WILFACTIN 100 UI/mL, poudre et solvant pour solution injectable
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RCP - WILFACTIN 100 UI/mL
WILFACTIN est indiqué dans le traitement et la prévention des hémorragies et en situation chirurgicale chez les patients atteints de la maladie de Willebrand (MW) quand le traitement seul par la desmopressine (DDAVP) est inefficace ou contre-indiqué.
WILFACTIN peut être utilisé chez tous les groupes d’âge.
WILFACTIN ne doit pas être utilisé dans le traitement de l'Hémophilie A.
Le traitement substitutif de la maladie de Willebrand doit être pris en charge ou surveillé par un spécialiste de l'hémostase.
Posologie
Généralement, 1 UI/kg de facteur von Willebrand augmente le taux plasmatique de VWF:RCo d'environ 0,02 UI/mL (2 %).
Des taux de VWF:RCo > 0,6 UI/mL (60 %) et de FVIII:C > 0,4 UI/mL (40 %) doivent être atteints.
L'hémostase est généralement assurée lorsque le facteur VIII coagulant (FVIII:C) atteint un taux de 0,4 UI/mL (40 %). Une injection unique de facteur von Willebrand seul induit une remontée progressive du taux de FVIII:C qui n'atteint son maximum que dans un délai de 6 à 12 heures. Elle ne peut pas corriger immédiatement le taux de FVIII:C. Par conséquent, si le taux initial en FVIII:C du patient se situe au-dessous du seuil critique, dans toutes les situations où une correction rapide de l'hémostase est nécessaire, tels que le traitement d'une hémorragie, un traumatisme sévère ou une intervention chirurgicale en urgence, il est nécessaire de co-administrer un facteur VIII associé au facteur von Willebrand, afin de parvenir à un taux de FVIII:C suffisant pour assurer l'hémostase.
Cependant, si une élévation immédiate du taux de FVIII:C n'est pas nécessaire, notamment en cas d'intervention chirurgicale programmée, ou si le taux de base de FVIII:C est suffisant pour assurer l'hémostase, le médecin peut décider de ne pas recourir à la co-administration de FVIII lors de la première injection de VWF.
· Première injection :
Injection d'une dose de 40 à 80 UI/kg de WILFACTIN pour le traitement des hémorragies ou d’un traumatisme, associée à la quantité nécessaire de facteur VIII, calculé selon le taux plasmatique de base de FVIII:C du patient, afin d’atteindre un taux approprié de FVIII:C, immédiatement avant l'intervention ou le plus tôt possible après la survenue de l'épisode hémorragique ou du traumatisme sévère. En cas de chirurgie, la première injection doit être administrée 1 h avant l'intervention.
Une dose initiale de 80 UI/kg de WILFACTIN peut être indiquée, en particulier chez les patients atteints du type 3 de la maladie de Willebrand, pour lesquels des doses supérieures peuvent être nécessaires, afin de maintenir des taux suffisants.
En cas d'intervention programmée, un délai de 12 - 24 heures est recommandé entre la première injection de WILFACTIN et l'acte chirurgical qui sera précédé d'une seconde injection pré-opératoire 1 heure avant l’intervention. Dans ce cas, il n'est pas nécessaire de co-administrer du facteur VIII, dans la mesure où le FVIII:C endogène a généralement atteint un taux critique de 0,4 UI/ml (40 %) avant l'intervention. Toutefois, ce taux doit être vérifié chez chaque patient.
· Injections suivantes :
Le traitement doit être poursuivi, si nécessaire, par WILFACTIN seul, à la dose de 40 - 80 UI/kg par jour, en 1 ou 2 injections, pendant un à plusieurs jours. La dose et la durée du traitement doivent toujours être adaptées au type de chirurgie, à l'état clinique et biologique du patient (VWF:RCo et FVIII:C) et au type et à la gravité de l'accident hémorragique.
· Prophylaxie à long terme :
WILFACTIN peut être administré en prophylaxie à long terme à une posologie qui est déterminée individuellement pour chaque patient. Des posologies entre 40 et 60 UI/kg de WILFACTIN, administrées deux à trois fois par semaine, permettent de diminuer le nombre d'épisodes hémorragiques.
· Traitement ambulatoire :
Le traitement à domicile peut être initié, notamment en cas de saignements mineurs à modérés ou lors d'une prophylaxie à long terme pour prévenir les saignements, avec l'accord du médecin traitant. Le médecin doit s'assurer qu'une formation appropriée est dispensée et que le traitement est évalué à des intervalles prédéfinis.
