SIALANAR 320 microgrammes/ml, solution buvable
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RCP - SIALANAR 320 microgrammes/ml
Traitement symptomatique de la sialorrhée sévère (salivation pathologique chronique) chez les enfants âgés de 3 ans et plus et les adolescents atteints de troubles neurologiques chroniques.
Sialanar doit être prescrit par des médecins expérimentés dans le traitement des patients pédiatriques atteints de troubles neurologiques.
Posologie
En raison de l'absence de données de sécurité à long terme, Sialanar est recommandé pour une utilisation intermittente à court terme (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique – enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents
La posologie pour le glycopyrronium est basée sur le poids de l'enfant, en commençant par environ 12,8 microgrammes/kg par dose (équivalent à 16 microgrammes/kg par dose de bromure de glycopyrronium), trois fois par jour et en augmentant la posologie selon les doses mentionnées dans le tableau 1 ci-dessous, tous les 7 jours. Il convient de poursuivre la titration de la dose jusqu'à ce que l'efficacité s'équilibre par rapport aux effets indésirables et il convient d’augmenter ou diminuer la dose selon les besoins, jusqu'à une dose individuelle maximale de 64 microgrammes/kg de poids corporel de glycopyrronium ou 6 ml (1,9 mg de glycopyrronium, équivalent à 2,4 mg de bromure de glycopyrronium) trois fois par jour, la dose la plus faible étant retenue. Les titrations de dose doivent être réalisées en concertation avec le soignant pour évaluer à la fois l'efficacité et les effets indésirables jusqu'à obtenir une dose d'entretien acceptable.
Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la dose efficace la plus faible nécessaire pour contrôler les symptômes. Il est important que le soignant vérifie le volume de la dose dans la seringue avant l'administration. Le volume maximal de la dose la plus élevée est de 6 ml. Dans le cas d'un effet indésirable anticholinergique connu survenant lorsque la dose est augmentée, la dose doit être réduite à la dose inférieure précédente et l'événement doit être surveillé (voir rubrique 4.4). Si l’effet ne se résout
pas, le traitement doit être interrompu. En cas de constipation, de rétention urinaire ou de pneumonie (voir rubrique 4.8),le traitement sera arrêté et le médecin prescripteur devra être contacté.
Il convient de garder à l’esprit, lorsque des ajustements de dose sont réalisés, que les enfants plus jeunes peuvent être plus sensibles aux effets indésirables.
À l’issue de la période de titration de la dose, la sialorrhée de l'enfant doit être surveillée, en concertation avec le soignant à des intervalles de 3 mois au maximum, afin d'évaluer les changements d'efficacité et/ou la tolérance au fil du temps, et la dose doit être ajustée en conséquence.
Le tableau 1 montre la dose en ml de solution à administrer pour chaque fourchette de poids à chaque augmentation de la dose.
Tableau 1. Tableau posologique pour les enfants et les adolescents ayant une fonction rénale normale
| Poids | Niveau de dose 1 | Niveau de dose 2 | Niveau de dose 3 | Niveau de dose 4 | Niveau de dose 5 |
| Kg | (~ 12,8 µg/kg) 1 | (~ 25,6 µg/kg) 1 | (~ 38,4 µg/kg) 1 | (~ 51,2µg/kg) 1 | (~ 64 µg/kg) 1 |
| ml | ml | ml | ml | ml | |
| 13-17 | 0,6 | 1,2 | 1,8 | 2,4 | 3* |
| 18-22 | 0,8 | 1,6 | 2,4 | 3,2 | 4* |
| 23-27 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5* |
| 28-32 | 1,2 | 2,4 | 3,6 | 4,8 | 6* |
| 33-37 | 1,4 | 2,8 | 4,2 | 5,6 | 6* |
| 38-42 | 1,6 | 3,2 | 4,8 | 6* | 6 |
| 43-47 | 1,8 | 3,6 | 5,4 | 6* | 6 |
| ≥48 | 2 | 4 | 6* | 6 | 6 |
1 fait référence à la dose de glycopyrronium en µg/kg
*Dose individuelle maximale dans cette fourchette de poids Populations particulières
Population pédiatrique (enfants âgés de moins de 3 ans)
La sécurité et l’efficacité du bromure de glycopyrronium chez les enfants de moins de 3 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Population adulte
Sialanar est indiqué pour la population pédiatrique uniquement. Les preuves issues d'essais cliniques sur l'utilisation du glycopyrronium dans la population adulte atteinte de salivation pathologique sont limitées.
