TEVIMBRA 100 mg, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicament, Code ATC : L01FF09

Mécanisme d’action

Le tislélizumab est un anticorps monoclonal humanisé, de type immunoglobuline G4 (IgG4) modifiée, dirigé contre PD-1, se liant au domaine extracellulaire du récepteur PD-1 humain. Il bloque de manière compétitive la liaison des ligands PD-L1 et PD-L2, inhibant ainsi la voie de signalisation négative médiée par PD-1 et améliorant l’activité fonctionnelle des lymphocytes T dans les tests in vitro.

Efficacité et sécurité cliniques

D’après la modélisation et la simulation des relations exposition-réponse pour l’efficacité et la sécurité du tislelizumab, il n’existe aucune différence statistiquement significative en termes d’efficacité ou de sécurité entre les doses de 200 mg une fois toutes les 3 semaines et de 400 mg une fois toutes les

6 semaines.

Cancer bronchique non à petites cellules

Traitement néoadjuvant et adjuvant du CBNPC résécable : BGB-A317-315

BGB-A317-315 était une étude de phase III randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle, visant à comparer l’efficacité et la sécurité d’un traitement néoadjuvant par tislelizumab associé à une chimiothérapie à base de platine en double association, suivi d’un traitement adjuvant par tislelizumab, à un traitement néoadjuvant par placebo associé à une chimiothérapie à base de platine en double association, suivi d’un traitement adjuvant par placebo, chez des patients atteints d’un CBNPC de stade II ou IIIA résécable.

L’étude a inclus des patients présentant un CBNPC de stade II ou IIIA (AJCC 8^ème édition) confirmé histologiquement, avec un indice ECOG PS de 0 ou 1, sans mutation connue du gène EGFR ni

translocation du gène ALK, et dont l’éligibilité à une résection R0 à visée curative était confirmée. Les patients de stade IIIB n’ont pas été inclus dans l’étude.

Les critères de sélection suivants définissent les patients présentant un risque élevé de récidive qui sont inclus dans l’indication thérapeutique et reflètent la population de patients atteints d’un cancer de stade II à IIIA selon le système de stadification de l’AJCC (8^ème édition) :

• Tumeur de taille supérieure à 4 cm ; ou tumeurs de toute taille accompagnées d’un statut N1 ou N2 ;

• Tumeurs envahissant les structures thoraciques (envahissant directement la plèvre viscérale, la plèvre pariétale, la paroi thoracique, la bronche principale, le nerf phrénique, la plèvre médiastinale, le péricarde pariétal) ;

• Tumeurs > 4 cm provoquant une atélectasie obstructive qui s’étend à la région hilaire, touchant tout ou partie du poumon ou impliquant une bronche principale, quelle que soit la distance par rapport à la carène, ou envahissant la plèvre viscérale (PL1 ou PL2) pour le statut N0 ;

• Tumeurs avec nodule(s) distinct(s) dans le même lobe que le cancer primitif du poumon.

  Au total, 453 patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir :

• Bras tislelizumab : tislelizumab néoadjuvant à 200 mg le jour 1 en association avec soit du cisplatine à 75 mg/m2, soit du carboplatine à une AUC de 5 mg/mL/min et du pemetrexed à 500 mg/m², soit du paclitaxel à 175 mg/m² le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 3 à 4 cycles. Après la chirurgie, le tislelizumab adjuvant 400 mg a été administré toutes les

  6 semaines pendant un maximum de 8 cycles.

• Bras placebo : placebo néoadjuvant le jour 1 en association avec soit 75 mg/m² de cisplatine, soit 5 mg/mL/min d’AUC de carboplatine et 500 mg/m² de pemetrexed ou 175 mg/m² de paclitaxel le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 3 à 4 cycles. Après la chirurgie, un placebo adjuvant a été administré toutes les 6 semaines pendant 8 cycles au maximum.

Les patients présentant une histologie non squameuse ont reçu du pemetrexed, tandis que ceux présentant une histologie squameuse ont reçu du paclitaxel, le choix entre le cisplatine et le carboplatine ayant été décidé par les investigateurs pour tous les patients. Si indiqué, les patients ont reçu une radiothérapie adjuvante postopératoire avant le tislelizumab adjuvant ou le placebo.

L’administration du tislelizumab et de la chimiothérapie s’est poursuivie jusqu’à la fin du traitement, la progression de la maladie, un effet indésirable inacceptable, le décès ou la décision du patient et/ou de l’investigateur d’interrompre le traitement à l’étude.

Les deux critères d’évaluation principaux étaient la survie sans événement (EFS) évaluée par un examen central indépendant en aveugle (BICR) et le taux de réponse pathologique majeure (RPM) évalué par un examen pathologique indépendant en aveugle (BIPR). Les critères d’évaluation secondaires de l’efficacité comprenaient le taux de réponse pathologique complète (pCR) évalué par le BIPR et la survie globale (SG).

Les données démographiques et les caractéristiques initiales étaient globalement équilibrées entre les deux bras de traitement. Les caractéristiques initiales des 453 patients randomisés étaient les suivantes : âge médian de 62 ans (fourchette de 30 à 80 ans) ; 40 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus ; 3,3 % des patients étaient âgés de 75 ans ou plus ; 90,5 % des patients étaient des hommes ; 100 % étaient asiatiques (tous recrutés en Chine), 65,3 % avaient un score ECOG PS de 0 ; 84,5 % étaient des fumeurs actuels ou anciens fumeurs ; 78,1 % avaient reçu un diagnostic d’histologie squameuse ; 58,5 % présentaient une maladie de stade IIIA ; 57,8 % présentaient une expression PD-L1 ≥ 1 %.

84,1 % des patients du bras traité par tislelizumab en association avec une chimiothérapie à base de platine ont subi une chirurgie définitive, contre 76,2 % des patients du bras traité par chimiothérapie à base de platine.

L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la RPM, de l’EFS, du pCR et de la SG chez les patients randomisés dans le bras tislelizumab par rapport au bras placebo.

Lors d’une analyse intermédiaire prédéfinie de l’EFS (date limite de collecte des données :

21 août 2023), le HR de l’EFS était de 0,56 (IC à 95 % : 0,40, 0,79 ; valeur de p unilatérale de 0,0003) et la durée médiane de suivi de l’SG selon la méthode inverse de Kaplan-Meier était de 24,6 mois dans le bras tislelizumab et de 22,7 mois dans le bras placebo.

Le tableau 3, la figure 1 et la figure 2 résument les résultats d’efficacité.

Lors d’une analyse finale préspécifiée (date limite de collecte des données : 7 mars 2025), les durées médianes de survie globale (SG) selon la méthode de Kaplan-Meier inversée étaient de 43,3 mois (IC à 95 % : 41,2, 44,6) dans le bras tislelizumab et de 41,6 mois (IC à 95 % : 39,9, 43,8) dans le bras placebo.

Tableau 3 Résultats d’efficacité de l’étude BGB-A317-315¹

IC = intervalle de confiance ; HR = hazard ratio ; NE = non estimable ; NA = non atteint

Les patients n’ayant pas subi d’intervention chirurgicale ou dont les résultats pathologiques n’étaient pas disponibles ont été considérés comme non répondeurs.

