Accofil est indiqué pour la réduction de la durée de la neutropénie et de l’incidence de la neutropénie fébrile chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l’exception de la leucémie myéloïde chronique et des syndromes myélodysplasiques) et dans la réduction de la durée des neutropénies chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive suivie d’une greffe de moelle osseuse et présentant un risque accru de neutropénie sévère prolongée.

L’innocuité et l’efficacité d’Accofil sont similaires chez les adultes et les enfants recevant une chimiothérapie cytotoxique.

Accofil est indiqué pour la mobilisation des cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant.

Chez les patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénie sévère congénitale, cyclique ou idiopathique, avec un taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) ≤ 0,5 x 10⁹/L et des antécédents d’infections sévères ou récurrentes, l’administration à long terme d’Accofil est indiquée pour augmenter la numération des neutrophiles et pour réduire l’incidence et la durée des épisodes infectieux.

Accofil est indiqué dans le traitement de la neutropénie persistante (taux de PNN inférieur ou égal à 1,0 x 10⁹/L) chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé, afin de réduire le risque d’infection bactérienne lorsque les autres options destinées à corriger la neutropénie sont inadéquates.

Le traitement par Accofil doit être administré exclusivement en collaboration avec un centre d’oncologie ayant de l’expérience dans le traitement avec le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) et en matière d’hématologie et disposant des équipements diagnostiques nécessaires. Les procédures de mobilisation et d’aphérèse doivent être mises en œuvre en collaboration avec un centre d’oncologie-hématologie ayant une expérience acceptable dans ce domaine et étant capable d’assurer convenablement la surveillance des cellules progénitrices hématopoïétiques.

La seringue préremplie d’Accofil 12 MU/0,2 mL est spécialement conçue pour permettre l’administration de doses inférieures ou égales à 12 MU chez les patients pédiatriques. La seringue porte des traits gradués (grands traits tous les 0,1 mL et petits traits tous les 0,025 mL jusqu’à

1,0 mL) qui sont nécessaires pour mesurer des doses précises d’Accofil inférieures ou égales à 12 MU, afin de répondre aux besoins posologiques individuels des patients pédiatriques.

Posologie

Chimiothérapie cytotoxique standard

La dose recommandée de filgrastim est de 0,5 MU (5 µg)/kg/jour. La première dose d’Accofil doit être administrée au plus tôt 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique. Lors des études cliniques randomisées, une dose sous-cutanée de 230 µg/m²/jour (4,0 à 8,4 µg/kg/jour) a été utilisée.

L’administration quotidienne de filgrastim doit être poursuivie jusqu’à ce que le nadir attendu du nombre de neutrophiles soit dépassé et que le nombre de neutrophiles soit revenu à la valeur normale. Suite à une chimiothérapie standard pour traiter des tumeurs solides, les lymphomes et les leucémies lymphoïdes, on peut s’attendre à ce que la durée du traitement pour atteindre ces critères s’étende jusqu’à 14 jours. Suite au traitement d’induction et de consolidation pour une leucémie myéloïde aiguë, la durée de traitement peut être significativement prolongée (jusqu’à 38 jours), selon le type, la dose et le schéma posologique de la chimiothérapie cytotoxique utilisée.

Chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique, il est habituel d’observer une augmentation transitoire du nombre de neutrophiles 1 à 2 jour(s) après l’instauration du traitement par le filgrastim. Cependant, afin d’obtenir une réponse thérapeutique durable, il faut continuer le traitement par le filgrastim jusqu’à ce que la date du nadir soit dépassée et que le nombre de neutrophiles se soit normalisé. Il n’est pas recommandé d’interrompre prématurément le traitement par le filgrastim, c’est-à-dire avant la date attendue du nadir pour les neutrophiles.

Chez les patients recevant un traitement myéloablatif suivi d’une greffe de moelle osseuse

La dose initiale recommandée de filgrastim est de 1,0 MU (10 µg)/kg/jour. La première dose de filgrastim doit être administrée au moins 24 heures suivant la chimiothérapie cytotoxique et au moins 24 heures après l'injection de moelle osseuse.

Une fois le nadir du nombre de neutrophiles dépassé, la dose quotidienne de filgrastim doit être titrée en fonction de la réponse des neutrophiles, selon le schéma suivant:

PNN = taux de polynucléaires neutrophiles

Pour la mobilisation des CSP dans le sang périphérique chez les patients recevant un traitement myélosuppresseur ou myéloablatif suivi d’une greffe de CSP autologues

La dose recommandée de filgrastim, utilisé en monothérapie, pour la mobilisation des CSP est de 1,0 MU (10 µg)/kg/jour administré pendant 5-7 jours consécutifs. Une ou deux cytaphérèse(s) aux jours 5 et 6, ce qui est souvent suffisant. Dans d’autres circonstances, des cytaphérèses supplémentaires peuvent être nécessaires. L’administration du filgrastim doit être poursuivie jusqu’à la dernière cytaphérèse.

La dose recommandée de filgrastim pour la mobilisation des CSP suite à une chimiothérapie myélosuppressive est de 0,5 MU (5 µg) /kg/jour à partir du premier jour suivant la fin de la chimiothérapie et jusqu’à ce que le nadir attendu du nombre de neutrophiles soit dépassé et que le taux de neutrophiles se soit normalisé. La cytaphérèse doit être réalisée pendant la période où le taux de PNN augmente de < 0,5 x 10⁹/L à > 5,0 x 10⁹/L. Chez les patients qui n’ont pas reçu une chimiothérapie intensive, une seule cytaphérèse est souvent suffisante. Dans les autres cas, des cytaphérèses supplémentaires sont recommandées.