Population pédiatrique
Pour chaque indication, la posologie dépend du poids corporel. La dose et la durée du traitement doivent être adaptées à l’état clinique du patient et à ses taux plasmatiques de VWF:RCo et de FVIII:C.
· Première injection :
o Chez les enfants âgés de moins de 6 ans, la dose initiale peut être déterminée en fonction de la récupération progressive (RP) du patient ; si les données de RP ne sont pas disponibles, une dose initiale de 60 à 100 UI/kg peut être nécessaire, dans l’objectif d’augmenter les taux de VWF:Rco jusqu’à 100 UI/dL.
o Chez les adolescents et les enfants âgés de plus de 6 ans, la posologie est la même que chez les patients adultes.
· Injections suivantes :
Chez les enfants et les adolescents, les doses suivantes doivent être calculées individuellement en fonction de l’état clinique et des taux de VWF:RCo, et ajustées en fonction de la réponse clinique.
En cas d’intervention chirurgicale programmée :
o Chez les enfants âgés de moins de 6 ans, la première dose sera administrée 12 à 24 heures avant la procédure et l’injection suivante pourra être administrée 30 minutes avant la procédure.
o Chez les adolescents et les enfants âgés de plus de 6 ans, la posologie est la même que chez les patients adultes.
· Prophylaxie :
Chez les enfants et les adolescents, la dose et la fréquence des nouvelles administrations doivent être calculées individuellement en fonction de la récupération progressive et des taux de VWF:RCo, et ajustées en fonction de la réponse clinique.
Mode et voie d'administration
Dissoudre la préparation, comme décrit dans la rubrique 6.6.
WILFACTIN doit être administré par voie intraveineuse, à un débit maximum de 4 mL/minute.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
En traitement d’épisodes hémorragiques, il est recommandé de co-administrer, en première intention, du FVIII avec le facteur von Willebrand à faible taux en FVIII dans une seringue séparée.
Hypersensibilité
Comme avec toute protéine plasmatique administrée par voie intraveineuse, des réactions d’hypersensibilité sont possibles. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée de l’injection afin de déceler l'apparition de tout symptôme. Les patients doivent être informés des signes précoces de réactions d’hypersensibilité tels que prurit, urticaire généralisée, oppression thoracique, sifflements respiratoires, hypotension artérielle et réaction anaphylactique.
En cas de survenue de ces symptômes, le traitement doit être interrompu immédiatement. En cas de choc anaphylactique, le traitement médical standard devra être instauré.
Agents transmissibles
Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation / élimination virale.
Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents infectieux.
Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le virus de l’immunodéficience humain (VIH), le virus de l’hépatite B (VHB) et le virus de l’hépatite C (VHC).
Les mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis des virus non-enveloppés tels que le virus de l’hépatite A et le parvovirus B19. L'infection par le parvovirus B19 peut être sévère chez la femme enceinte (infection du fœtus) et chez les personnes atteintes de déficit immunitaire ou avec une augmentation d’érythropoïèse (ex : anémies hémolytiques).
Une vaccination appropriée (hépatites A et B) des patients recevant régulièrement du facteur von Willebrand dérivé du plasma humain est recommandée.
Il est fortement recommandé, lors de chaque administration de WILFACTIN chez un patient, de noter le nom et le numéro du lot du médicament afin de maintenir un lien entre le patient et le lot du produit.
Accidents thrombo-emboliques
WILFACTIN est un facteur von Willebrand à faible teneur en FVIII. Néanmoins, il y a un risque de complications thrombo-emboliques, particulièrement chez les patients ayant des facteurs de risque clinique ou biologique connus. Dans ce cas, ces patients à risque doivent être surveillés par la recherche des signes précoces de thrombose. Une prévention des complications thrombo-emboliques veineuses doit être instaurée, selon les recommandations en vigueur.
Lorsque WILFACTIN est prescrit, le médecin traitant doit être averti que la poursuite du traitement peut entraîner une augmentation excessive du FVIII:C. Par conséquent, chez les patients nécessitant des administrations fréquentes de WILFACTIN, particulièrement en cas d’association avec du facteur VIII, le taux plasmatique de FVIII:C doit être surveillé pour éviter son élévation excessive prolongée, ce qui peut potentialiser le risque de complications thrombo-emboliques.