1 L’analyse finale prédéfinie de la RPM était basée sur les données dont la date limite était le 20 février 2023, tandis que l’analyse finale prédéfinie de l’EFS et de la SG était basée sur les données dont la date limite était le 7 mars 2025.

a Le hazard ratio et l’IC de 95 % ont été estimés à partir du modèle de Cox stratifié selon l’histologie, le stade de la maladie et l’expression du PD-L1 à partir de la technologie de réponse interactive (IRT).

b La valeur de p a été calculée à l’aide d’un test du logarithme des rangs stratifié selon l’histologie, le stade de la maladie et l’expression du PD-L1 à partir de l’IRT.

c L’intervalle de confiance à 95 % a été calculé selon la méthode de Clopper-Pearson.

d La différence de risque commune de Mantel-Haenszel a été estimée avec ses IC à 95 % construits par approximation normale et l’estimateur de variance de Sato stratifié par histologie, stade de la maladie et expression PD-L1 à partir de l’IRT.

e La valeur de p a été calculée à l’aide de la méthode de Cochran-Mantel-Haenszel stratifiée selon l’histologie, le stade de la maladie et l’expression du PD-L1 à partir de l’IRT.

bras tislelizumab bras placebo

Évènement (%)

72 (31,9)

98 (43,2)

Médiane (IC à 95 %)

Hazard Ratio (IC à 95 %)

NA (50,3 ; NE)

30 , 6 (16,6 ; 45,3)

0,58 (0,43 ; 0,79)

bras tislelizumab bras placebo

Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier dans la SSP dans l’étude BGB-A317-315

bras tislelizumab bras placebo

Évènement Médiane

(%) (IC à 95%)

Hazard Ratio Valeur de p (IC à 95%)

bras tislelizumab bras placebo

52 (23,0)

70 (30,8)

NA (NE, NE)

NA (NE, NE)

0,65 (0,45 ; 0,93) 0,0093

Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier de la SG dans l’étude BGB-A317-315

Une analyse de sous-groupe a été réalisée dans l'étude BGB-A317-315 chez les patients présentant un PD L1 ≥ 1 % (bras tislelizumab [n = 130 ; 58 %] par rapport au bras placebo [n = 132 ; 58 %]) et PD L1 < 1 % (ce qui exclut les cas non évaluables/indéterminés) (bras tislelizumab [n = 89 ; 39 %] vs bras placebo [n = 84 ; 37 %]). Le HR de la SSE était de 0,53 (IC à 95 % : 0,35, 0,79) chez les patients présentant un PD L1 ≥ 1 % et de 0,70 (IC à 95 % : 0,43, 1,14) chez les patients présentant un PD L1

< 1 %. Le HR de la SG était de 0,61 (IC à 95 % : 0,38, 0,98) chez les patients présentant un PD L1

≥ 1 % et de 0,91 (IC à 95 % : 0,50, 1,64) chez les patients présentant un PD L1 < 1 %.

Traitement de première intention du CBNPC non squameux : BGB-A317-304

L’étude BGB-A317-304 était une étude de phase III multicentrique, en ouvert, randomisée, visant à comparer l’efficacité et la sécurité du tislélizumab en association avec le pémétrexed + sel de platine à celles du pémétrexed + sel de platine seuls en traitement de première ligne chez des patients naïfs de

chimiothérapie, atteints d’un CBNPC non épidermoïde localement avancé, non résécable, et qui ne peuvent pas recevoir une radiochimiothérapie concomitante à base de sels de platine, ou bien atteints d’un CBNPC non épidermoïde métastatique.

Ont été exclus de cette étude les patients présentant des métastases cérébrales ou leptoméningées actives, ceux présentant des mutations connues de l’EGFR ou des translocations du gène ALK répondant aux thérapies ciblées par inhibiteurs disponibles et ceux qui présentaient une maladie

auto-immune active ou toute affection nécessitant un traitement systémique par corticoïdes (> 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) ou par d’autres immunosuppresseurs.

Au total, 334 patients ont été randomisés (2:1) afin de recevoir soit le tislélizumab à une dose de 200 mg en association avec le pémétrexed à une dose de 500 mg/m² et le carboplatine à une ASC de 5 mg/ml/min ou le cisplatine à une dose de 75 mg/m² (bras T+PP, N = 223) soit le pémétrexed à une dose de 500 mg/m² et le carboplatine à une ASC de 5 mg/ml/min ou le cisplatine à une dose de

75 mg/m² (bras PP, N = 111). Le choix du sel de platine (cisplatine ou carboplatine) a été laissé à la discrétion de l’investigateur.

Le traitement a été administré par cycles de 3 semaines. Après administration de 4, 5 ou 6 cycles de chimiothérapie ou de tislélizumab associé à une chimiothérapie laissée à la discrétion de l’investigateur, les patients du bras T+PP ont reçu 200 mg de tislélizumab associé à 500 mg/m² de pémétrexed par cycles de 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable ; les patients du bras PP ont reçu le pémétrexed à une dose de 500 mg/m² en monothérapie jusqu’à progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable, avec possibilité de relais par le tislélizumab en monothérapie en cycles de 3 semaines chez les patients pour lesquels la progression de la maladie était confirmée par le comité de revue indépendant.

Les patients randomisés ont été stratifiés en fonction de l’expression de PD-L1 par les cellules tumorales (score TPS) (< 1 % versus 1 % à 49 % versus ≥ 50 %) et du stade de la maladie (IIIB versus IV), selon la classification de la 7^e édition du manuel de l’American Joint Committee on Cancer (AJCC) intitulé Cancer Staging Manual. L’expression de PD-L1 a été évaluée par un laboratoire centralisé à l’aide du test PD-L1 (SP263) de Ventana qui a permis de marquer et de mettre en évidence PD-L1 au niveau des cellules tumorales. Des bilans tumoraux ont été réalisés toutes les 6 semaines au cours des 6 premiers mois, puis toutes les 9 semaines au cours des 6 mois suivants, puis toutes les

12 semaines.

Les caractéristiques à l’inclusion des patients de l’étude BGB-A317-304 étaient les suivantes : âge médian de 61 ans (plage : 25 à 75 ans), 29 % des patients étant âgés de 65 ans ou plus ; 74 % des patients étaient des hommes ; 100 % étaient de type asiatique (tous inclus en Chine) ; 23,4 % avaient un indice de performance ECOG de 0 et 76,6 % un statut de performance ECOG de 1 ; 18,3 % présentaient une maladie de stade IIIB ; le statut en termes de réarrangement ALK était inconnu pour 26,6 % des patients et négatif pour 73,4 % des patients ; 36,2 % n’avaient jamais fumé ; 5,4 % présentaient des métastases cérébrales. Les caractéristiques relatives à l’âge, au sexe, au statut de performance ECOG, au stade de la maladie, au statut au regard du tabagisme, au score TPS PD-L1 et aux traitements anticancéreux antérieurs étaient équilibrées entre les bras de traitement.

Le critère d’efficacité principal était la survie sans progression (SSP) selon les critères RECIST v1.1, évaluée par le comité de revue indépendant dans l’analyse en intention de traiter (ITT). Les critères d’efficacité secondaires comprenaient la survie globale (SG), le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse (DR) évalués par le comité de revue indépendant et par l’investigateur.

Le critère d’évaluation principal de l’étude a été atteint lors de l’analyse intermédiaire (à la date d’arrêt de collecte des données du 23 janvier 2020) montrant une amélioration statistiquement significative de la SSP dans le bras T+PP par rapport au bras PP. Le hazard ratio stratifié était de 0,65 (IC à 95 % : 0,47 – 0,91 ; p = 0,0054), avec une SSP médiane de 9,7 mois dans le bras T+PP et de 7,6 mois dans le bras PP. Les durées de suivi médianes de la SG selon la méthode de Kaplan-Meier inversée étaient de 9,9 mois dans le bras T+PP et de 9,7 mois dans le bras PP.

Les résultats d’efficacité de l’analyse finale (à la date d’arrêt de collecte des données du

26 octobre 2020) étaient cohérents avec ceux de l’analyse intermédiaire. Lors de l’analyse finale, les durées de suivi médianes de la SG selon la méthode de Kaplan-Meier inversée étaient de 18,4 mois dans le bras T+PP et de 18,0 mois dans le bras PP.