Pour la mobilisation des CSP chez les donneurs sains avant une allogreffe de CSP

La dose recommandée de filgrastim pour la mobilisation des CSP chez les donneurs sains est de

1,0 MU (10 µg)/kg/jour pendant 4 à 5 jours consécutifs. La cytaphérèse doit être débutée le 5^e jour et poursuivie si nécessaire jusqu’au 6^e jour de façon à recueillir 4 x 10⁶ cellules CD34⁺/kg de masse corporelle (MC) du receveur.

Chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS)

Neutropénie congénitale

La dose initiale recommandée est de 1,2 MU (12 µg)/kg/jour en une dose unique ou en plusieurs doses.

Neutropénie idiopathique ou cyclique

La dose initiale recommandée est de 0,5 MU (5 µg)/kg/jour en une dose unique ou en plusieurs doses.

Ajustement posologique

Le filgrastim doit être administré quotidiennement par injection sous-cutanée jusqu’à ce que le nombre de neutrophiles atteigne et puisse être maintenu au-dessus de 1,5 x 10⁹/L. Une fois la réponse obtenue, la dose efficace minimale permettant de maintenir ce niveau doit être déterminé. Une administration quotidienne à long terme est nécessaire pour maintenir un nombre adéquat de neutrophiles. Au bout d’une ou deux semaine(s) de traitement, la dose initiale pourra être doublée ou réduite de moitié, selon la réponse du patient. Par la suite, la dose pourra être ajustée individuellement toutes les 1 à 2 semaine(s) afin de maintenir le nombre moyen de neutrophiles entre 1,5 x 10⁹/L et 10 x 10⁹/L. Une augmentation plus rapide de la posologie peut être envisagée chez les patients présentant des infections sévères. Dans les essais cliniques, 97 % des patients ayant répondu au traitement ont présenté une réponse complète à des doses ≤ 24 µg/kg/jour. La sécurité à long terme de l’administration de filgrastim à des doses supérieures à 24 µg/kg/jour chez les patients atteints de NCS n’a pas été établie.

Chez les patients infectés par le VIH

Pour la correction de la neutropénie

La dose initiale recommandée de filgrastim est de 0,1 MU (1 µg)/kg/jour. Elle peut être augmentée par paliers jusqu’à un maximum de 0,4 MU (4 µg)/kg/jour, pour obtenir et maintenir un taux normal

et stable de polynucléaires neutrophiles (PNN > 2,0 x 10⁹/L). Dans les études cliniques, plus de

90 % des patients ont répondu à ces doses, avec une durée médiane de correction de 2 jours. Dans un petit nombre de patients (< 10 %), des doses allant jusqu'à 1,0 MU (10 µg)/kg/jour ont été nécessaires pour corriger la neutropénie.

Pour le maintien d’une numération normale des neutrophiles

Une fois la neutropénie corrigée, la dose minimale efficace permettant de maintenir le taux de neutrophiles doit être déterminée. Il est recommandé d’ajuster la dose initiale en passant à l’administration de 30 MU (300 µg)/jour un jour sur deux. Selon le taux de PNN du patient, un ajustement complémentaire de la dose peut être nécessaire de façon à maintenir le taux des neutrophiles à un niveau > 2,0 x 10⁹/L. Lors des essais cliniques, l’administration de 30 MU (300 µg)/jour 1 à 7 jour(s) par semaine a été nécessaire pour maintenir un taux de

PNN > 2,0 x 10⁹/L, avec une fréquence médiane d’administration de 3 jours par semaine. Une administration à long terme peut être nécessaire pour maintenir le taux de PNN > 2,0 x 10⁹/L.

Populations spéciales Sujets âgés

Les essais cliniques avec le filgrastim ont inclus un nombre réduit de patients âgés mais aucune étude spécifique n'a été réalisée dans ce groupe et donc des recommandations posologiques spécifiques ne peuvent être établies.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Les études sur l’utilisation du filgrastim chez les patients atteints d’une insuffisance rénale ou hépatique sévère démontrent que les profils pharmacocinétique et pharmacodynamique du produit sont similaires à ceux observés chez les individus sains. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire dans ces conditions.

Utilisation pédiatrique en cancérologie et dans la neutropénie chronique sévère (NCS)

Dans le programme d’essais portant sur la NCS, 65 % des patients étudiés étaient âgés de moins de 18 ans. L’efficacité du traitement était clairement apparente pour ce groupe d’âge, qui incluait la plupart des patients atteints de neutropénie congénitale. Il n’y avait pas de différences au niveau des profils de tolérance pour les patients pédiatriques traités pour une NCS.

Les données issues des études cliniques chez les patients pédiatriques indiquent que la sécurité et l’efficacité du filgrastim sont similaires chez les adultes et les enfants recevant une chimiothérapie cytotoxique.

Les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques sont les mêmes que celles préconisées pour les adultes recevant une chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive.

Mode d’administration

Chimiothérapie cytotoxique standard

Le filgrastim peut être donné de façon quotidienne sous la forme d’une injection sous-cutanée ou dilué dans une solution de glucose à 5 %, donnée en perfusion intraveineuse quotidienne de

30 minutes (voir rubrique 6.6). La voie sous-cutanée est préférée dans la plupart des cas. Des résultats issus d’une étude avec administration à dose unique suggèrent que l’administration par voie intraveineuse pourrait réduire la durée d’effet du traitement. La signification clinique de cette observation dans le cas d’une administration répétée n’est pas claire. Le choix de la voie d’administration dépend de l’état clinique individuel du patient.