Personnes âgées
Sialanar est indiqué pour la population pédiatrique uniquement. Les personnes âgées ont une demi-vie d'élimination plus longue et une clairance du médicament réduite; d'autre part, les données étayant l'efficacité dans le cadre d’une utilisation à court terme sont limitées. Ainsi, Sialanar ne doit pas être utilisé chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Insuffisance hépatique
Aucune étude clinique n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. Le glycopyrronium est éliminé de la circulation systémique principalement par excrétion rénale; l'insuffisance hépatique n'entraîne probablement pas d'augmentation cliniquement pertinente de l'exposition systémique au glycopyrronium.
Insuffisance rénale
Les doses doivent être réduites de 30 % chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe < 90 - ≥ 30 ml/min/1,73 m2) (voir tableau 2). Ce médicament est contre-indiqué chez
les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2), y compris ceux présentant une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse (voir rubrique 4.3).
Tableau 2. Tableau posologique pour les enfants et les adolescents atteints d'insuffisance rénale légère à modérée
| Poids | Niveau de dose 1 | Niveau de dose 2 | Niveau de dose 3 | Niveau de dose 4 | Niveau de dose 5 |
| Kg | (~ 8,8 µg/kg) 1 | (~ 17,6 µg/kg) 1 | (~ 27,2 µg/kg) 1 | (~ 36 µg/kg) 1 | (~ 44,8 µg/kg) 1 |
| ml | ml | ml | ml | ml | |
| 13-17 | 0,4 | 0,8 | 1,2 | 1,7 | 2,1* |
| 18-22 | 0,6 | 1,1 | 1,7 | 2,2 | 2,8* |
| 23-27 | 0,7 | 1,4 | 2,1 | 2,8 | 3,5* |
| 28-32 | 0,8 | 1,7 | 2,5 | 3,4 | 4,2* |
| 33-37 | 1 | 2 | 2,9 | 3,9 | 4,2* |
| 38-42 | 1,1 | 2,2 | 3,4 | 4,2* | 4,2 |
| 43-47 | 1,2 | 2,5 | 3,8 | 4,2* | 4,2 |
| ≥48 | 1,4 | 2,8 | 4,2* | 4,2 | 4,2 |
1 fait référence à la dose de glycopyrronium en µg/kg
*Dose individuelle maximale dans cette fourchette de poids Mode d’administration
Pour usage oral exclusivement.
L'administration concomitante d'aliments entraîne une diminution marquée de l'exposition systémique au médicament (voir rubrique 5.2). L'administration doit être réalisée au moins une heure avant ou au moins deux heures après les repas ou à heure régulière par rapport à la prise de nourriture. Les aliments riches en graisses doivent être évités. Lorsque les besoins spécifiques de l'enfant rendent nécessaire une administration concomitante d'aliments, l'administration du médicament doit se faire systématiquement pendant la prise d’aliments.
Insérez l'adaptateur pour seringue à l'intérieur du col du flacon. Insérez l'extrémité de la seringue pour administration orale à l'intérieur de l'adaptateur pour seringue et vérifiez que la mise en place est sécurisée. Retournez le flacon. Tirez lentement sur le piston jusqu'au niveau correct (voir tableaux 1 et 2 pour la dose correcte). Retournez le flacon en position verticale. Retirez la seringue pour administration orale. Placez la seringue pour administration orale dans la bouche de l'enfant et pressez doucement le piston pour libérer lentement le médicament. Si le médicament est administré à l'enfant par une sonde d'alimentation, rincez la sonde avec 10 ml d'eau après avoir administré le médicament.
La seringue pour administration orale doit être lavée délicatement à l'eau tiède et séchée après chaque utilisation (c'est-à-dire trois fois par jour). N'utilisez pas de lave-vaisselle.
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Grossesse et allaitement.
Glaucome.
Rétention urinaire.
Insuffisance rénale sévère (DFGe< 30 ml/min/1,73m2), y compris patients atteints de maladie rénale terminale nécessitant une dialyse.
Antécédents d'obstruction intestinale, de colite ulcérative, d'iléus paralytique, de sténose pylorique et de myasthénie grave.
Traitement concomitant avec la prise orale sous forme solide de chlorure de potassium et des anticholinergiques (voir rubrique 4.5).