Parmi les 334 patients de l’étude BGB-A317-304, 110 (33 %) avaient une expression de PD-L1

≥ 50 % dans les cellules tumorales. Parmi eux, 74 patients étaient dans le bras tislélizumab et chimiothérapie et 36 patients étaient dans le bras placebo et chimiothérapie. Les résultats d’efficacité des patients avec une expression de PD-L1 dans les cellules tumorales ≥ 50 % d’après l’analyse finale sont présentés dans le tableau 4 et les courbes de Kaplan-Meier pour la SSP et la SG sont présentées dans les figures 3 et 4, respectivement.

Tableau 4 Résultats d’efficacité de l’étude BGB-A317-304 chez les patients avec une expression de PD-L1 ≥ 50 %

Figure 3 Courbe de Kaplan-Meier de la SSP dans l’étude BGB-A317-304 chez les patients avec une expression de PD-L1 ≥ 50 %

Events Median H azard ratio (%) (95% CI) (95% CI)

T+PP 33(44.6) 14.6(11.5-NE) 0.313[ 0.178- 0.547]

PP 22(61.1) 4.6(3.5-9.7)

T+PP 33 (44,6)

PP 22 (61,1)

14,6 (11,5 - NE)

4,6 (3,5 - 9,7)

T+PP

PP

100

Probabilité de survie sans progression (%)

90

Progression-Free Survival Probability(%)

80

70

60

50

40

30

20

T+PP

PP

10

0

No. at Risk

Time (M onths)

Nombre de patients à risque

Temps (mois)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

T+PP 24 (32,4)

PP 20 (55,6)

13.1 (5,6 – NE)

0,39 [0,22 – 0,71]

Nombre de patients à risque

Probabilité de survie globale (%)

Figure 4 Courbe de Kaplan-Meier de la SG dans l’étude BGB-A317-304 chez les patients avec une expression de PD-L1 ≥ 50 %.

Traitement de première ligne du CBNPC épidermoïde : BGB-A317-307

L’étude BGB-A317-307 est une étude de phase III multicentrique, en ouvert, randomisée, visant à comparer l’efficacité et la sécurité du tislélizumab en association avec le paclitaxel + carboplatine ou avec le nab-paclitaxel + carboplatine à celles du paclitaxel + carboplatine seuls en traitement de première ligne chez des patients naïfs de chimiothérapie, atteints d’un CBNPC épidermoïde localement avancé, non résécable, et qui ne peuvent pas recevoir une radiochimiothérapie concomitante à base de sels de platine, ou bien atteints d’un CBNPC épidermoïde métastatique.

Ont été exclus de cette étude les patients présentant des métastases cérébrales ou leptoméningées actives, ceux présentant des mutations connues de l’EGFR ou des translocations du gène ALK répondant aux thérapies ciblées par inhibiteurs disponibles et ceux qui présentaient une maladie auto-immune active ou toute affection nécessitant un traitement systémique par corticoïdes (> 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) ou par d’autres immunosuppresseurs.

Au total, 360 patients ont été randomisés (1:1:1) afin de recevoir soit le tislélizumab à une dose de 200 mg en association avec le paclitaxel à une dose de 175 mg/m² et le carboplatine à une ASC de

5 mg/ml/min (bras T+PC, N = 120), soit le tislélizumab à une dose de 200 mg en association avec le nab-paclitaxel à une dose de 100 mg/m² et le carboplatine à une ASC de 5 mg/ml/min (bras T+nPC, N = 119), soit le paclitaxel à une dose de 175 mg/m² et le carboplatine à une ASC de 5 mg/ml/min (bras PC, N = 121).

Le traitement a été administré par cycles de 3 semaines, jusqu’à ce que le patient ait reçu 4 à 6 cycles de chimiothérapie ou de tislélizumab associé à une chimiothérapie laissée à la discrétion de l’investigateur. Les patients des bras T+nPC et T+PC ont reçu le tislélizumab jusqu’à progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable. Un relais par le tislélizumab en monothérapie en cycles de 3 semaines a été proposé aux patients du bras PC qui présentaient une progression de la maladie.

Les patients randomisés ont été stratifiés en fonction de l’expression de PD-L1 par les cellules tumorales (score TPS) (< 1 % versus 1 % à 49 % versus ≥ 50 %) et du stade de la tumeur (IIIB versus IV), selon la classification de la 7e édition du manuel de l’American Joint Committee on Cancer (AJCC) intitulé Cancer Staging Manual. L’expression de PD-L1 a été évaluée par un laboratoire centralisé à l’aide du test PD-L1 (SP263) de Ventana qui a permis de marquer et de mettre en évidence PD-L1 au niveau des cellules tumorales. Des bilans tumoraux ont été réalisés toutes les 6 semaines au cours des 6 premiers mois, puis toutes les 9 semaines pendant le reste de la première année, puis toutes les 12 semaines jusqu’à progression de la maladie.

Les caractéristiques à l’inclusion de la population de l’étude étaient les suivantes : âge médian de 62,0 ans (plage : 34 à 74), 35,3 % des patients étant âgés de 65 ans ou plus ; 91,7 % des patients étaient des hommes ; 100 % étaient de type asiatique (tous inclus en Chine), 23,6 % avaient un statut de performance ECOG de 0 et 76,4 % un statut de performance ECOG de 1 ; 33,9 % présentaient une maladie de stade IIIB et 66,1 % de stade IV à l’inclusion ; 16,4 % n’avaient jamais fumé ; 38,3 % des patients avaient un score TPS PD-L1 < 1 %, 25,3 % un score TPS PD-L1 ≥ 1 % et ≤ 49 % et 34,7 % un score TPS PD-L1 ≥ 50 %. Les caractéristiques relatives à l’âge, au sexe, au statut de performance ECOG, au stade de la maladie, au statut au regard du tabagisme, au score TPS PD-L1 et aux traitements anticancéreux antérieurs étaient équilibrées entre les bras de traitement.

Le critère d’efficacité principal était la survie sans progression (SSP) évaluée par le comité de revue indépendant selon les critères RECIST v1.1 dans l’analyse en ITT ; la SSP a été évaluée séquentiellement dans les bras T+PC versus PC et dans les bras T+nPC versus PC. Les critères d’efficacité secondaires comprenaient la survie globale (SG), le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse (DR) évalués par le comité de revue indépendant et par l’investigateur.

Le critère d’évaluation principal de l’étude a été atteint lors de l’analyse intermédiaire (à la date d’arrêt de collecte des données du 6 décembre 2019), montrant des améliorations statistiquement significatives de la SSP dans le bras tislélizumab en association avec le paclitaxel et le carboplatine (bras T+PC) et dans le bras tislélizumab en association avec le nab-paclitaxel et le carboplatine (bras T+nPC) par rapport au bras de traitement comportant uniquement le paclitaxel et le carboplatine (bras PC). Le hazard ratio stratifié (bras T+PC versus bras PC) était de 0,48 (IC à 95 % : 0,34, 0,69 ; p

< 0,0001). Le hazard ratio stratifié (bras T+nPC versus bras PC) était de 0,45 (IC à 95 % : 0,32, 0,64 ; p < 0,0001). La SSP médiane était de 7,6 mois dans le bras T+PC, de 7,6 mois dans le bras T+nPC et de 5,4 mois dans le bras PC. Les durées de suivi médianes de la SG selon la méthode de Kaplan-Meier inversée étaient de 8,8 mois dans le bras T+PC, de 8,8 mois dans le bras T+nPC, et de 8 mois dans le bras PC.

L’analyse finale (à la date d’arrêt de collecte des données du 30 septembre 2020) a montré des résultats cohérents par rapport à l’analyse intermédiaire. Les résultats d’efficacité de l’analyse finale sont présentés dans le tableau 5, la figure 5 et la figure 6. Lors de l’analyse finale, les durées de suivi médianes de la SG selon la méthode de Kaplan-Meier inversée étaient de 18,8 mois dans le bras T+PC, de 18,9 mois dans le bras T+nPC, et de 18,1 mois dans le bras PC.