Immunogénicité
Les patients atteints de la maladie de Willebrand, en particulier ceux de type 3, peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur von Willebrand. Si le taux plasmatique attendu de VWF:RCo n'est pas atteint ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée à une dose appropriée, des analyses biologiques appropriées doivent être pratiquées afin de rechercher la présence d'un inhibiteur du facteur von Willebrand. Chez les patients présentant des taux élevés d'inhibiteur, le traitement par facteur von Willebrand peut ne pas être efficace et d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.
Considérations relatives aux excipients (teneur en sodium)
Ce médicament contient du sodium.
Si plus de 3300 UI sont injectées (plus de 1 mmol de sodium), cela doit être pris en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict (voir rubrique 2 pour la quantité par flacon).
Aucune interaction médicamenteuse avec le facteur von Willebrand humain n'est connue à ce jour.
L'expérimentation animale est insuffisante pour évaluer la sécurité de WILFACTIN vis-à-vis de la fertilité, de la reproduction, du déroulement de la grossesse, du développement embryonnaire/fœtal et du développement péri- et postnatal.
L'innocuité de WILFACTIN au cours de la grossesse et de l'allaitement n’a pas été évaluée par des essais cliniques.
WilFACTIN ne doit être administré chez les femmes enceintes ou allaitantes, présentant un déficit en facteur von Willebrand, que si clairement indiqué.
Aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’a été observé.
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables suivants peuvent survenir au cours du traitement par WILFACTIN :
Réactions allergiques et anaphylactiques (y compris l’état de choc dans de rares cas), événements thromboemboliques (principalement chez les patients présentant des facteurs de risque), formation d'inhibiteurs contre le VWF et réactions au site d'administration.
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau ci-dessous présente un résumé des effets indésirables observés dans 6 essais cliniques et une étude post-commercialisation non interventionnelle, ainsi que provenant d'autres sources post-commercialisation. Au cours des études, 226 patients ont été exposés à WILFACTIN pour un total de 16 640 jours d'exposition.
Les effets indésirables ont été classés selon la classification MedDRA (classes de systèmes d'organes), les termes préférentiels et la fréquence.
Les fréquences de survenue des effets indésirables ont été estimées comme suit : très fréquent (³1/10) ; fréquent (³1/100 à <1/10) ; peu fréquent (³1/1000 à <1/100) ; rare (³1/10 000 à <1000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Pour les effets indésirables rapportés spontanément après commercialisation, la fréquence de notification est classée comme indéterminée.
| Classe de systèmes d’organes MedDRA | Effet indésirable(Terme préférentiel) | Fréquence par nombre de patients |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Inhibition du facteur de von Willebrand* | Fréquence indéterminée |
| Affections du système immunitaire | Hypersensibilité | Peu fréquent |
| Choc anaphylactique* | Fréquence indéterminée | |
| Affections du système nerveux | Sensation vertigineuse | Peu fréquent |
| Paresthésie, Hypoesthésie | Peu fréquent | |
| Affections vasculaires | Bouffée de chaleur | Peu fréquent |
| Événements thromboemboliques* | Fréquence indéterminée | |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Prurit | Peu fréquent |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Réactions au site d'administration** (y compris réaction au site de perfusion, inflammation au site de perfusion et inflammation au site de ponction vasculaire) | Fréquent |
| Sensation d’oppression | Peu fréquent | |
| Frissons, sensation de froid | Peu fréquent | |
| Fièvre* | Fréquence indéterminée |
* Signalé lors de la surveillance post-commercialisation à une fréquence « indéterminée », par convention.
** Termes de haut niveau (High Level Group) du dictionnaire MedDRA.
Description de certains effets indésirables
Des réactions d’hypersensibilité ou allergiques (telles que angioedème, brûlures ou picotements au point d'injection, frissons, bouffées congestives, urticaire généralisée, céphalées, prurit, hypotension artérielle, lipothymie/malaise, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, fourmillements, vomissements, sifflements respiratoires), ont été observés peu fréquemment et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une réaction anaphylactique sévère (voire état de choc).
L'apparition d'un anticorps neutralisant (inhibiteur) du facteur von Willebrand, en particulier chez les patients atteints du type 3 de la maladie, est très rare. Si de tels inhibiteurs se développent, leur présence se manifeste par une réponse clinique insuffisante. La présence d’anticorps anti-facteur von Willebrand peut être étroitement corrélée à des réactions anaphylactiques. Par conséquent, la recherche d'inhibiteurs doit être effectuée chez tout patient présentant une réaction anaphylactique. Dans de tels cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé dans l'hémophilie.