Effets anticholinergiques
Les effets anticholinergiques, tels que la rétention urinaire, la constipation et l’augmentation de la température corporelle due à l'inhibition de la transpiration, peuvent dépendre de la dose et être difficiles à évaluer chez un enfant handicapé. La surveillance par des médecins et des soignants est nécessaire dans le respect des instructions de prise en charge suivantes :
Le soignant doit arrêter le traitement et consulter le prescripteur dans les cas suivants :
-
constipation
-
rétention urinaire
-
pneumonie
-
réaction allergique
-
pyrexie
-
climat très chaud
-
modifications comportementales
Après avoir évalué l'événement, le prescripteur décidera si le traitement ne doit pas être repris ou s'il doit être poursuivi à une dose plus faible (voir rubrique 4.2).
Manque de données de sécurité à long terme
Il n’existe pas de données de sécurité publiées au-delà de 24 semaines de traitement. Étant donné que les données de sécurité à long terme disponibles sont limitées et que le risque potentiel de carcinogénicité est incertain, la durée totale du traitement doit être la plus courte possible. Si un traitement continu est nécessaire (par exemple dans le cadre de soins palliatifs) ou si le traitement est répété de façon intermittente (par exemple dans le cadre de soins non palliatifs pour traiter une maladie chronique), les bénéfices et les risques doivent être soigneusement évalués au cas par cas et le traitement doit être étroitement surveillé.
Sialorrhée légère à modérée
En raison de la faible probabilité de ses bénéfices et de son profil d'effets indésirables connu, Sialanar ne doit pas être administré à des enfants atteints de sialorrhée légère à modérée.
Affections cardiaques
Le glycopyrronium doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'infarctus du myocarde aigu, d'hypertension, de coronaropathie, d'arythmies cardiaques et de maladies caractérisées par une tachycardie (y compris thyrotoxicose, insuffisance cardiaque, chirurgie cardiaque) en raison de l'augmentation potentielle de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle et de troubles du rythme produits par son administration (voir rubrique 4.8). Il faut conseiller au soignant de prendre le pouls si l'enfant semble être souffrant et de signaler une fréquence cardiaque très rapide ou très lente.
Affections gastro-intestinales
Les antimuscariniques tels que le glycopyrronium doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints de reflux gastro-œsophagien, de constipation et de diarrhée pré-existantes.
Affections dentaires
Étant donné que la diminution de la salivation peut augmenter le risque de caries dentaires et de maladies parodontales, il est important que l'hygiène dentaire quotidienne des patients soit adéquate et que des bilans de santé bucco-dentaires réguliers soient réalisés.
Affections respiratoires
Le glycopyrronium peut entraîner un épaississement des sécrétions, ce qui peut augmenter le risque d'infection respiratoire et de pneumonie (voir rubrique 4.8). La prise de glycopyrronium doit être interrompue en cas de pneumonie.
Effets indésirables relatifs au système nerveux central (SNC)
Lors d'essais cliniques, une augmentation des effets sur le SNC a été rapportée, y compris les effets suivants : irritabilité, somnolence, agitation, hyperactivité, capacité d'attention limitée, frustration, sautes d'humeur, crises de colère ou comportement explosif, sensibilité excessive, gravité ou tristesse, épisodes de pleurs fréquents et peur (voir rubrique 4.8). Les changements comportementaux doivent être surveillés.
En raison de sa charge quaternaire, la capacité du glycopyrronium à pénétrer la barrière hématoencéphalique est limitée, bien que le degré de sa pénétration soit inconnu. Il convient d'être prudent chez les enfants dont la barrière hématoencéphalique est endommagée, par exemple en cas de communication intraventriculaire, de tumeur cérébrale, d'encéphalite.
Enfants âgés de moins de 3 ans
Sialanar n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 3 ans étant donné que les données sur l'efficacité et la sécurité du glycopyrronium sont très limitées dans ce groupe d'âge.
Excipients à effet notoire
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose maximale, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Sodium benzoate
Chaque ml de ce produit médical contient 2,3 mg de benzoate de sodium (E211).
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Population pédiatrique
Les données disponibles relatives aux interactions avec d'autres médicaments dans le groupe d'âge pédiatrique sont limitées.
Les informations liées aux interactions médicamenteuses suivantes concernent le glycopyrronium. Contre-indications de l'utilisation concomitante (voir rubrique 4.3)
Chlorure de potassium administré par voie orale et sous forme solide
Le glycopyrronium peut potentialiser le risque de lésions gastro-intestinales (GI) hautes associées au chlorure de potassium administré oralement sous forme solide en raison de l'augmentation du temps de transit gastro-intestinal qui crée une concentration localisée élevée en ions potassium. Une association avec des saignements gastro-intestinaux hauts et une ulcération de l'intestin grêle, une sténose, une perforation et une obstruction ont été observées.