Tableau 5 Résultats d’efficacité de l’étude BGB-A317-307

Figure 5 Courbe de Kaplan-Meier de la SSP dans l’étude BGB-A317-307 selon le comité de revue indépendant

Bras T+PC versus bras T+nPC versus bras PC

T+PC : Événements (%) = 80 (66,7) Médiane (IC à 95 %) : 7,7 (6,7 – 10,4)

T+nPC : Événements (%) = 79 (66,4) Médiane (IC à 95 %) : 9,6 (7,4 – 10,8)

PC : Événements (%) = 86 (71,1) Médiane (IC à 95 %) : 5,5 (4,2 – 5,6)

HR (IC à 95 %) T+PC vs. PC = 0,45 [0,33 – 0,62]

HR (IC à 95 %) T+nPC vs. PC = 0,43 [0,31 – 0,60]

100

T+PC: Events(%) = 80(66.7) M edian(95% CI): 7.7(6.7-10.4) T+nPC: Events(%) = 79(66.4) M edian(95% CI): 9.6(7.4-10.8) PC: Events(%) = 86(71.1) M edian(95% CI): 5.5(4.2-5.6)

Probabilité de survie sans progression (%)

90

Progression-Free Survival Probability(%)

80

70

HR(95 % CI)T+PC vs. PC= 0.450 [0.326- 0.619]

HR(95 % CI)T+nPC vs. PC= 0.428 [0.308- 0.595]

60

50

40

30

20

10

0

Number of patients still at risk

Time T+PC T+nPC

PC

Time (M onths)

Temps (mois)

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Nombre de patients toujours à risque

IC = intervalle de confiance ; T+PC = tislélizumab+ paclitaxel + carboplatine ; T+nPC = tislélizumab + nab-paclitaxel + carboplatine ; PC = paclitaxel + carboplatine.

Figure 6 Courbe de Kaplan-Meier de la SG dans l’étude BGB-A317-307

Temps (mois)

Nombre de patients toujours à risque

Temps T+PC T+nPC PC

Probabilité de survie globale (%)

Bras T+PC versus bras T+nPC versus bras PC

IC = intervalle de confiance ; T+PC = tislélizumab+paclitaxel+carboplatine ;

T+nPC = tislélizumab+nab-paclitaxel+carboplatine ; PC = paclitaxel+carboplatine ; NE = non estimable.

Les analyses en sous-groupes ont montré un effet thérapeutique et constant sur la SSP sur l’ensemble des principaux sous-groupes démographiques et pronostiques, notamment l’expression de PD-L1

< 1 %, 1 à 49 % et ≥ 50 % et les stades de la maladie IIIB et IV :

• pour T+PC, avec un hazard ratio pour la SSP de 0,57 (IC à 95 %, HR : 0,34 – 0,94) pour PD-L1

  < 1 %, 0,40 (IC à 95 %, HR = 0,21, 0,76) pour 1 à 49 % et 0,44 (IC à 95 %, HR = 0,26, 0,75)

  pour ≥ 50 %

• pour T+nPC, avec un hazard ratio pour la SSP de 0,65 (IC à 95 %, HR : 0,40, 1,06) pour PD-L1

< 1 %, 0,40 (IC à 95 %, HR = 0,22, 0,74) pour 1 à 49 % et 0,33 (IC à 95 %, HR = 0,18, 0.59)

pour ≥ 50 %

CBNPC précédemment traité : BGB-A317-303

L’étude BGB-A317-303 était une étude de phase III, multicentrique, en ouvert, randomisée, visant à comparer l’efficacité et la sécurité du tislélizumab à celles du docétaxel chez les patients atteints d’un CBNPC (épidermoïde ou non épidermoïde) localement avancé ou métastatique, ayant présenté une progression de la maladie pendant ou après un traitement antérieur à base de sels de platine.

Ont été exclus de cette étude les patients présentant des mutations connues de l’EGFR ou un réarrangement du gène ALK, ceux ayant reçu un traitement antérieur par un anti-PD(L)1 ou un

anti-CTLA-4 et ceux qui présentaient une maladie auto-immune active ou toute affection nécessitant un traitement systémique par corticoïdes (> 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) ou par d’autres immunosuppresseurs.

Au total, 805 patients ont été randomisés (2:1) afin de recevoir soit le tislélizumab à une dose de 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (N = 535) soit le docétaxel à une dose de

75 mg/m² par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (N = 270). Les patients randomisés ont été stratifiés en fonction du profil histologique du cancer (épidermoïde versus non épidermoïde), des lignes de traitement (deuxième ligne versus troisième ligne) et de l’expression de PD-L1 par les cellules tumorales (score TPS) (≥ 25 % versus < 25 %). Le traitement par docétaxel ou tislélizumab était poursuivi jusqu’à progression de la maladie, telle qu’évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST v1.1, ou jusqu’à survenue d’une toxicité inacceptable. L’expression de PD-L1 a été évaluée par un laboratoire centralisé à l’aide du test PD-L1 (SP263) de Ventana qui a permis de marquer et de mettre en évidence PD-L1 au niveau des cellules tumorales. Des bilans tumoraux ont été réalisés toutes les 9 semaines pendant les 52 semaines suivant la randomisation et toutes les 12 semaines par la suite. Le statut en termes de survie a été suivi tous les 3 mois après l’arrêt du traitement expérimental.

Les caractéristiques à l’inclusion de la population de l’étude étaient les suivantes : âge médian de

61 ans (plage : 28 à 88), 32,4 % des patients étant âgés de 65 ans ou plus, 3,2 % étant âgés de 75 ans ou plus ; 77,3 % des patients étaient des hommes ; 17,0 % étaient de type caucasien et 79,9 % de type asiatique ; 20,6 % avaient un statut de performance ECOG de 0 et 79,4 % un statut de performance ECOG de 1 ; 85,5 % présentaient une maladie métastatique ; 30,3 % n’avaient jamais fumé ; 46,0 % présentaient un profil histologique épidermoïde et 54,0 % non épidermoïde ; 65,8 % des patients présentaient un gène EGFR de type sauvage mais le statut mutationnel de ce gène n’était pas connu pour 34 % des patients ; 46,1 % des patients présentaient un gène ALK de type sauvage mais le statut mutationnel de ce gène n’était pas connu pour 53,9 % des patients ; 7,1 % des patients présentaient des métastases cérébrales pour lesquelles un traitement avait déjà été administré.

Le score TPS PD-L1 était < 25 % chez 57,0 % des patients et ≥ 25 % chez 42,5 % des patients. Tous les patients avaient reçu un traitement antérieur par un sel de platine associé à un autre agent de chimiothérapie : 84,7 % des patients avaient reçu un traitement antérieur, 15,3 % avaient reçu deux traitements antérieurs.

Les deux critères d’efficacité principaux étaient la SG dans la population en ITT et dans la population d’analyse constituée des patients avec un score TPS PD-L1 ≥ 25 %. Les autres critères d’efficacité comprenaient la SSP, le ORR et la DR évalués par l’investigateur.

Les deux critères principaux de l’étude BGB-A317-303 de SG dans la population en ITT et dans la population d’analyse avec un score TPS PD-L1 ≥ 25 % ont été atteints. Lors de l’analyse intermédiaire préspécifiée (à la date d’arrêt de collecte des données du 10 août 2020), une amélioration statistiquement significative de la SG a été observée dans la population en ITT. Les résultats étaient en faveur du bras tislélizumab (HR = 0,64 ; IC à 95 % : 0,53 – 0,78 ; p < 0,0001). La SG médiane était de 17,2 mois pour le bras tislélizumab et de 11,9 mois pour le bras docétaxel. Les durées de suivi médianes selon la méthode de Kaplan-Meier inversée étaient de 19,5 mois dans le bras tislélizumab et de 17,0 mois dans le bras docétaxel. Lors de l’analyse finale (date de l’arrêt de collecte des données

15 juillet 2021), une amélioration statistiquement significative de la SG a été observée dans la population d’analyse avec un score TPS PD-L1 ≥ 25 % en faveur du bras tislélizumab (HR

stratifié = 0,53 ; IC à 95 % : 0,41, 0,70 ; p < 0,0001) avec une SG médiane de 19,3 mois pour le bras tislélizumab et de 11,5 mois pour le bras docétaxel. Les durées de suivi médianes selon la méthode de Kaplan-Meier inversée lors de l’analyse finale étaient de 31,1 mois dans le bras tislélizumab et de 27,9 mois dans le bras docétaxel.