WILFACTIN est un facteur von Willebrand à faible teneur en FVIII. Néanmoins, il y a un risque de complications thrombo-emboliques, particulièrement chez les patients ayant des facteurs de risque clinique ou biologique connus. Par conséquent, les patients à risque doivent être surveillés.
Pour des informations sur la sécurité vis-à-vis des agents transmissibles, voir rubrique 4.4.
Population pédiatrique
WILFACTIN a été évalué chez 56 patients âgés de moins de 18 ans, dont 23 âgés de moins de 6 ans, 21 âgés de 6 à 11 ans et 12 âgés de plus de 11 ans.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Propriétés pharmacologiques - WILFACTIN 100 UI/mL
Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragiques : facteur de coagulation sanguine, Facteur Willebrand humain, Code ATC : B02BD10.
Mécanisme d’action
WILFACTIN agit comme le facteur von Willebrand endogène.
L'apport de facteur von Willebrand permet de corriger les troubles de l'hémostase observés chez les malades atteints d’un déficit en facteur von Willebrand (maladie de Willebrand). Son effet est double :
· il rétablit l'adhésion des plaquettes au sous-endothélium vasculaire au niveau de la lésion (le facteur von Willebrand ayant la propriété de se lier à la fois au sous-endothélium vasculaire et à la membrane plaquettaire) ce qui assure l'hémostase dite primaire, comme en témoigne le raccourcissement fréquemment observé du temps de saignement. Cet effet apparaît immédiatement et est connu pour être en grande partie fonction du degré de multimérisation du principe actif ;
· il a une action retardée dans les déficits associés en facteur VIII. Après administration intraveineuse, il se fixe au facteur VIII endogène (produit normalement par le patient) et le stabilise en évitant que ce dernier ne soit rapidement dégradé. Par conséquent, l’administration de facteur von Willebrand pur (préparation de VWF à faible taux de FVIII) normalise le taux de FVIII:C comme effet résultant de la première injection. Cet effet est durable et persiste lors des injections ultérieures. L’administration de préparations avec de VWF contenant du FVIII :C restaure le taux de FVIII:C immédiatement après la première injection.
Une étude de pharmacocinétique avec WilFACTIN réalisée chez 8 patients adultes atteints de la maladie de Willebrand de type 3 a montré que pour FVW:RCo :
· L'AUC0-∞ moyenne est de 3444 UI.h/dL après une dose unique de 100 UI/kg de WILFACTIN,
· La récupération moyenne est de 2,1 [UI/dL]/[UI/kg] de la préparation injectée,
· La demi-vie se situe entre 8 et 14 heures, avec une valeur moyenne de 12 heures,
· La clairance moyenne est de 3,0 mL/h/kg.
Le pic plasmatique du facteur von Willebrand est généralement atteint entre 30 minutes et 1 heure après l'injection.
La normalisation du taux de FVIII est progressive et nécessite normalement un délai variable de 6 à 12 heures. Cet effet est prolongé durant 2 à 3 jours.
L'augmentation du taux de FVIII est progressive et la normalisation nécessite un délai variable de 6 à 12 heures. L'élévation du taux de FVIII est en moyenne de 6 % (UI/dL) par heure. Ainsi, même chez ces patients dont le taux initial de FVIII:C est inférieur à 5 % (UI/dL), un taux de FVIII:C d'environ 40 % (UI/dL) est atteint dès la 6e heure après injection et se maintient durant 24 heures.
Données pédiatriques
Le profil pharmacocinétique après injection de WILFACTIN n’a pas fait l’objet d’une description complète (Cmax, Tmax, AUC, clairance, demi-vie et récupération moyenne) chez la population pédiatrique âgée de moins de 18 ans.
Chez 7 enfants âgés de moins de 6 ans (2 âgés de 28 jours à 23 mois et 5 âgés de 24 mois à 6 ans) présentant une maladie de Willebrand sévère (5 de type 3, 1 de type 1 et 1 de type 2), après une perfusion moyenne de 101,1 ± 5,0 UI/kg, une récupération progressive moyenne du VWF:RCo de 1,75 ± 0,35 (UI/dL)/(UI/kg) a été observée 15 minutes après la perfusion, avec une variabilité inter-individuelle importante (plage de 1,14 à 2,03). Les analyses de contrôle de la récupération initiale et à 6 mois, après exposition à un traitement d’une durée de 3 à 9 jours, étaient évaluables chez seulement quatre de ces enfants. Le taux moyen de la récupération était de 0,87 ± 0,12 (UI/dL)/(UI/kg), (plage de 0,7 à 1,0).