Chez les patients recevant un traitement myéloablatif suivi d’une greffe de moelle osseuse

Le filgrastim peut être donné sous la forme d’une perfusion intraveineuse de 30 minutes ou de 24 heures, ou en perfusion sous-cutanée en continu sur 24 heures. Le filgrastim doit être dilué dans 20 mL de solution de glucose à 5 % (voir rubrique 6.6).

Pour la mobilisation de CSP chez les patients traités par chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative suivie d'une autogreffe de ces CSP

Filgrastim utilisé en monothérapie pour la mobilisation des CSP :

Le filgrastim peut être administré en perfusion sous-cutanée continue de 24 heures ou par injection sous-cutanée.

Pour les perfusions, le filgrastim doit être dilué dans 20 ml d’une solution de glucose à 5 % (voir rubrique 6.6).

Filgrastim pour la mobilisation des CSP après une chimiothérapie immunosuppressive

Le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.

Pour la mobilisation des CSP chez des donneurs normaux avant transplantation allogénique de CSP

Le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.

Chez les patients souffrant de neutropénie chronique sévère (NCS)

Neutropénie congénitale, idiopathique ou cyclique : le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.

Chez les patients infectés par le VIH

Correction de la neutropénie et maintenance des taux normaux de neutrophiles : le filgrastim doit être administré en injection sous-cutanée.

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments d’origine, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Mises en garde spéciales et précautions concernant toutes les indications

Hypersensibilité

Des cas d’hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, survenant lors du traitement initial ou d’un traitement consécutif, ont été rapportés chez des patients traités par filgrastim. Le traitement par filgrastim doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative. Ne pas administrer le filgrastim aux patients qui ont des antécédents d’hypersensibilité au filgrastim ou au pegfilgrastim.

Effets indésirables pulmonaires

Des effets indésirables pulmonaires, en particulier des pneumonies interstitielles, ont été signalées suite à l’administration de G-CSF. Le risque peut être majoré chez les patients ayant des antécédents récents d’infiltration pulmonaire ou de pneumonie. L’apparition de symptômes pulmonaires tels que toux, fièvre et dyspnée, associés à des signes radiologiques d’infiltration pulmonaire et à une détérioration de la fonction pulmonaire, peuvent être les signes préliminaires d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). L’administration du filgrastim doit être interrompue et un

traitement approprié doit être instauré.

Glomérulonéphrite

Des cas de glomérulonéphrite ont été rapportés chez des patients recevant du filgrastim et du pegfilgrastim. Généralement, ces glomérulonéphrites ont été résolues après réduction de la dose ou arrêt du traitement par filgrastim et pegfilgrastim. Il est recommandé de procéder à un suivi au moyen d’analyses d’urine.

Syndrome de fuite capillaire

Le syndrome de fuite capillaire, pouvant menacer le pronostic vital si le traitement est retardé, qui a été rapporté après l’administration de facteur de croissance granulocytaire, se manifeste par une hypotension, une hypoalbuminémie, un œdème et une hémoconcentration. Les patients développant des symptômes du syndrome de fuite capillaire doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard, qui peut inclure un recours à des soins intensifs (voir

rubrique 4.8).

Splénomégalie et rupture splénique

Des cas de splénomégalie généralement asymptomatiques et des cas de rupture splénique ont été rapportés chez les patients et les donneurs sains après administration de filgrastim. Certains cas de rupture splénique ont été d’issue fatale. Par conséquent, une surveillance clinique du volume de la rate doit être instaurée (par ex., examen clinique, échographie). Un diagnostic de rupture splénique devra être envisagé chez les donneurs sains et/ou chez les patients présentant une douleur au niveau de l'hypochondre gauche ou une douleur au sommet de l'épaule. Il a été constaté que des réductions de la posologie du filgrastim ralentissaient ou arrêtaient la progression de l’hypertrophie splénique chez des patients présentant une neutropénie chronique sévère, et chez 3 % de ces patients, une splénectomie s’est avérée nécessaire.

Croissance de cellules malignes

Le facteur de croissance de la lignée granulocytaire peut favoriser la croissance de cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires peuvent être observés sur certaines cellules non-myéloïdes in vitro.

Syndrome myélodysplasique ou leucémie myéloïde chronique

La sécurité et l’efficacité du filgrastim n’ont pas été établies chez les patients atteints du syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde chronique. L’utilisation du filgrastim n’est pas indiquée dans ces situations. Il est important de bien distinguer une transformation blastique de leucémie myéloïde chronique d’une leucémie myéloïde aiguë lors du diagnostic.

Leucémie aiguë myéloïde

Les données de sécurité et d’efficacité étant limitées chez les patients atteints de LAM secondaire, le filgrastim doit être administré avec précaution chez ces patients. La sécurité et l’efficacité du filgrastim n’ont pas été établies chez les patients atteints d’une LAM de novo, âgés de < 55 ans et présentant un profil cytogénétique favorable [t (8 ; 21), t (15 ; 17) et inv (16)].

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie a été rapportée chez des patients traités par filgrastim. La numération des plaquettes doit être étroitement surveillée, en particulier au cours des premières semaines de traitement par le filgrastim. Il faut envisager d'interrompre le traitement de façon temporaire ou de diminuer la dose de filgrastim chez les patients présentant une neutropénie sévère chronique qui développent une thrombocytopénie (numération de plaquettes < 100 × 10⁹/L).