L’analyse finale (à la date d’arrêt de collecte des données du 15 juillet 2021) a montré des résultats d’efficacité cohérents dans la population en ITT par rapport à ceux de l’analyse intermédiaire.

Le tableau 6 et la figure 7 résument les résultats d’efficacité de l’étude BGB-A317-303 (population en ITT) lors de l’analyse finale.

Tableau 6 Résultats d’efficacité dans l’étude BGB-A317-303

SG = survie globale ; IC = intervalle de confiance ; SSP = survie sans progression ; TRO = taux de réponse objective ; DR = durée de la réponse.

Les médianes ont été estimées selon la méthode de Kaplan-Meier et les intervalles de confiance à 95 % selon la méthode de Brookmeyer et Crowley.

a

b

c

Le hazard ratio a été estimé à partir du modèle de Cox stratifié avec le bras docétaxel comme groupe de référence.

Stratifié selon les facteurs de stratification : profil histologique (épidermoïde versus non épidermoïde), lignes de traitement (deuxième ligne versus troisième ligne) et expression de PD-L1 par les cellules tumorales (score TPS PD-L1 ≥ 25 % versus < 25 %).

Confirmée par l’investigateur.

Temps (mois)

Nombre de patients à risque

Temps : Bras A Bras B

Probabilité de survie

Figure 7 Courbe de Kaplan-Meier de la SG dans l’étude BGB-A317-303 (population en ITT)

Des analyses en sous-groupes préspécifiées ont montré un effet thérapeutique constant en termes de survie globale en faveur du tislélizumab sur l’ensemble des principaux sous-groupe démographiques et pronostiques.

Le tableau 7 résume les résultats d’efficacité de SG en fonction de l’expression tumorale de PD-L1 (< 25% des cellules tumorales, ≥ 25% des cellules tumorales) dans les analyses en sous-groupes préspécifiées.

Tableau 7 Résultats d’efficacité de la SG en fonction de l’expression de PD-L1 dans la tumeur (< 25 % des cellules tumorales, ≥ 25 % des cellules tumorales) dans l’étude BGB-A317-303

a

Le hazard ratio et son IC à 95 % ont été estimés à partir d’un modèle de Cox non stratifié.

Cancer bronchique à petites cellules

Première ligne de traitement du CBPC de stade étendu : BGB-A317-312

BGB-A317-312 était une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, multicentrique visant à comparer l’efficacité et la sécurité du tislélizumab en association avec le cisplatine ou le carboplatine plus l’étoposide par rapport au placebo en association avec le cisplatine ou le carboplatine plus l’étoposide comme traitement de première ligne chez des patients atteints d’un cancer bronchique à petites cellules de stade étendu (CBPC-SD).

L’étude incluait des patients ayant reçu un diagnostic de CBPC-SD confirmé par histologie ou cytologie, naïfs de tout traitement systémique antérieur pour le CBPC-SD, et présentant un statut de performance ECOG de 0 ou de 1.

Au total, 457 patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir :

• Bras tislélizumab + chimiothérapie : tislélizumab 200 mg plus carboplatine ASC 5 mg/ml/min ou cisplatine 75 mg/m² le jour 1 et étoposide 100 mg/m² par voie intraveineuse les jours 1, 2 et 3 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles au maximum.

• Bras placebo + chimiothérapie : placebo plus carboplatine ASC 5 mg/ml/min ou cisplatine

75 mg/m² le jour 1 et étoposide 100 mg/m² par voie intraveineuse les jours 1, 2 et 3 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles au maximum.

Le choix de l’agent de platine (cisplatine ou carboplatine) était laissé à la discrétion de l’investigateur. Le tislélizumab 200 mg en monothérapie ou le placebo a été poursuivi toutes les 3 semaines jusqu’à la progression de la maladie, la perte du bénéfice clinique, une toxicité inacceptable.

La randomisation a été stratifiée en fonction de l’indice de performance ECOG (0 contre 1), de la chimiothérapie choisie par l’investigateur (carboplatine contre cisplatine) et des métastases cérébrales (oui contre non).

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survie globale (SG) dans l’analyse en intention de traiter. Les critères d’évaluation secondaires de l’efficacité comprenaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse (DdR) évalués par l’investigateur selon les critères RECIST v1.1.

Les données démographiques et les caractéristiques à l’entrée dans l’étude étaient généralement équilibrées entre les deux bras de traitement. Les caractéristiques initiales des 457 patients randomisés étaient les suivantes : âge médian de 62 ans (intervalle : 31 à 78 ans) ; 37,2 % étaient âgés de

≥ 65 ans ; 81,4 % étaient des hommes ; 100 % étaient asiatiques (tous inclus en Chine), 84,9 % avaient un IP ECOG de 1 ; 1,1 % présentaient des antécédents de métastases cérébrales ; 79 % recevaient du carboplatine selon le choix de l’investigateur ; 62,6 % aient un statut de tabagisme actif ; et 89,3 % avaient une maladie de stade IV définie par la 7^e édition de l’AJCC.

Au moment de l’analyse finale préspécifiée (date limite de collecte des données : 19 avril 2023), l’étude BGB-A317-312 a montré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients randomisés dans le bras tislélizumab plus chimiothérapie par rapport au bras placebo plus chimiothérapie. Le HR stratifié était de 0,75 (IC 95 % : 0,61, 0,93 ; valeur p unilatérale de 0,004), avec une SG médiane de 15,5 mois dans le bras tislélizumab plus chimiothérapie, par rapport à 13,5 mois dans le bras placebo plus chimiothérapie.

Une analyse descriptive actualisée (date limite de collecte des données : 29 décembre 2023) a montré des résultats d'efficacité cohérents avec l’analyse finale. Les durées médianes de suivi de la SG selon la méthodologie Kaplan-Meier inversée étaient de 39,8 mois (IC 95 % : 36,2 à 41,4 mois) dans le bras tislélizumab plus chimiothérapie et de 36,4 mois (IC 95 % : 35,0 à 40,9 mois) dans le bras placebo plus chimiothérapie.

Le tableau 8 et la figure 8 présentent les résultats d’efficacité de l’analyse actualisée. Les données concernant les patients atteints de métastases cérébrales sont trop limitées pour pouvoir tirer des conclusions sur cette population.

Table 8 Résultats d’efficacité dans BGB-A317-312 – Analyse actualisée

a La médiane a été estimée à l’aide de la méthode Kaplan-Meier et les IC à 95 % ont été estimés à l’aide de la méthode de Brookmeyer et Crowley avec transformation log-log.

b Le hazard ratio et les IC à 95 % ont été estimés à l’aide d’un modèle de régression de Cox stratifié par indice de performance ECOG (1 vs 0) et platine (carboplatine vs cisplatine) avec placebo + chimiothérapie comme groupe de référence.

c Les réponses objectives ont été confirmées selon les critères RECIST v1.1.

d L’IC à 95 % était estimé à l’aide de la méthode de Clopper-Pearson.

