4 ont été observées chez 131 (100 %), 124 (96,1 %), et 131 (100 %) patients, respectivement.

Au cours de la phase d’induction, 109 patients (83,2 %) et 99 patients (75,6 %) ont présenté une récupération de la numération plaquettaire à 50 000/mm³ et 100 000/mm³, respectivement. Les délais médians jusqu’à récupération de la numération plaquettaire à 50 000/mm³ et 100 000/mm³ ont été de 34 et 35 jours, respectivement. Au cours de la 1^re phase de consolidation, 92 (94,8 %) et

71 (73,2 %) patients ont présenté une récupération de la numération plaquettaire à 50 000/mm³ et

100 000/mm³, respectivement. Les délais médians jusqu’à récupération de la numération plaquettaire à 50 000/mm³ et 100 000/mm³ ont été de 32 et 35 jours, respectivement. Au cours de la 2^e phase de consolidation, 80 (97,6 %) et 70 (85,4 %) patients ont présenté une récupération de la numération plaquettaire à 50 000/mm³ et 100 000/mm³, respectivement. Les délais médians jusqu’à récupération de la numération plaquettaire à 50 000/mm³ et 100 000/mm³ ont été de 36,5 et 43 jours, respectivement.

Une thrombopénie avec numération plaquettaire < 50 000/mm³ persistant 45 jours après le début du traitement chez les patients répondeurs (RC et récupération plaquettaire incomplète [RCp]) est survenue chez 22 (20,4 %) des patients. Le nombre de patients présentant une thrombopénie persistante est resté similaire d’un cycle de traitement à l’autre (8 [7,4 %] patients en phase d’induction, 8 [8,5 %] patients en 1^re phase de consolidation et 10 [13,2 %] patients en 2^e phase de consolidation).

Au cours de la phase d’induction, 121 (92,4 %) et 118 (90,1 %) patients ont présenté une récupération des neutrophiles documentée à une NAN de 500/mm³ et 1 000/mm³, respectivement. Le délai médian jusqu’à récupération des neutrophiles à une NAN de 500/mm³ et 1 000/mm³ a été de 25 jours. Au cours de la 1^re phase de consolidation du traitement, 94 (96,9 %) patients ont présenté une récupération de la numération des neutrophiles à 500/mm³, et 91 (94 %) patients ont présenté une récupération de la numération des neutrophiles à 1 000/mm³. Les délais médians jusqu’à récupération des neutrophiles à une NAN de 500/mm³ et 1 000/mm³ ont été de 21 et 25 jours, respectivement. Au cours de la 2^e phase de consolidation du traitement, 80 (97,6 %) patients ont présenté une récupération des neutrophiles à un taux de 500/mm³, et 79 (96,3 %) patients ont présenté une récupération des neutrophiles à un taux de 1 000/mm³. Les délais médians jusqu’à récupération des neutrophiles à une NAN de 500/mm³ et

1 000/mm³ ont été de 22 et 27 jours, respectivement.

Au cours de l’étude en polythérapie, menée chez des patients atteints de LAM de novo recevant des doses fractionnées de gemtuzumab ozogamicine en association avec une chimiothérapie (N = 131), 102 (77,9 %) patients ont présenté des infections sévères (de grade ≥ 3), toutes causes confondues. Un décès lié au traitement dû à un choc septique a été rapporté chez 1 (0,8 %) patient. Une infection sévère d’issue fatale a été rapportée chez 2 (1,53 %) patients du groupe MYLOTARG et chez

4 (2,92 %) patients du groupe témoin.

Au cours de l’étude en polythérapie (N = 131), des effets de saignement/hémorragiques de tous grades et de grade 3/4 ont été rapportés chez 118 (90,1 %) et 27 (20,6 %) patients, respectivement. Les effets de saignement/hémorragiques de grade 3 les plus fréquents étaient hématémèse (3,1 %), l’hémoptysie (3,1 %) et l’hématurie (2,3 %). Des effets de saignement/hémorragiques de grade 4 ont été rapportés chez 4 (3,1 %) patients (hémorragie gastro-intestinale, hémorragie et hémorragie alvéolaire pulmonaire [2 patients]). Des effets de saignement/hémorragiques d’issue fatale ont été rapportés chez 3 (2,3 %) patients (hématome cérébral, hématome intracrânien et hématome sous-dural).

Dans l’étude B1761031 en monothérapie (N = 50), des infections de grade 3/4 ont été rapportées chez 10 patients (20 %). Les infections de grade 3/4 les plus fréquemment rapportées (≥ 5,0 %) ont été des septicémies et des pneumonies chez 3 patients (6,0 %), chacun. Six (6) patients (12,0 %) ont présenté une infection de grade 5 (septicémie chez 4 patients [8,0 %], pneumonie atypique et pneumonie COVID-19 chez 1 patient [2,0 %], chacune). Des événements hémorragiques de tous grades ont été reportés chez 16 patients (32,0 %). Des événements hémorragiques de grade 3/4 sont survenus chez

2 patients (4,0 %) (hémorragie gastrique de grade 3 et hémorragie intracrânienne traumatique de grade 4 chez 1 patient, chacune). Aucun événement hémorragique d’issue fatale n’a été signalé.

La prise en charge de patients présentant une infection sévère, des saignements/hémorragies, ou d’autres effets de la myélosuppression, y compris une neutropénie sévère ou une thrombopénie persistante, peut nécessiter un report ou un arrêt définitif du traitement par MYLOTARG (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Immunogénicité

Comme toutes les protéines thérapeutiques, le gemtuzumab ozogamicine présente un potentiel immunogène.