Leucocytose

Une leucocytose supérieure ou égale à 100 × 10⁹/L a été observée chez moins de 5 % des patients atteints de cancer recevant des posologies du filgrastim à des doses supérieures à 0,3 MU/kg/jour (3 µg/kg/jour). Aucun effet indésirable directement attribuable à ce niveau de leucocytose n’a été rapporté. Cependant, en raison des risques potentiels associés à une leucocytose sévère, le taux de

globules blancs doit être contrôlé à intervalles réguliers au cours du traitement par le filgrastim. Si le

taux de globules blancs dépasse 50 x 10⁹/L après le nadir attendu, l’administration du filgrastim doit être immédiatement interrompue. Lorsqu'administréen vue d’une mobilisation des CSP, le traitement par le filgrastim doit être interrompu ou la posologie doit être réduite si le taux de globules blancs dépasse 70 x 10⁹/L.

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe une possibilité d’immunogénicité. Les taux de production d’anticorps contre le filgrastim sont généralement faibles. La présence d’anticorps liants correspond à ce qui est attendu avec tous les agents biologiques ; toutefois, à ce jour, ils n’ont pas été associés à une activité neutralisante.

Aortite

Une aortite a été signalée après administration de G-CSF chez des sujets sains et des patients atteints d’un cancer. Les symptômes ressentis comprenaient : fièvre, douleurs abdominales, malaise, maux de dos et augmentation des marqueurs inflammatoires (p. ex. protéine C-réactive et nombre de globules blancs). Dans la plupart des cas, l’aortite a été diagnostiquée par un examen TDM et a été résolue après l’arrêt du traitement par G-CSF. Voir également rubrique 4.8.

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi associées aux comorbidités

Précautions particulières chez les patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d'une anémie falciforme

Des crises drépanocytaires, dans certains cas d’issue fatale, ont été rapportées lors de l’utilisation du filgrastim chez des patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d’anémie falciforme. Le médecin doit faire preuve de prudence lors de la prescription du filgrastim chez les patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d’anémie falciforme.

Ostéoporose

Une surveillance de la densité osseuse peut être indiquée chez les patients atteints de maladies ostéoporotiques sous-jacentes et suivant un traitement continu par le filgrastim pendant plus de 6 mois.

Précautions particulières chez les patients atteints de cancer

Le filgrastim ne doit pas être administré pour augmenter les doses de chimiothérapie cytotoxique au- delà des dosages établis.

Risques associés à l'augmentation des doses de chimiothérapie

Une prudence particulière est de rigueur lors de l’utilisation du traitement chez des patients recevant une chimiothérapie à dose élevée étant donné qu’une amélioration de la réponse tumorale n’a pas été démontrée et une augmentation des doses d’agents chimiothérapeutiques peut entraîner une toxicité accrue y compris des effets cardiaques, pulmonaires, neurologiques et dermatologiques (se référer à l’information spécifique aux agents chimiothérapeutiques utilisés).

Effet de la chimiothérapie sur les érythrocytes et les thrombocytes

Le traitement par le filgrastim seul ne permet pas d’empêcher la thrombopénie et l’anémie dues à la chimiothérapie myélosuppressive. Les patients pouvant recevoir des doses de chimiothérapie plus élevées (par exemple, doses complètes sur le schéma posologique prescrit), le risque de thrombopénie et d’anémie peut être majoré. Une surveillance régulière du nombre de plaquettes et de l’hématocrite est recommandée. Une prudence particulière est requise lors de l’administration d’agents chimiothérapeutiques, seuls ou associés, connus pour induire des thrombopénies sévères.

Il a été montré que l’utilisation de CSP mobilisées par le filgrastim réduit le degré et la durée de la thrombopénie suite à une chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative.

Syndrome myélodysplasique et leucémie aiguë myéloïde chez les patients atteints de cancer du sein et du poumon

Dans le cadre d’étude observationnelle post-autorisation, le pegfilgrastim, une forme alternative de G-CSF, combiné à la chimiothérapie et/ou à la radiothérapie a été associé à l’apparition de cas de syndrome myélodysplasique (SMD) et de leucémie aiguë myéloïde (LAM) chez les patients atteints de cancer du sein et du poumon.

Il n’a pas été observé d’association similaire entre le filgrastim et des cas de SMD/LAM. Néanmoins, les patients atteints de cancer du sein et du poumon doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de SMD/LAM.

Autres précautions particulières

Les effets du filgrastim chez les patients présentant une réduction importante des précurseurs myéloïdes n’ont pas été étudiés. Le filgrastim agit principalement sur les précurseurs des neutrophiles induisant ainsi l’augmentation du nombre de neutrophiles. Par conséquent, la réponse neutrophile peut être réduite chez les patients présentant une diminution des précurseurs (par exemple, en cas de radiothérapie ou de chimiothérapie extensive ou en cas d’infiltration de la tumeur dans la moelle osseuse).

Des troubles vasculaires, y compris maladie veino-occlusive et troubles des volumes liquidiens, ont été rapportés de façon occasionnelle chez des patients recevant une chimiothérapie à haute dose suivie d’une greffe.

Des cas de réaction du greffon contre l’hôte (GvHD) et de décès ont été signalés chez des patients ayant reçu du G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse (voir rubriques 5.1).

L’augmentation de l’activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse au traitement par le facteur de croissance a été associée à des anomalies transitoires des scanners osseux. Ceci doit être pris en compte lors de l’interprétation des résultats de l’imagerie osseuse.