Figure 8 Courbe de Kaplan-Meier de la SG dans BGB-A317-312

(%)

(IC à 95 %) (IC à 95 %)

tislélizumab + étoposide + platine placebo + étoposide + platine

tislélizumab + étoposide + platine placebo + étoposide + platine

Événements

Médiane

Hazard Ratio

Durée (mois)

Adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique(G/JOG) Traitement de première ligne de l’adénocarcinome G/JOG : BGB-A317-305

L’étude BGB-A317-305 est une étude de phase III randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, comparant l’efficacité et la sécurité d’emploi du tislélizumab associé à une

chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine à celles d’un placebo associé à une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine, en traitement de première ligne chez des patients atteints d'un adénocarcinome G/JOG localement avancé, non résécable ou métastatique.

Seuls des patients atteints d’un adénocarcinome confirmé histologiquement et n’ayant pas reçu de traitement systémique antérieur pour une maladie avancée ont été inclus dans l’étude. Les patients pouvaient avoir reçu un traitement néoadjuvant ou adjuvant antérieur, à condition qu’il soit terminé et qu’aucune récidive ou progression de la maladie n’ait été observé depuis au moins 6 mois.

Les patients ont été inclus indépendamment du niveau d’expression tumorale de PD-L1, qui a été évalué prospectivement dans un laboratoire central par le score TAP (Tumour Area Positivity), défini comme le pourcentage total de la zone tumorale (tumeur et stroma desmoplastique) couverte par des cellules tumorales avec marquage PD-L1 (de toute intensité) au niveau de la membrane et de cellules immunitaires associées à la tumeur avec marquage PD-L1 (de toute intensité), estimé visuellement par des anatomopathologistes à l’aide du test Ventana PD-L1 (SP263).

Les patients atteints d’un cancer épidermoïde ou indifférencié ou d’un autre type histologique de G/JOG, ainsi que les patients atteints de tumeurs HER-2 positives connues ont été exclus de l’étude.

La randomisation a été stratifiée en fonction de la région géographique (Chine [y compris Taïwan] versus Japon et Corée du Sud versus reste du monde [y compris États-Unis et Europe]), de l’expression de PD-L1 (score TAP PD-L1 ≥ 5 % versus score TAP PD-L1 < 5 %), de la présence de métastases péritonéales (oui versus non) et de la chimiothérapie choisie par l’investigateur (Investigator choice of chemotherapy, ICC; oxaliplatine plus capécitabine versus cisplatine plus 5-FU).

Les patients ont été randomisés (1:1) afin de recevoir une dose de 200 mg de tislélizumab ou un placebo toutes les 3 semaines en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine sur un cycle de 21 jours. Le tislélizumab (ou le placebo) a été administré jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. Après 24 mois de traitement, le traitement de l’étude pouvait être poursuivie au-delà de deux ans si l’investigateur considérait que cela était dans le meilleur intérêt du patient, d’après une évaluation du bénéfice clinique et des risques potentiels.

La chimiothérapie comprenait :

• oxaliplatine 130 mg/m² par voie IV le jour 1 et capécitabine 1 000 mg/m² par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours consécutifs, répété toutes les 3 semaines. L’oxaliplatine a été administré pendant au maximum 6 cycles et la capécitabine a été administrée comme traitement d’entretien à la discrétion de l’investigateur, jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.

  ou

• cisplatine 80 mg/m² par voie IV le jour 1 et 5-FU 800 mg/m²/jour par perfusion IV continue sur 24 heures, chaque jour les jours 1 à 5, répété toutes les 3 semaines. Le cisplatine et le 5-FU ont été administrés pendant au maximum 6 cycles.

Les principaux critères d’efficacité étaient la survie globale (SG) dans la population d’analyse PD-L1 positif (score TAP PD-L1 ≥ 5 %) et la population d’analyse en ITT (tous les patients randomisés). Les critères d’efficacité secondaires étaient la SSP, le TRO et la DR, évalués par l’investigateur selon les critères RECIST v1.1, et la qualité de vie liée à la santé (QdVLS).

Les évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 6 semaines environ pendant les 48 premières semaines puis toutes les 9 semaines environ par la suite.

Au total, 997 patients ont été randomisés dans le bras tislélizumab + chimiothérapie (n = 501) ou dans le bras placebo + chimiothérapie (n = 496). Sur les 997 patients, 546 (54,8 %) avaient un score TAP PD-L1 ≥ 5 % (tislélizumab + chimiothérapie : n = 274 ; placebo + chimiothérapie : n = 272), 931

(93,4 %) ont reçu un traitement à base d’oxaliplatine + capécitabine (tislélizumab + chimiothérapie : n = 466 ; placebo + chimiothérapie : n = 465).

Chez les patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un score TAP ≥ 5 %, les caractéristiques de la population de l’étude à l’inclusion étaient les suivantes : âge médian de 62 ans (intervalle : 23 à 84), 39,2 % étant âgés de 65 ans ou plus ; 72,2 % étaient des hommes ; 23,1 % étaient de type caucasien et 73,8 % éde type asiatique ; 33,7 % avaient un IP ECOG de 0 et 66,3 % un IP ECOG de 1. Au total, 79,9 % des patients étaient atteints d’une tumeur primitive au niveau de l’estomac ; 98,5 % des patients avaient une maladie métastatique à inclusion ; 43,6 % et 39,7 % des patients présentaient des métastases hépatiques et péritonéales, respectivement.

Lors de l’analyse intermédiaire préspécifiée, l’étude BGB-A317-305 a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients randomisés dans le bras tislélizumab + chimiothérapie par rapport au bras placebo + chimiothérapie chez les patients ayant un score TAP PD-L1 ≥ 5 %. Le HR stratifié était de 0,74 (IC 95 % : 0,59 à 0,94 ; valeur p unilatérale de 0,0056), avec une SG médiane de 17,2 mois dans le bras tislélizumab + chimiothérapie, par rapport à 12,6 mois dans le bras placebo + chimiothérapie. L’étude a également mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients présentant un score TAP PD-L1

≥ 5 %. Le HR stratifié était de 0,67 (IC 95 % : 0,55 à 0,83 ; valeur p unilatérale < 0,0001), avec une SSP médiane de 7,2 mois pour l’association tislélizumab + chimiothérapie, par rapport à 5,9 mois pour l’association placebo + chimiothérapie.

Lors de l’analyse finale préspécifiée, l’étude BGB-A317-305 a mis en évidence une amélioration statistiquement significative chez tous les patients randomisés. Le HR stratifié était de 0,80 (IC à 95 % : 0,70 à 0,92 ; valeur p unilatérale de 0,0011), avec une SG médiane de 15,0 mois dans le bras tislélizumab + chimiothérapie, par rapport à 12,9 mois dans le bras placebo + chimiothérapie. Les

résultats actualisés de la SG chez les patients ayant un score TAP PD-L1 ≥ 5 % étaient cohérents avec les résultats de l’analyse principale.

Les résultats de l’analyse finale de l’efficacité chez les patients ayant un score TAP PD-L1 ≥ 5 % sont présentés dans le tableau 9 et la figure 9.

Tableau 9 Résultats de l’efficatité chez les patients de l’étude BGB-A317-305 ayant un score TAP PD-L1 ≥ 5 % (analyse finale)

Arm A : n = 274 , events = 192 , Median:16.4 , 95% CI 13.6 - 19.1

HR (95% CI) : 0.71 (0.58 - 0.86)

Arm B : n = 272 , events = 219 , Median:12.8 , 95% CI 12.0 - 14.5

1,0

0,9

T+C : n = 274, événements = 192, médiane : 16,4, IC à 95 % 13,6, 19,1)

0,8

P+C : n = 272, événements = 219, médiane : 12,8, IC à 95 % 12,0,

14,5)

0,7

HR (IC à 95 %) : 0,71 (0,58, 0,86)

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Figure 9 Diagramme de Kaplan-Meier de la SG chez les patients de l’étude BGB-A317-305 ayant un score TAP PD-L1 ≥ 5 % (analyse finale).