La présence d’anticorps anti-médicament (ADA) dirigé contre MYLOTARG a été évalué par la méthode de l’électrochimiluminescence (ECL). Pour les patients dont les résultats d’ADA étaient positifs, un test cellulaire a été développé pour mesurer le taux d’anticorps neutralisant (NAb) contre MYLOTARG.

Au cours de l’étude B1761031 en monothérapie chez 50 patients adultes traités, atteints de LAM CD33 positive en rechute ou réfractaire, l’incidence d’ADA et de NAb était de 12,0 % (6/50) et de 2,0 % (1/50), respectivement. La présence d’ADA n’a eu aucun effet statistiquement significatif ou cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de l’anticorps hP67.6 total ou de la calichéamicine conjuguée. Aucun des patients n’a présenté d’anaphylaxie, d’hypersensibilité ou d’autres séquelles cliniques liées aux ADA. Aucune preuve n’indiquait d’association directe entre la présence d’ADA et les éventuels problèmes liés à la sécurité du produit.

Dans la partie de l’étude MyeChild 01 consacrée à la détermination de la dose, chez 54 patients pédiatriques traités âgés de ≥ 12 mois et atteints de LAM nouvellement diagnostiquée, l’incidence globale d’ADA dans toutes les cohortes était de 2 % (1/49). Aucun évènement indésirable d’intérêt particulier lié à la perfusion n’a été signalé chez les patients positifs à l’ADA.

La détection des ADA dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. L’incidence de la positivité des anticorps au cours d’un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthode d’analyse, les concentrations en gemtuzumab ozogamicine circulant, la manipulation des échantillons, le moment de prélèvement des échantillons, les traitements concomitants et la maladie sous-jacente. Pour toutes ces raisons, la comparaison de l’incidence des anticorps dirigés contre le gemtuzumab ozogamicine et l’incidence des anticorps dirigés contre d’autres produits peut être trompeuse.

Population pédiatrique

LAM non traitée antérieurement

La sécurité et l’efficacité de MYLOTARG chez les enfants et adolescents atteints de LAM non traitée antérieurement âgés de moins de 15 ans n’ont pas été établies (voir rubrique 4.2).

Au cours de l’étude AAML0531 de phase III, pédiatrique, randomisée et terminée (voir rubrique 5.1) visant à évaluer l’administration du gemtuzumab ozogamicine en association avec un traitement de première intention intensif chez 1 063 enfants nouvellement diagnostiqués (93,7 % des patients

< 18 ans) et de jeunes adultes (6,3 % des patients) atteints de LAM de novo âgés de 0 à 29 ans, le profil de sécurité s’est avéré similaire à celui observé au cours des autres études portant sur l’administration du gemtuzumab ozogamicine en association avec une chimiothérapie intensive chez des patients adultes atteints de LAM de novo. Cependant, la dose optimale de gemtuzumab ozogamicine pour les patients pédiatriques n’a pas été établie, car pendant la deuxième période d’intensification de l’étude AAML0531 après la deuxième dose de gemtuzumab ozogamicine, une plus grande proportion de patients du groupe gemtuzumab ozogamicine a présenté un allongement du délai jusqu’à récupération des neutrophiles (> 59 jours) en comparaison avec le bras comparateur (21,0 % versus 11,5 %), et davantage de patients sont décédés au cours de la rémission (5,5 % versus 2,8 %).

Dans la partie de l’étude pédiatrique MyeChild 01 (voir rubrique 5.1) consacrée à la détermination de la dose du gemtuzumab ozogamicine associé à un traitement d’induction (cytarabine associée à la mitoxantrone ou à la daunorubicine liposomale) chez 54 enfants âgés de ≥ 12 mois présentant une LAM nouvellement diagnostiquée, le profil de sécurité était similaire à celui observé dans les autres études du gemtuzumab ozogamicine associé à une chimiothérapie intensive chez des patients adultes et pédiatriques présentant une LAM de novo. Le taux d’infection, tous grades confondus, était de 57,4 %. Les EI ≥ grade 3 les plus fréquemment rapportés dans l’ensemble des cohortes étaient la neutropénie fébrile (92,6 %), la thrombocytopénie (90,7 %), la neutropénie (87,0 %) et l’anémie (83,3 %). Les EI graves les plus fréquemment rapportés dans l’ensemble des cohortes étaient la

neutropénie fébrile (29,6 %) et l’infection (14,8 %). Une neutropénie fébrile grave a été observée chez 13,3 %, 15,0 % et 57,9 % des patients des cohortes 1, 2 et 3, respectivement. Au 45^e jour suivant le premier ou le deuxième cycle, 27,8 % des patients n’avaient pas récupéré un taux de neutrophiles de

1 000/mm³ et 11,1 % des patients n’avaient pas récupéré un taux de plaquettes ne dépendant pas des transfusions de 80 000/mm³ en raison d’une aplasie/hypoplasie de la moelle osseuse documentée.

13 % des patients ont contracté une MVO au cours de la période post-greffe. Une MVO fatale a été observée chez 1,9 % des patients.

LAM en rechute ou réfractaire

La sécurité et l’efficacité de MYLOTARG chez les patients pédiatriques atteints de LAM en rechute ou réfractaire n’ont pas été établies (voir rubriques 4.1 et 4.2).

Les résultats de sécurité observés au cours d’une revue de la littérature évaluant MYLOTARG chez les patients pédiatriques (voir rubrique 5.1) sont présentés au tableau 7.

Tableau 7. Résultats de sécurité issus d’une revue systématique de la littérature chez des patients pédiatriques atteints de LAM en rechute ou réfractaire ayant reçu MYLOTARG

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Aucun cas de surdosage de MYLOTARG n’a été rapporté dans l’expérience clinique. Des doses uniques supérieures à 9 mg/m² n’ont pas été testées chez les adultes. La prise en charge d’un surdosage par MYLOTARG doit comprendre des mesures de soutien générales.