Précautions particulières chez les patients faisant l’objet d’une mobilisation des CSP

Mobilisation

On ne dispose pas de comparaisons randomisées prospectives des deux méthodes de mobilisation recommandées (filgrastim seul ou en association avec une chimiothérapie myélosuppressive) au sein d’une même population de patients. Le degré de variation des taux de cellules CD34⁺ observé entre les patients individuels et entre les tests de laboratoire, rendent difficiles la comparaison directe entre les différentes études. Il est donc difficile de recommander une méthode de mobilisation optimale.

Le choix de la méthode de mobilisation doit prendre en compte l’objectif thérapeutique global pour chaque patient.

Exposition préalable à des agents cytotoxiques

Chez les patients ayant reçu préalablement un traitement myélosuppresseur très intensif, la mobilisation des CSP peut ne pas être suffisante pour parvenir au rendement minimal recommandé (≥2,0 x 10⁶ cellules CD34⁺/kg) ou à une accélération de la normalisation du taux de plaquettes de même niveau.

Certains agents cytotoxiques sont particulièrement toxiques pour les cellules souches hématopoïétiques et peuvent nuire à leur mobilisation. Les produits tels que le melphalan, la carmustine (BICNU) et le carboplatine peuvent réduire la récolte de cellules souches lorsqu’ils sont administrés pendant des périodes prolongées préalablement aux tentatives de mobilisation.

Cependant, il a été montré que l’administration de melphalan, de carboplatine ou de carmustine (BICNU) en association avec le filgrastim était efficace pour la mobilisation des cellules souches. Lorsqu’une greffe de CSP est envisagée, il peut être conseillé de planifier la procédure de mobilisation des cellules souches à un stade suffisamment précoce du traitement chez le patient. Une attention particulière sera prêtée au nombre de cellules souches mobilisées chez ces patients avant l’administration d’une chimiothérapie à haute dose. Si, les récoltes sont insuffisantes (selon les

critères indiqués ci-dessus), d’autres formes de traitement, ne nécessitant pas de soutien par cellules souches, doivent être envisagées.

Évaluation des rendements en cellules souches

Une attention particulière doit être prêtée à la méthode de quantification pour l’évaluation du nombre de cellules souches collectées chez les patients traités par le filgrastim. Les résultats d’analyse par cytométrie de flux du nombre de cellules CD34⁺ varient en fonction de la méthodologie précise utilisée et les recommandations quantitatives basées sur les études d’autres laboratoires doivent donc être interprétées avec précaution.

L’analyse statistique indique qu’il existe une relation complexe mais continue entre le nombre de cellules CD34⁺ réinjectées sous forme de perfusion et le rythme de récupération plaquettaire suite à une chimiothérapie à haute dose.

La recommandation d’un rendement minimum de ≥ 2,0 x 10⁶ cellules CD34⁺/kg est fondée sur l’expérience publiée, dans laquelle ce rendement a abouti à une reconstitution hématologique adéquate. Il semble que des rendements en CD34+ supérieurs soient liés à une récupération plus rapide, et des rendements inférieurs à une récupération plus lente. Les rendements supérieurs à ce minimum semblent corrélés à une récupération plus rapide et les rendements inférieurs à une récupération plus lente.

Précautions particulières chez les donneurs sains faisant l’objet d’une mobilisation des CSP

La mobilisation des CSP n’apporte aucun bénéfice clinique direct aux donneurs sains et ne doit être envisagée que dans le cadre d’une allogreffe de cellules souches.

La mobilisation des CSP doit être envisagée uniquement si le donneur répond aux critères cliniques et biologiques normalement fixés pour le don de cellules souches avec une attention particulière aux paramètres hématologiques et aux maladies infectieuses. La sécurité et l’efficacité du filgrastim n’ont pas été évaluées chez les donneurs sains âgés de moins de 16 ans ou de plus de 60 ans.

Une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 x 10⁹/L), suite à l’administration de filgrastim et à la cytaphérèse, a été observée chez 35 % des sujets étudiés. Des taux de plaquettes

< 50 x 10⁹/L ont été signalés chez deux de ces sujets, ceux-ci ayant été attribués à la procédure de cytaphérèse. Si plusieurs cytaphérèses sont nécessaires, une attention particulière doit être portée aux donneurs dont les taux de plaquettes sont < 100 x 10⁹/L avant la cytaphérèse ; de façon générale, la cytaphérèse ne doit pas être réalisée si les taux de plaquettes sont < 75 x 10⁹/L.

La cytaphérèse ne doit pas être réalisée chez des donneurs sous anticoagulants ou présentant des troubles connus de l’hémostase. Les donneurs recevant des G-CSF pour la mobilisation des CSP doivent être suivis jusqu’à ce que les paramètres hématologiques reviennent à la normale.

Précautions particulières chez les receveurs de CSP allogéniques mobilisées par le filgrastim

Les données actuelles indiquent que les interactions immunologiques entre le greffon de CSP allogénique et le receveur peuvent être associées à un risque accru de réaction GvHD aiguë ou chronique en comparaison avec une greffe de moelle osseuse.

Précautions particulières chez les patients atteints de NCS

Le filgrastim ne doit pas être administré à des patients présentant une neutropénie congénitale sévère qui développent une leucémie ou présentent des signes d’une évolution vers une leucémie.

Numérations sanguines

D’autres altérations hématologiques, notamment une anémie et une augmentation transitoire des précurseurs myéloïdes, peuvent se produire et une étroite surveillance de la numération sanguine est donc nécessaire.