Anticholinergiques
L'utilisation concomitante d'anticholinergiques peut augmenter le risque d'effets indésirables anticholinergiques. Les anticholinergiques peuvent retarder l'absorption gastro-intestinale d'autres anticholinergiques administrés par voie orale et augmentent également le risque d'effets indésirables anticholinergiques.
Utilisation concomitante à envisager avec précaution
Antispasmodiques
Le glycopyrronium peut antagoniser les effets pharmacologiques de principes actifs prokinétiques gastro-intestinaux tels que la dompéridone et le métoclopramide.
Topiramate
Le glycopyrronium peut potentialiser les effets de l'oligohydrose et de l'hyperthermie associés à l'utilisation du topiramate, en particulier chez les patients pédiatriques.
Antihistaminiques sédatifs
Les antihistaminiques sédatifs peuvent avoir des effets anticholinergiques additifs. Une réduction de la dose des anticholinergiques et/ou des antihistaminiques peut être nécessaire.
Neuroleptiques/antipsychotiques
Les effets de principes actifs tels que les phénothiazines, la clozapine et l'halopéridol peuvent être potentialisés. Une réduction de la dose des anticholinergiques et/ou des neuroleptiques/antipsychotiques peut être nécessaire.
Relaxants des muscles squelettiques
L'utilisation d'anticholinergiques après l'administration de toxine botulique peut potentialiser les effets anticholinergiques systémiques.
Antidépresseurs tricycliques et IMAO
Les antidépresseurs tricycliques et les IMAO peuvent avoir des effets anticholinergiques additifs. Une réduction de la dose des anticholinergiques et/ou des antidépresseurs tricycliques et des IMAO peut être nécessaire.
Opioïdes
Les principes actifs tels que la péthidine et la codéine peuvent entraîner des effets indésirables additifs sur le système nerveux central et le système gastro-intestinal et augmenter le risque de constipation sévère ou d'iléus paralytique et de dépression du SNC. Si une utilisation concomitante ne peut être évitée, les patients doivent être surveillés pour détecter une éventuelle dépression du SNC excessive ou prolongée et une constipation.
Corticostéroïdes
Un glaucome induit par des stéroïdes peut se développer avec l'administration de stéroïdes topiques, inhalés, oraux ou intraveineux. L'utilisation concomitante peut entraîner une augmentation de la pression intraoculaire par le biais d'un mécanisme à angle ouvert ou fermé.
Autre
Les médicaments possédant des propriétés anticholinergiques (par exemple antihistaminiques, antidépresseurs) peuvent provoquer des effets parasympathicolytiques cumulatifs, y compris une sécheresse buccale, une rétention urinaire, une constipation et une confusion, ainsi qu'un risque accru de syndrome d'intoxication aux anticholinergiques.
Femmes en âge de procréer
Une contraception efficace doit être envisagée avant de traiter les femmes en âge de procréer, le cas échéant.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Sialanar chez la femme enceinte. L'appréciation des critères d'évaluation liés à la reproduction pour le glycopyrronium est limitée (voir rubrique 5.3). Le glycopyrronium est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Allaitement
La sécurité en cas d'allaitement n'a pas été établie. L'utilisation pendant l'allaitement est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Il n'existe pas de données relatives aux effets de Sialanar sur la fertilité de l'homme ou de la femme. Les performances de reproduction chez des rats ayant reçu du glycopyrronium montrent une diminution du taux de conception et du taux de survie au moment du sevrage. Les données du domaine public sont insuffisantes pour évaluer de façon adéquate les effets sur le système reproducteur chez les jeunes adultes (voir rubrique 5.3).
Sialanar a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les effets anticholinergiques du glycopyrronium peuvent provoquer une vision trouble, des étourdissements et d'autres effets pouvant altérer la capacité du patient à réaliser des tâches spécialisées telles que conduire un véhicule, rouler à bicyclette et utiliser des machines. Les effets indésirables augmentent avec l'augmentation de la dose.
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables sont fréquents avec le glycopyrronium en raison de ses effets anticholinergiques pharmacodynamiques connus. Les effets indésirables les plus fréquents sont la sécheresse buccale (11 %), la constipation (20 %), les diarrhées (18 %), les vomissements (18 %), la rétention urinaire (15 %), les bouffées vasomotrices (11 %) et la congestion nasale (11 %).