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

T ime:

Survival Probability

Number of Patients at Risk:

Time (Months)

Nombre de patients à risque

Temps (mois)

Probabilité de survie

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50

Arm A

Arm B

T+C = tislélizumab + chimiothérapie, P+C = placebo + chimiothérapie

Le test du log-rank et le modèle de régression de Cox ont été stratifiés en fonction des régions (Asie de l’Est versus États-Unis, Europe) et de la présence de métastases péritonéales.

Carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO) Première ligne de traitement du CEO : BGB-A317-306

L’étude BGB-A317-306 est une étude de phase III, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo visant à comparer l’efficacité du tislélizumab en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine à celle d’un placebo en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine chez des patients atteints d’un CEO non résécable, localement avancé, récidivant ou métastatique.

Dans l’étude, étaient inclus des patients qui ne pouvaient pas être traités par radiochimiothérapie ou subir une chirurgie à visée curative. Les patients étaient inclus dans l’étude quel que soit leur niveau d’expression tumorale de PD-L1. Le niveau d’expression de PD-L1 a été déterminé rétrospectivement sur des échantillons de tissu tumoral frais ou archivés lorsque ces derniers étaient disponibles.

L’expression de PD-L1 a été évaluée à l’aide du score TAP (tumour area positivity [positivité de la zone tumorale]), défini comme le pourcentage total de la zone tumorale (tumeur et stroma desmoplastique) couverte de cellules tumorales avec marquage PD-L1 de toute intensité au niveau de la membrane et de cellules immunitaires associées à la tumeur avec marquage PD-L1 de toute intensité, estimé visuellement à l’aide du test VENTANA PD-L1 (SP263).

Les patients qui avaient déjà reçu un traitement systémique pour une maladie avancée ou métastatique ont été exclus. Un intervalle sans traitement d’au moins 6 mois était nécessaire si le patient avait reçu antérieurement un traitement néoadjuvant/adjuvant comprenant une chimiothérapie à base de sels de platine.

Ont été exclus de l’étude des patients présentant des preuves de fistule ou d’obstruction complète de l’œsophage ne pouvant pas être traitée.

La randomisation a été stratifiée en fonction de la région géographique (Asie [à l’exclusion du Japon] versus Japon versus reste du monde), des thérapies définitives antérieures (oui versus non) et de la chimiothérapie choisie par l’investigateur (Investigator choice of chemotherapy, ICC ; sels de platine plus fluoropyrimidine ou sels de platine plus paclitaxel).

Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit 200 mg de tislélizumab, soit un placebo toutes les 3 semaines en association avec une chimiothérapie choisie par l’investigateur (ICC) sur un cycle de 21 jours. Le doublet de chimiothérapie comportait :

• sels de platine (cisplatine [60 à 80 mg/m² par voie IV le jour 1] ou oxaliplatine [130 mg/m² par voie IV le jour 1]) et une fluoropyrimidine (5-FU [750 à 800 mg/m² par voie IV les jours 1 à 5] ou capécitabine [1 000 mg/m² par voie orale deux fois par jour les jours 1 à 14]), ou

• sels de platine (cisplatine [60 à 80 mg/m² par voie IV le jour 1 ou 2] ou oxaliplatine [130 mg/m² par voie IV le jour 1 ou 2]) et paclitaxel (175 mg/m² par voie IV le jour 1).

  Les patients ont été traités par tislélizumab en association avec une chimiothérapie ou par placebo en association avec une chimiothérapie jusqu’à la progression de la maladie, évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST version 1.1 ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable. Après

  24 mois de traitement, le traitement à l’étude pouvait être poursuivi au-delà de deux ans si l’investigateur jugeait que cela était dans l’intérêt du patient d’après une évaluation du bénéfice clinique et des risques potentiels.

  Les évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 6 semaines pendant les 48 premières semaines puis toutes les 9 semaines par la suite.

  Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survie globale (SG) dans la population en intention de traiter (ITT). Les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse objective (TRO) et la durée de réponse (DR) évalués par l’investigateur selon les critères RECIST v1.1, la SG dans le sous-groupe PD-L1 positif (score TAP PD-L1 ≥ 10 %) et la qualité de vie liée à la santé (QVLS).

  Au total, 649 patients ont été randomisés pour recevoir le tislélizumab en association avec une chimiothérapie (N = 326) ou un placebo en association avec une chimiothérapie (N = 323). Parmi les 649 patients, 290 (44,7 %) patients ont reçu des sels de platine + fluoropyrimidine, 358 patients avaient un score TAP PD-L1 ≥ 5 %, 184 patients avaient un score TAP PD-L1 < 5 % et 107 patients avaient un statut PD-L1 inconnu.

  Chez les patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un score TAP ≥ 5 %, les caractéristiques à l’inclusion étaient les suivantes : âge médian de 63.0 ans (plage : 40 à 84), 44,7 % étant âgés de 65 ans ou plus ; 84,9 % étaient des hommes ; 20,9 % étaient de type caucasien et 78,2 % de type asiatique ; 87,7 % présentaient une maladie métastatique à l’inclusion dans l’étude et 12,3 % une maladie localement avancée. Tous les patients étaient atteints d’un carcinome épidermoïde confirmé par un examen histologique. Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (29,9 %) ou 1 (70,1%).

  A la date limite de recueil des données pour l’analyse intermédiaire (28 février 2022), l’étude BGB-A317-306 a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SG chez tous les patients. Le HR stratifié de la SG était de 0,66 (IC à 95 % : 0,54 - 0,80, valeur p unilatérale < 0,0001), avec une SG médiane de 17,2 mois pour le bras tislélizumab plus chimiothérapie par comparaison à 10,6 mois pour le bras placebo plus chimiothérapie.

  Une analyse actualisée (jusqu’à 3 ans de suivi ; date limite de recueil des données fixée au

  24 novembre 2023) a montré des résultats d’efficacité cohérents avec ceux de l’analyse intermédiaire. Les durées de suivi médianes selon la méthode de Kaplan-Meier inversée étaient de 44,2 mois dans le bras tislélizumab en association avec une chimiothérapie et de 43,8 mois dans le bras placebo en association avec une chimiothérapie.

  Les résultats d’efficacité pour les patients ayant un score TAP PD-L1 ≥ 5 %, au suivi à 3 ans, sont présentés dans le tableau 10 et la figure 10.

  Tableau 10 Résultats d’efficacité chez les patients de l’étude BGB-A317-306 ayant un score TAP PD-L1 ≥ 5 % - suivi à 3 ans (date limite de recueil des données : 24 novembre 2023)

  Critère d’évaluation	Tislélizumab + chimiothérapie(n = 172)	Placebo + chimiothérapie(n = 186)
  SG
  Décès, n (%)	128 (74,4)	151 (81,2)
  Médiane (mois) (IC à 95 %)	19,1 (16,1 - 24,1)	1,0 (8,6 – 11,9)
  HR (IC à 95 %)a	0,62 (0,49 – 0,79)
  Valeur pb	< 0,0001
  SSP
  Événements, n (%)	119 (69,2)	153 (82,3)
  Médiane (mois) (IC à 95 %)	8,2 (7,0 – 9,8)	5,5 (4,3 – 6,4)
  HR (IC à 95 %)a	0,50 (0,39 – 0,65)
  Valeur pb	< 0,0001
  TRO, % (IC à 95 %)c	64,0 (56,3 – 71,1)	36,0 (29,1 – 43,4)
  SG = survie globale ; IC = intervalle de confiance ; HR = hazard ratio ; SSP = survie sans progression ;TRO = taux de réponse objectivea Sur la base du modèle de régression de Cox stratifié.b Valeur p nominale unilatérale sur la base d’un test du log-rank stratifié.c Intervalle de confiance bilatéral exact de Clopper-Person.