Transformation en leucémie ou en syndrome myélodysplasique

Lors du diagnostic des NCS, il convient de bien distinguer ces affections des autres troubles hématopoïétiques tels que l’aplasie anémique, la myélodysplasie et la leucémie myéloïde. Un contrôle exhaustif des hémogrammes, avec différentiation et numération des plaquettes ainsi qu’une évaluation de la morphologie de la moelle osseuse et du caryotype doivent être pratiqués avant le traitement.

Dans les essais cliniques, des cas de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie ont été observés à une faible fréquence (environ 3 %) chez des patients atteints de NCS et traités par le filgrastim. Ceci a été observé uniquement chez des patients atteints de neutropénie congénitale. Les SMD et la leucémie sont des complications naturelles de la maladie et leur relation avec le traitement par le filgrastim est incertaine. Un sous-ensemble d’environ 12 % des patients, qui présentaient un profil cytogénétique normal en début d’étude, a par la suite développé des anomalies, notamment une monosomie 7, au cours des évaluations régulières ultérieures Pour l’heure, il n’a pas été établi clairement si le traitement à long terme des patients atteints de NCS peut prédisposer ces patients aux anomalies cytogénétiques ou à l’évolution vers un SMD ou une leucémie. Il est recommandé de procéder à intervalles réguliers (environ tous les 12 mois) à des examens morphologiques et cytogénétiques de la moelle osseuse des patients.

Autres précautions particulières

Les causes de neutropénies transitoires, comme les infections virales, doivent être exclues.

L’hématurie était fréquente et une protéinurie s’est produite chez un faible nombre de patients. Des analyses d’urine régulières doivent être réalisées pour contrôler ces paramètres.

La sécurité et l’efficacité du médicament n’ont pas été établies chez les nouveau-nés et chez les patients atteints de neutropénie auto-immune.

Précautions particulières chez les patients infectés par le VIH

Numérations sanguines

Le taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) doit être étroitement surveillé, en particulier pendant les premières semaines du traitement par le filgrastim. Certains patients peuvent répondre très rapidement au traitement, avec une très forte augmentation du nombre de neutrophiles dès la première dose de filgrastim. Il est recommandé de mesurer quotidiennement le taux de PNN pendant les 2 ou 3 premiers jours d’administration du filgrastim. Il est ensuite recommandé de mesurer le taux de PNN au moins deux fois par semaine pendant les deux premières semaines, puis une fois par semaine ou une semaine sur deux pendant le traitement d’entretien. Lors de l’administration intermittente de 30 MU (300 µg)/jour de filgrastim, le taux de PNN du patient peut fluctuer dans le temps de façon importante. Afin de déterminer le taux minimum (nadir) de PNN du patient, il est recommandé d’effectuer des prises de sang pour mesurer le taux de PNN immédiatement avant chaque administration prévue de filgrastim.

Risques associés à l’administration de doses plus élevées de médicaments myélosuppresseurs

Le traitement par le filgrastim seul ne permet pas d’empêcher la thrombopénie et l’anémie dues aux médicaments myélosuppresseurs. Le patient pouvant recevoir des doses plus élevées ou plus nombreuses de ces médicaments avec le traitement par le filgrastim, le risque d’apparition d’une thrombopénie et d’une anémie peut être accru. Une surveillance régulière des numérations sanguines est recommandée (voir ci-dessus).

Infections et affections malignes provoquant une myélosuppression

La neutropénie peut être provoquée par des infections opportunistes touchant la moelle osseuse, comme l’infection à Mycobacterium avium, ou par des affections malignes comme le lymphome. Chez les patients présentant des infections documentées au niveau de la moelle osseuse ou des affections malignes, un traitement adéquat pour l’affection sous-jacente doit être envisagé en complément du filgrastim pour corriger la neutropénie. Les effets du filgrastim sur la neutropénie due aux infections ou affections malignes infiltrant la moelle osseuse n’ont pas été clairement établis.

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi associées aux comorbidités

Tous patients

Accofil contient du sorbitol (E420). Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement.

Les bébés et les jeunes enfants (moins de 2 ans) peuvent ne pas avoir fait l’objet d’un diagnostic d’intolérance héréditaire au fructose (IHF). Les médicaments (contenant du sorbitol/fructose) administrés par voie intraveineuse peuvent mettre la vie du patient en danger et doivent être contre- indiqués dans cette population, sauf nécessité clinique impérieuse et en l’absence de solution alternative.

L’historique détaillé des symptômes d’IHF doit être obtenu pour chaque patient avant de prescrire ce médicament.

Accofil contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est à dire qu'il est essentiellement

« sans sodium ».

Le capuchon couvrant l’aiguille de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec (dérivé du latex), lequel peut provoquer des réactions allergiques graves.

La sécurité et l’efficacité du filgrastim administré le même jour que la chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive n’ont pas été définitivement établies. Étant donnée la sensibilité des cellules myéloïdes en division rapide à la chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive, l’utilisation du filgrastim n’est pas recommandée dans les 24 heures précédant et les 24 heures suivant la chimiothérapie. Les données préliminaires issues d’un nombre limité de patients traités de façon concomitante par le filgrastim et par le 5-fluorouracile indiquent que la sévérité de la neutropénie pourrait être exacerbée.

Les interactions éventuelles avec les autres facteurs de croissance hématopoïétiques et les cytokines n’ont pas encore été étudiées dans des essais cliniques.

Dans la mesure où le lithium favorise la libération des neutrophiles, il est probable que le lithium potentialise les effets du filgrastim. Bien que cette interaction n’ait pas été formellement étudiée, rien n’indique qu’elle puisse être délétère.