Les effets indésirables sont plus fréquents avec des doses plus élevées et une utilisation prolongée. Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans la littérature scientifique pour des essais utilisant le glycopyrronium pour le traitement de la sialorrhée dans la population pédiatrique (y compris 2 essais contrôlés par placebo, 1 étude de sécurité non contrôlée utilisant le glycopyrronium pendant une période de 6 mois et 3 études de soutien comprenant des données sur les effets indésirables dans la population cible) sont listés par classe de système d'organe MedDRA (tableau 3). Pour chaque classe de système d'organe, les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence, les plus fréquents apparaissant en premier. Les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissant dans chaque catégorie de fréquence. En outre, les catégories de fréquences correspondantes pour chaque effet indésirable sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 3. Liste des effets indésirables
| Effets indésirables | Catégorie des fréquences |
| Infections et infestations | |
| Infections des voies respiratoires supérieures | Fréquent |
| Pneumonie | Fréquent |
| Infection des voies urinaires | Fréquent |
| Affections psychiatriques | |
| Irritabilité | Très fréquent |
| Agitation | Fréquent |
| Somnolence | Fréquent |
| Nervosité | Fréquence indéterminée |
| Hyperactivité | Fréquence indéterminée |
| Capacité d'attention limitée | Fréquence indéterminée |
| Frustration | Fréquence indéterminée |
| Troubles de l'humeur | Fréquence indéterminée |
| Crises de colère | Fréquence indéterminée |
| Trouble explosif intermittent | Fréquence indéterminée |
| Sensibilité, timidité et trouble de retrait social spécifique à l'enfance ou à l'adolescence | Fréquence indéterminée |
| Sensation de tristesse | Fréquence indéterminée |
| Pleurs | Fréquence indéterminée |
| Peur | Fréquence indéterminée |
| Affections du système nerveux | |
| Maux de tête | Peu fréquent |
| Insomnie | Fréquence indéterminée |
| Affections oculaires | |
| Mydriase | Peu fréquent |
| Nystagmus | Peu fréquent |
| Glaucome à angle fermé | Fréquence indéterminée |
| Photophobie | Fréquence indéterminée |
| Sécheresse oculaire | Fréquence indéterminée |
| Affections cardiaques | |
| Bouffées vasomotrices | Très fréquent |
| Bradycardie transitoire | Fréquence indéterminée |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | |
| Congestion nasale | Très fréquent |
| Épistaxis | Fréquent |
| Réduction des sécrétions bronchiques | Très fréquent |
| Sinusite | Fréquence indéterminée |
| Affections gastro-intestinales | |
| Sécheresse de la bouche | Très fréquent |
| Constipation | Très fréquent |
| Diarrhées | Très fréquent |
| Vomissements | Très fréquent |
| Halitose | Peu fréquent |
| Candidose œsophagienne | Peu fréquent |
| Troubles de la motilité gastro-intestinale | Peu fréquent |
| Pseudo-obstruction | Peu fréquent |
| Nausées | Fréquence indéterminée |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
| Éruption cutanée | Fréquent |
| Sécheresse cutanée | Fréquence indéterminée |
| Effets indésirables | Catégorie des fréquences |
| Inhibition de la transpiration | Fréquence indéterminée |
| Affections du rein et des voies urinaires | |
| Rétention urinaire | Très fréquent |
| Urgence des mictions | Fréquence indéterminée |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |
| Pyrexie | Fréquent |
| Déshydratation | Peu fréquent |
| Soif en climat chaud | Peu fréquent |
| Angiœdème | Fréquence indéterminée |
| Réaction allergique | Fréquence indéterminée |
Description de certains effets indésirables
Rétention urinaire
La rétention urinaire est un effet indésirable connu associé aux médicaments anticholinergiques (15 %). Le traitement par glycopyrronium doit être arrêté jusqu'à résolution de la rétention urinaire.
Pneumonie
La pneumonie est un effet indésirable connu associé aux médicaments anticholinergiques (7,9 %). Le traitement par glycopyrronium doit être arrêté jusqu'à résolution de la pneumonie.
Constipation
La constipation est un effet indésirable connu associé aux médicaments anticholinergiques (30 %). Le traitement par glycopyrronium doit être arrêté jusqu'à résolution de la constipation.
Système nerveux central
Bien que le glycopyrronium ait une capacité limitée à traverser la barrière hématoencéphalique, une augmentation de ses effets sur le système nerveux central a été rapportée dans des essais cliniques (23 %). Ces effets doivent être abordés avec le soignant pendant les examens du traitement et une réduction de la dose doit être envisagée (voir rubrique 4.4).