Données pharmaceutiques - WILFACTIN 100 UI/mL
Poudre :
albumine humaine,
chlorhydrate d'arginine,
glycine,
citrate de sodium et
chlorure de calcium.
Solvant : eau pour préparations injectables.
WILFACTIN ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments dans la même seringue à l'exception « du facteur VIII de coagulation dérivé du plasma produit par LFB BIOMEDICAMENTS », avec lequel une étude de compatibilité a été réalisée. Ce facteur VIII de coagulation n’est cependant pas commercialisé dans tous les pays.
Seuls les dispositifs d'injection en polypropylène autorisés doivent être utilisés, car l'adsorption du Facteur von Willebrand humain sur les surfaces internes de certains matériels d’injection peut être responsable de l'échec du traitement.
3 ans.
La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C.
D’un point de vue microbiologique, il est recommandé d’utiliser le produit immédiatement.
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C, dans l'emballage extérieur afin de protéger ce médicament contre la lumière. Ne pas congeler.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
Poudre en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (bromobutyle) et d'une capsule de protection + 5 mL de solvant en flacon (verre de type I ou de type II) muni d'un bouchon (bromobutyle ou chlorobutyle) et d'une capsule de protection avec un système de transfert - boîte de 1.
Poudre en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (bromobutyle) et d'une capsule de protection + 10 mL de solvant en flacon (verre de type I ou de type II) muni d'un bouchon (bromobutyle ou chlorobutyle) et d'une capsule de protection avec un système de transfert - boîte de 1.
Poudre en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (bromobutyle) et d'une capsule de protection + 20 mL de solvant en flacon (verre de type I ou de type II) muni d'un bouchon (bromobutyle ou chlorobutyle) et d'une capsule de protection avec un système de transfert - boîte de 1.
Reconstitution :
Les règles d'asepsie en vigueur doivent être appliquées. Le système de transfert n'est utilisé que pour reconstituer le médicament, comme décrit ci-dessous. Il n'est pas destiné à l'administration du médicament au patient.
| · Amener les deux flacons (poudre et solvant) à une température ne dépassant pas 25 °C. · Retirer la capsule protectrice du flacon de solvant (eau pour préparations injectables) et du flacon de poudre. · Désinfecter la surface de chaque bouchon. · Retirer l’opercule du dispositif Mix2Vial. Sans extraire le dispositif de son emballage, enclencher l’extrémité bleue du Mix2Vial sur le bouchon du flacon de solvant. · Retirer puis jeter l’emballage. Prendre soin de ne pas toucher la partie maintenant exposée du dispositif. · Retourner l’ensemble flacon de solvant-dispositif et l’enclencher sur le flacon de poudre par la partie transparente du dispositif. Le solvant est transféré automatiquement dans le flacon de poudre. Maintenir l’ensemble et agiter doucement, d’un mouvement circulaire, pour dissoudre totalement le produit. · En maintenant la partie produit reconstituée d’une main et la partie solvant de l’autre, séparer les flacons en dévissant le dispositif Mix2Vial. |
La poudre est généralement dissoute instantanément et devrait dissoudre en moins de 5 minutes.
Administration :
| · Tenir le flacon de produit reconstitué verticalement, en vissant une seringue stérile sur le dispositif Mix2Vial. Aspirer lentement le produit dans la seringue. · Une fois le produit transféré dans la seringue, tenir celle-ci fermement (piston dirigé vers le bas), dévisser le dispositif Mix2Vial et le remplacer par une aiguille intraveineuse ou une aiguille épicrânienne. · Expulser l’air de la seringue et piquer la veine après désinfection. · Injecter lentement par voie intraveineuse en une seule fois, immédiatement après reconstitution, sans dépasser un débit maximum de 4 mL/minute |
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Le produit reconstitué doit être inspecté visuellement pour vérifier la présence éventuelle de particules ou d’une décoloration avant administration. La solution obtenue est limpide ou légèrement opalescente, incolore ou faiblement jaunâtre.