Grossesse

Il n’existe pas ou peu de données portant sur l’utilisation du filgrastim chez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal ont montré une toxicité sur la fonction de reproduction. Une incidence accrue de perte embryonnaire a été observée chez des lapines à des doses plusieurs fois

supérieures à l’exposition clinique et en présence d’une toxicité maternelle (voir rubrique 5.3). La littérature décrit des cas où un passage transplacentaire du filgrastim a été démontré chez la femme enceinte.

Le filgrastim n’est pas recommandé pendant la grossesse. Allaitement

Il n’existe pas de données sur le passage du filgrastim/ses métabolites dans le lait maternel. Un risque pour les nouveaux-nés / nourrissons ne peut être exclu. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’arrêter/ de s’abstenir de recevoir le traitement par filgrastim doit être prise en prenant en compte les bénéfices de l’allaitement pour l’enfant et les bénéfices du traitement pour la mère.

Fertilité

Le filgrastim n’a pas altéré la fonction de reproduction ou la fertilité de rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

Accofil est susceptible d’avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Un étourdissement peut être ressenti après l’administration d’Accofil (voir rubrique 4.8).

1. Résumé du profil de sécurité

   Les effets indésirables les plus graves pouvant survenir pendant le traitement par filgrastim comprennent : réaction anaphylactique, effets indésirables pulmonaires graves (y compris pneumonie interstitielle et SDRA), syndrome de fuite capillaire, splénomégalie sévère / rupture splénique, transformation en syndrome myélodysplasique ou en leucémie chez les patients atteints de neutropénie congénitale sévère, GvHD chez des patients recevant une greffe de moelle osseuse allogénique ou une greffe de cellules souches du sang périphérique, et crise drépanocytaire chez les patients atteints de drépanocytose.

   Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : fièvre, douleurs musculo-squelettiques (dont : douleurs osseuses, maux de dos, arthralgie, myalgie, douleurs dans les extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, douleurs cervicales), anémie, vomissements et nausées. Lors d’études cliniques menées chez des patients atteints de cancer, les douleurs musculo-squelettiques étaient légères ou modérées chez 10 % des patients, et sévères chez 3 % des patients.

2. Tableau résumé des effets indésirables

   Les données figurant dans les tableaux ci-dessous sont les effets indésirables qui ont été rapportés lors des essais cliniques et dans le cadre de notifications spontanées. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

   Classe de	Effets indésirables
   système d’organeMedDRA	Très fréquents(≥ 1/10)	Fréquents(≥ 1/100 à< 1/10)	Peu fréquents(≥ 1/1 000 à< 1/100)	Rares(≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
   Infections et infestations		Septicémie BronchiteInfection des voies respiratoires supérieuresInfection urinaire
   Affections hématologiq ues et du système lymphatique	Thrombopé nie Anémiee	Splénomégal iea Diminution del’hémoglobi nee	Leucocytosea	Rupture spléniquea Drépanocytose avec crise Hématopoïèse extramédullaire
   Affections du système immunitaire			Hypersensibilitéa Hypersensibilité médicamenteuse Réaction du greffon contre l’hôteb	Réaction anaphylactique
   Troubles du métabolisme et de la nutrition		Diminution de l’appétitaAugmentatio n de la lactate déshydrogén ase sanguine	Hyperuricémie Élévation de l’acide urique sanguin	Diminution de la glycémie Pseudogoutteb (Chondrocalcinose pyrophosphate)Troubles des volumes hydriques
   Affections psychiatriques		Insomnie
   Affections du système nerveux	Céphaléesa	Étourdissem ents Hypoesthésie Paresthésie
   Affections vasculaires		HypotensionHypertensio n	Maladie veino- occlusived	Syndrome de fuite capillairea, Aortite
   Affections respiratoire s, thoraciques et médiastinales		Hémoptysie Dyspnée Touxa Douleur oropharyngé ea,eÉpistaxis	Syndrome de détresse respiratoire aiguëaInsuffisance respiratoireaŒdème pulmonairea

   Classe de système d’organeMedDRA	Effets indésirables
   	Très fréquents(≥ 1/10)	Fréquents(≥ 1/100 à< 1/10)	Peu fréquents(≥ 1/1 000 à< 1/100)	Rares(≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
   			Affection pulmonaire interstitiellea Infiltration pulmonairea Hémorragie pulmonaireHypoxie
   Affections gastro- intestinales	Diarrhéea,e Vomisseme ntsa,eNauséesa	ConstipationeDouleur buccale
   Affections hépatobiliai res		Élévation de la phosphatase alcaline sanguine Hépatomégalie	Élévation des gamma-GT Élévation de l’aspartate aminotransférase
   Affections de la peau etdu tissu sous-cutané	Alopéciea	Éruption cutanéea Érythème	Éruption maculopapuleuse	Syndrome de Sweet (dermatose neutrophilique fébrile aiguë) Vascularite cutanéea
   Affections musculo- squelettiques et systémiques	Douleurs musculo- squelettiqu esc	Spasmes musculaires	Ostéoporose	Diminution de la densité osseuse Exacerbation de la polyarthrite rhumatoïde
   Affections du rein et des voiesurinaires		Dysurie Hématurie	Protéinurie	Anomalie urinaire Glomérulonéphrite
   Troubles généraux et anomalies au site d’administr ation	Fatiguea Inflammati on des muqueusesa Fièvre	Douleurs thoraciquesa Asthéniea Douleursa Malaisee Œdème périphériquee	Réaction au point d’injection
   Lésions, intoxication s et complications liées aux procédures		Réaction à la transfusione

   aVoir rubrique c (Description de certains effets indésirables).