Affections cardiaques
Il est connu que le glycopyrronium a un effet sur la fréquence cardiaque et la pression artérielle aux doses utilisées pendant une anesthésie, bien que des essais cliniques menés chez des enfants atteints de salivation chronique n'aient pas mis cet effet en évidence. Un effet sur le système cardiovasculaire doit être envisagé lors de l'évaluation de la tolérance (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Symptômes
Un surdosage du glycopyrronium peut provoquer un syndrome anticholinergique, produit par l'inhibition de la neurotransmission cholinergique au niveau des sites des récepteurs muscariniques. Les manifestations cliniques sont provoquées par les effets sur le SNC, sur le système nerveux périphérique ou sur les deux. Les manifestations fréquentes incluent les bouffées vasomotrices, une sécheresse de la peau et des muqueuses, une mydriase avec perte d'accommodation, une altération du statut mental et la fièvre. Les manifestations supplémentaires incluent une tachycardie sinusale, une diminution des bruits intestinaux, un iléus fonctionnel, une rétention urinaire, une hypertension, des tremblements et des secousses myocloniques.
Prise en charge
Les patients présentant une toxicité anticholinergique doivent être transportés au centre d'urgences le plus proche doté d'un équipement de réanimation sophistiqué. Une décontamination gastro-intestinale pré-hospitalière avec du charbon activé n'est pas recommandée en raison de la possibilité de somnolence et de crises convulsives, et du risque d'aspiration pulmonaire qui en découle. À l'hôpital, du charbon activé peut être administré si les voies aériennes du patient peuvent être protégées de façon adéquate. Le salicylate de physostigmine est recommandé lorsqu'une tachy-dysrythmie avec déséquilibre hémodynamique consécutif, des crises convulsives non traitables, une agitation sévère ou une psychose sont présentes.
Les patients et/ou les parents/soignants doivent être conseillés pour s'assurer qu'une dose correcte est administrée à chaque fois, afin de prévenir les conséquences néfastes des réactions anticholinergiques du glycopyrronium observées avec des erreurs de dosage ou un surdosage.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacologiques - SIALANAR 320 microgrammes/ml
Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour les troubles fonctionnels gastro-intestinaux, anticholinergiques de synthèse : ammoniums quaternaires, code ATC : A03AB02.
Mécanisme d’action
Le glycopyrronium est un ammonium quaternaire antimuscarinique possédant des effets périphériques similaires à ceux de l'atropine.
Les antimuscariniques sont des inhibiteurs compétitifs des actions de l'acétylcholine au niveau des récepteurs muscariniques des sites effecteurs autonomes innervés par les nerfs parasympathiques (post-ganglionnaires cholinergiques). Ils inhibent également l'action de l'acétylcholine là où les muscles lisses n'ont pas d'innervation cholinergique.
Effets pharmacodynamiques
La salivation est induite principalement par l'innervation parasympathique des glandes salivaires. Le glycopyrronium inhibe de façon compétitive les récepteurs muscariniques cholinergiques situés dans les glandes salivaires et d'autres tissus périphériques, réduisant ainsi indirectement la fréquence de la salivation. Le glycopyrronium a peu d'effet sur les stimuli cholinergiques au niveau des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine, sur les structures innervées par les neurones cholinergiques post- ganglionnaires et sur les muscles lisses qui répondent à l'acétylcholine, mais n'ont pas d'innervation cholinergique.
Les effets antimuscariniques périphériques qui sont produits avec les augmentations de la dose sont les suivants : diminution de la production des sécrétions des glandes salivaires, bronchiques et sudoripares, dilatation des pupilles (mydriase) et paralysie de l'accommodation (cyclopégie), augmentation de la fréquence cardiaque, inhibition de la miction et réduction du tonus gastro- intestinal, inhibition des sécrétions gastriques acides.
Efficacité et sécurité cliniques
Les données d'efficacité contrôlées par placebo incluent les patients pour qui la durée du traitement est de 8 semaines. Il n'existe pas de données contrôlées par placebo ou par comparateur au-delà de
8 semaines.
Zeller et al. 2012a ont évalué l'efficacité de la solution buvable de bromure de glycopyrronium
(1 mg/5 ml) dans la prise en charge des problèmes de salivation associés à une paralysie cérébrale et à d'autres affections neurologiques. Trente-huit patients âgés de 3 à 23 ans et pesant au moins 12,2 kg atteints de salivation sévère (vêtements humides 5 à 7 jours/semaine) ont été randomisés à huit semaines de traitement par glycopyrronium (n = 20), 20-100 μg/kg (sans excéder 3 mg au total) trois fois par jour ou au placebo correspondant (n = 18). Les quatre premières semaines correspondaient à une période de titration individuelle par étapes fixes en fonction de la réponse, suivies de 4 semaines de traitement d'entretien. Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était le taux de répondeurs, défini par le pourcentage de patients montrant une amélioration ≥ 3 points sur l'échelle de salivation de Teacher modifiée (modified Teacher’s Drooling Scale, mTDS). La population de l'analyse principale a été révisée pour inclure uniquement les patients âgés de 3 à 16 ans, ce qui a permis d'obtenir
19 patients dans le groupe de solution buvable de glycopyrrolate et 17 dans le groupe placebo. Le taux de répondeurs était défini par une amélioration d'au moins 3 points sur l'échelle de salivation de Teacher modifiée (modified Teacher’s Drooling Scale, mTDS).
| Taux de répondeurs à la semaine 8 | Amélioration d'au moins3 points sur l'échelle mTDS | Amélioration moyenne sur l'échelle mTDS |
| Glycopyrronium | 14 patients sur 19 (73,7 %) | 3,94 points(ET : 1,95; IC à 95 %: 2,97-4,91) |
| Placebo | 3 patients sur 17 (17,6 %) | 0,71 points(ET : 2,14; IC à 95 %: -0,43-1,84) |
| valeur p | p = 0,0011 | p < 0,0001 |
En outre, 84 % des médecins et 100 % des parents/soignants ont estimé que le glycopyrrolate est avantageux, contre 41 % et 56 %, respectivement, pour le placebo (p ≤ 0,014). Les événements indésirables apparus sous traitement les plus fréquemment rapportés (glycopyrrolate vs placebo) étaient la sécheresse buccale, la constipation, les vomissements et la congestion nasale.
La sécurité et l'efficacité du glycopyrronium ont été évaluées dans une étude en ouvert sans groupe de contrôle sur une période de 24 semaines chez des enfants âgés de 3 à 18 ans. Lors de la visite de la semaine 24/sortie, 52,3 % des patients (intervalle de confiance à 95 % : 43,7–60,9) (n = 130) présentaient une diminution d'au moins 3 points sur l'échelle mTDS par rapport à la valeur de référence et ont été classés comme répondeurs au traitement avec la solution buvable de glycopyrrolate. Le profil de sécurité était cohérent avec celui observé avec des anticholinergiques (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Absorption
La biodisponibilité orale absolue moyenne du glycopyrronium comparant une dose orale unique de 50 µg/kg et une dose intraveineuse unique de 5 µg/kg était faible, avec une valeur d'environ 3 %
(fourchette: 1,3–13,3 %) chez les enfants âgés de 7 à 14 ans faisant l'objet d'une chirurgie intraoculaire (n = 6) en raison de la faible solubilité du médicament dans les lipides. Les données issues d'un échantillonnage de PK épars chez les enfants suggèrent une PK proportionnelle à la dose.
La biodisponibilité du glycopyrronium oral chez les enfants se situait entre la biodisponibilité chez les adultes avec prise de nourriture et à jeun.
Distribution
Chez les adultes, la distribution du glycopyrronium était rapide après une dose intraveineuse unique de 6 µg/kg ; la demi-vie de distribution était de 2,2 ± 1,3 minutes. Suite à l'administration de glycopyrronium marqué au 3H, plus de 90 % du radiomarquage disparaissaient du plasma en
5 minutes, et près de 100 % dans les 30 minutes, reflétant ainsi une distribution rapide. Les analyses des données pharmacocinétiques de population recueillies auprès d'adultes sains et d'enfants atteints de
salivation chronique modérée à sévère associée à une paralysie cérébrale qui recevaient du glycopyrronium (voie d'administration et doses non précisées) n'ont pas démontré de pharmacocinétique linéaire du médicament.
Le volume de distribution de 0,64 ± 0,29 l/kg chez les adultes est similaire à celui de l'eau corporelle totale. Le volume de distribution est légèrement plus élevé dans la ou les population(s) pédiatrique(s), dans l'intervalle de 1,31 à 1,83 l/kg.