   bDes cas de réaction du greffon contre l’hôte (GvHD) et de décès ont été signalés chez des patients à la suite d’une allogreffe de moelle osseuse (voir rubrique c)

   cComprend douleurs osseuses, douleurs dorsales, arthralgie, myalgie, douleurs dans les extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, douleurs cervicales

   dDes cas ont été observés, dans le cadre de la pharmacovigilance chez des patients recevant une greffe de moelle osseuse ou traités pour la mobilisation des CSP

   eEffets indésirables de fréquence plus élevée chez les patients traités par filgrastim que chez les patients sous placebo et liés aux séquelles de la maladie cancéreuse sous-jacente ou à la chimiothérapie cytotoxique

3. Description d’effets indésirables sélectionnés

   GvHD

   Des cas de réaction du greffon contre l’hôte (GvHD) et de décès ont été signalés chez des patients ayant reçu du G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse (voir rubriques 5.1).

   Syndrome de fuite capillaire

   Des cas de syndrome de fuite capillaire consécutifs à l’emploi du facteur de croissance granulocytaire ont été signalés. Ceux-ci concernaient généralement des patients présentant des tumeurs malignes à un stade avancé, une septicémie, recevant plusieurs agents chimiothérapeutiques ou subissant une aphérèse (voir rubrique 4.4).

   Syndrome de Sweet

   Des cas de syndrome de Sweet (dermatose aiguë fébrile neutrophilique) ont été rapportés chez des patients traités par le filgrastim.

   Effets indésirables pulmonaires

   Au cours des études cliniques et après commercialisation, des effets indésirables pulmonaires, notamment des pneumopathies interstitielles, des œdèmes pulmonaires et des infiltrations pulmonaires, ont été décrits, dont certains ont abouti à une insuffisance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), pouvant être fatal (voir rubrique 4.4).

   Splénomégalie et rupture splénique

   Des cas de splénomégalie et de rupture splénique ont été rapportés après administration de filgrastim. Quelques cas de rupture splénique ont eu une issue fatale (voir rubrique 4.4).

   Hypersensibilité

   Des réactions de type hypersensibilité avec notamment anaphylaxie, éruption cutanée, urticaire, angio-œdème, dyspnée et hypotension survenant lors du traitement initial ou ultérieur, ont été rapportées dans les études cliniques et de l'expérience post-commercialisation. Globalement, les cas ont été plus fréquents suite à une administration IV. Dans certains cas, les symptômes sont réapparus lors d’une nouvelle exposition au produit, ce qui suggère l’existence d’un lien de causalité. Le traitement par le filgrastim doit être définitivement interrompu chez les patients connaissant une réaction allergique grave.

   Vascularite cutanée

   Des cas de vascularite cutanée ont été rapportés chez des patients traités par filgrastim. Le mécanisme de la vascularite chez les patients recevant du filgrastim n’est pas connu. Au cours de l’utilisation à long terme, des cas de vascularite cutanée ont été rapportés chez 2 % des patients atteints de neutropénie congénitale sévère.

   Pseudogoutte (chondrocalcinose pyrophosphate)

   Des cas de pseudo-goutte (chondrocalcinose pyrophosphate) ont été signalés chez des patients atteints de cancer et traités par le filgrastim.

   Leucocytose

   Une leucocytose (leucocytes > 50 x 10⁹/L) a été observée chez 41 % des donneurs sains, et une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 x 10⁹/L) a été observée chez 35 % des donneurs, consécutivement à l’administration de filgrastim et aux cytaphérèses (voir rubrique 4.4).

4. Population pédiatrique

   Les données issues des études cliniques menées avec le filgrastim chez les patients pédiatriques indiquent que la sécurité et l’efficacité du filgrastim sont similaires chez les adultes et les enfants

   recevant une chimiothérapie cytotoxique et ne laissent apparaître aucune différence liée à l’âge au niveau des propriétés pharmacocinétiques du filgrastim. Les seuls effets indésirables systématiquement signalés ont été les douleurs musculo-squelettiques, ce qui n’est pas différent de l’expérience acquise dans la population adulte.

   Les données justifiant l’évaluation plus approfondie de l’utilisation du filgrastim chez les patients pédiatriques sont insuffisantes.

5. Autres populations particulières

Gériatrie

Aucune différence globale dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre les sujets de plus de 65 ans par rapport aux jeunes adultes (> 18 ans) recevant des chimiothérapies cytotoxiques et l'expérience clinique n'a pas identifié de différences de réponse entre les patients adultes âgés et les jeunes adultes. Les données sont insuffisantes pour évaluer l'utilisation d'Accofil dans la population gériatrique pour d'autres indications approuvés d’Accofil.

Patients atteints de NCS pédiatriques

Des cas de densité osseuse réduite et d'ostéoporose ont été rapportés chez des patients pédiatriques atteints de neutropénie chronique sévère sous traitement chronique par le filgrastim.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Notification des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet une surveillance continue de la balance bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé comme priés de signaler tout effet indésirable soupçonné par le système national de déclaration figurant à l'annexe V.

Les effets du surdosage d’Accofil n’ont pas été établis. L’arrêt du traitement par le filgrastim entraîne habituellement une réduction de 50 % des neutrophiles circulants en 1 à 2 jour(s) avec un retour à des taux normaux en 1 à 7 jour(s).