Il a été démontré que la PK du glycopyrronium était essentiellement indépendante de l'âge chez les enfants âgés de 0,19 à 14 ans recevant une dose intraveineuse unique de 5 µg/kg. Chez la plupart des patients pédiatriques, les graphiques du glycopyrronium plasmatique en fonction du temps montrent une courbe triexponentielle; chez les adultes, la courbe est généralement biexponentielle. Des changements modestes dans le volume de distribution (Vss) et la clairance (Cl) ont été observés chez les enfants âgés de 1 à 3 ans, menant à une demi-vie d'élimination (t½, z) plus courte statistiquement significative par rapport à celle observée dans les groupes plus jeunes (<1 an ; p = 0,037) ou plus âgés (> 3 ans ; p = 0,042).
Dans une étude menée chez des adultes sains, une dose unique de 2 000 µg de bromure de glycopyrronium a entraîné une ASC de 2,39 µg.h/l (à jeun). Une ASC0-6 h de 8,64 µg.h/l a été observée après l'administration intraveineuse de 6 µg/kg de glycopyrronium.
D'après des considérations physicochimiques théoriques, on s'attendrait à ce que le glycopyrronium, composé d'ammonium quaternaire ait une faible biodisponibilité centrale ; le glycopyrronium n'était pas détectable dans le LCR de patients subissant une chirurgie sous anesthésie ou chez des patientes faisant l'objet d'une césarienne après une dose intraveineuse de 6 à 8 µg/kg. Dans la population pédiatrique, une dose intraveineuse de 5 µg/kg de glycopyrronium a une faible biodisponibilité centrale, sauf dans le cas où la barrière hématoencéphalique a été compromise (par exemple infection d'un shunt).
Élimination
La voie d'élimination principale du glycopyrronium est l'excrétion rénale, principalement sous forme inchangée. Environ 65 % d'une dose intraveineuse est excrétée par voie rénale au cours des
24 premières heures. Une faible proportion (~ 5 %) est éliminée dans la bile.
La demi-vie d'élimination du glycopyrronium semble être dépendante de la voie d'administration, avec des valeurs de 0,83 ± 0,27 heures après une administration intraveineuse, 75 minutes après une administration intramusculaire et entre 2,5 - 4 h après une administration orale (solution), bien que ces valeurs aient été très variables. Le fait que les deux dernières demi-vies, en particulier celle relative à l'administration orale, soient supérieures à la demi-vie relative à l'administration intraveineuse, reflète probablement l'absorption et la distribution complexes du glycopyrronium par chaque voie. Il est possible que l'absorption prolongée après une administration par voie orale se traduira par une vitesse d’élimination plus rapide que la vitesse d’absorption (phénomène appelé flip-flop cinétique, caractérisé par Ka <Ke).
La clairance corporelle totale du médicament suite à une dose intraveineuse est relativement élevée et comprise entre 0,54 ± 0,14 l/h/kg et 1,14 ± 0,31 l/h/kg. Étant donné que ces valeurs sont supérieures au débit de filtration glomérulaire et qu'il semble que plus de 50 % de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine, il est probable que l'élimination rénale du glycopyrronium implique à la fois la filtration glomérulaire et la sécrétion tubulaire proximale par le mécanisme sécrétoire de base.
Une augmentation moyenne de l'exposition systémique totale (ASClast) allant jusqu'à 1,4 fois a été observée chez des patients adultes atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (DFG
≥ 30 ml/min/1,73m2) et jusqu'à 2,2 fois chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'une maladie rénale en phase terminale (DFG estimé < 30 ml/min/1,73m2). Une réduction de la dose de
30 % (voir Tableau 2) est nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Le glycopyrronium est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
Autre
Caractéristiques initiales
Les caractéristiques initiales (âge, poids, sexe et origine ethnique) n'affectent pas la pharmacocinétique du glycopyrronium.
Insuffisance hépatique
On ne s'attend pas à ce qu'une altération de la fonction hépatique affecte la pharmacocinétique du glycopyrronium, étant donné que la majorité du médicament est éliminée par les reins.
Aliments
L'administration concomitante d'aliments entraîne une diminution marquée de l'exposition systémique au glycopyrronium (voir rubrique 4.2).
Données pharmaceutiques - SIALANAR 320 microgrammes/ml
Benzoate de sodium (E211)
Arôme de framboise (contenant du propylène glycol E1520) Sucralose (E955)
Acide citrique (E330) Eau purifiée
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
Flacon en verre ambré avec un bouchon de sécurité enfant en polyéthylène haute densité avec revêtement en polyéthylène basse densité expansé. Le flacon contient 60 ml ou 250 ml de solution buvable.
Conditionnement comprenant un flacon, une seringue pour administration orale de 8 ml en polyéthylène faible densité (avec graduations de 0,1 ml) et un adaptateur pour seringue.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.