  Figure 10 Courbe de Kaplan-Meier de la SG chez les patients de l’étude BGB-A317-306 ayant un score TAP PD-L1 ≥ 5 % - suivi à 3 ans (date limite de recueil des données :

  Tislelizumab + Chemotherapy : n = 172 , Events = 128 Median : 19.1 , 95% CI 16.1 - 24.1 Placebo + Chemotherapy : n = 186 , Events = 151 Median : 10.0 , 95% CI 8.6 - 11.9

  HR (95% CI) : 0.62 (0.49 - 0.79)

  24 novembre 2023)

  1.0

  0.9

  0.8

  0.7

  0.6

  0.5

  0.4

  0.3

  0.2

  0.1

  0.0

  Survival Probability

  1,0

  0,9

  0,8

  0,7

  0,6

  0,5

  0,4

  0,3

  0,2

  0,1

  0,0

  Tislélizumab + chimiothérapie : n = 172, Événements = 128 Médiane : 19,1 , IC à 95 % 16,1 - 24,1 Placebo + chimiothérapie : n = 186, Événements = 151 Médiane : 10,0 , IC à 95 % 8,6 - 11,9

  HR (IC à 95 %) : 0,62 (0,49 - 0,79)

  Temps (mois)

  Probabilité de survie

  0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60

  Number of Patients at Risk:

  Time (Months)

  Nombre de patients à risque

  Time: Tislelizumab

  +Chemotherapy

  Placebo

  +Chemotherapy

  Temps : Tislélizumab

  + chimiothérapie

  Placebo

  + chimiothérapie

  0 2 4 6 8 10 12 14 16

  18	20	22	24	26	28	30	32	34	36	38	40	42	44	46	48	50	52	54	56	58	60
  86	80	76	70	60	55	50	48	46	40	37	29	25	21	15	12	6	4	3	2	1	0
  55	50	43	39	35	32	30	28	24	22	22	20	16	13	11	7	5	1	1	0	0	0

  172 167 159 146 140 127 116 107 98

  186 181 159 142 113 89 74 69 64

  Le hazard ratio était basé sur un modèle de régression de Cox stratifié.

  CEO précédemment traité : BGB-A317-302

  L’étude BGB-A317-302 était une étude de phase III internationale, en ouvert, contrôlée, randomisée, visant à comparer l'efficacité du tislélizumab à celle d’une chimiothérapie chez des patients atteints d’un carcinome épidermoïde de l’œsophage localement avancé, non résécable, récidivant, ou métastatique ayant progressé pendant ou après un traitement systémique antérieur. Les patients étaient inclus dans l’étude quel que soit leur niveau d’expression tumorale de PD-L1. Le niveau d’expression de PD-L1 a été déterminé rétrospectivement sur des échantillons de tissu tumoral frais ou archivés lorsque ces derniers étaient disponibles. L’expression de PD-L1 a été évaluée par un laboratoire centralisé à l’aide du test Ventana PD-L1 (SP263) qui a permis de marquer et de mettre en évidence PD-L1 au niveau des cellules tumorales et des cellules immunitaires associées à la tumeur.

  Ont été exclus de l’étude les patients ayant déjà reçu un traitement par anti-PD-1/PD-L1 et présentant une invasion tumorale des organes situés à proximité du site de la maladie œsophagienne (par exemple l'aorte ou les voies respiratoires).

  Les patients randomisés ont été stratifiés en fonction de la région géographique (Asie [à l’exclusion du Japon], versus Japon versus États-Unis/Union européenne), du statut de performance ECOG (0 versus 1) et de la chimiothérapie choisie par l’investigateur (paclitaxel, docétaxel ou irinotécan). Le choix de la chimiothérapie a été déterminé par l’investigateur avant la randomisation.

  Les patients ont été randomisés (1:1) afin de recevoir soit 200 mg de tislélizumab toutes les

  3 semaines soit une chimiothérapie au choix de l’investigateur, sélectionnée parmi les traitements suivants, tous administrés par voie intraveineuse :

• paclitaxel à une dose de 135 à 175 mg/m² le jour 1, toutes les 3 semaines (également à des doses de 80 à 100 mg/m² en administrations hebdomadaires, selon les recommandations de pratique clinique locales et/ou nationales), ou

• docétaxel à une dose de 75 mg/m² le jour 1, toutes les 3 semaines, ou

• irinotécan à une dose de 125 mg/m² les jours 1 et 8, toutes les 3 semaines.

Les patients ont été traités par Tevimbra ou par l’une des chimiothérapies au choix de l’investigateur jusqu’à progression de la maladie évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST version 1.1 ou jusqu’à survenue d’une toxicité inacceptable.

Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 6 semaines au cours des 6 premiers mois, puis toutes les 9 semaines par la suite.

Le critère principal d’efficacité était la survie globale (SG) dans la population en intention de traiter (ITT). Les critères secondaires d’efficacité étaient la SG dans la population d’analyse PD-L1 positive (Score Positif Combiné d’expression PD-L1 estimé visuellement, désormais connu sous le nom de positivité de la zone tumorale [TAP], [score PD-L1] ≥ 10 %), le taux de réponse objective (TRO), la survie sans progression (SSP) et la durée de la réponse (DR), évalués par l'investigateur selon les critères RECIST v1.1.

Au total, 512 patients ont été inclus et randomisés pour recevoir tislélizumab (N = 256) ou une chimiothérapie au choix de l’investigateur (N = 256 ; paclitaxel [n = 85], docétaxel [n= 53] ou irinotécan [n = 118]). Parmi les 512 patients, 142 (27,7 %) avaient un score PD-L1 ≥ 10 %, 222 (43,4 %) avaient un score PD-L1 < 10 % et 148 (28,9 %) avaient un statut d’expression de PD-L1 inconnu à l’inclusion.

Les caractéristiques à l’inclusion de la population de l’étude étaient les suivantes : âge médian de 63 ans (plage : 35 à 86), 39,5 % des patients étant âgés de 65 ans ou plus ; 84 % des patients étaient des hommes ; 19 % étaient de type caucasien et 80 % de type asiatique ; 25 % avaient un statut de

performance ECOG de 0 et 75 % un statut de performance ECOG de 1. Quatre-vingt-quinze pour cent de la population de l’étude présentait une maladie métastatique à l’inclusion dans l’étude. Tous les patients avaient reçu au moins une chimiothérapie anticancéreuse antérieure, de type chimiothérapie combinée à base de sels de platine pour 97 % des patients.

Au moment de l’analyse finale préspécifiée, l’étude BGB-A317-302 a permis de mettre en évidence une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients randomisés dans le bras tislélizumab par rapport au bras chimiothérapie au choix de l’investigateur. Le HR stratifié était de 0,70 (IC à 95 % : 0,57 - 0,85 ; valeur p unilatérale : 0,0001), avec une SG médiane de 8,6 mois (IC à 95 % : 7,5 - 10,4) dans le bras tislélizumab par comparaison à 6,3 mois (IC à 95 % : 5,3 - 7,0) dans le bras chimiothérapie au choix de l’investigateur. Les durées de suivi médianes selon la méthode de Kaplan-Meier inversée étaient de 20,8 mois dans le bras tislélizumab et de 21,1 mois dans le bras chimiothérapie au choix de l’investigateur.

Une analyse actualisée avec un suivi supplémentaire de 24 mois après l’analyse finale préspécifiée a montré des résultats d’efficacité cohérents avec ceux de l’analyse finale. Les durées de suivi médianes selon la méthode de Kaplan-Meier inversée étaient de 44,7 mois dans le bras tislélizumab et de

44,0 mois dans le bras chimiothérapie au choix de l’investigateur.

Les résultats d’efficacité de l’analyse actualisée sont présentés dans le tableau 11 et la figure 11.

Tableau 11 Résultats d’efficacité dans l’étude BGB-A317-302 – Analyse actualisée

HR (95% CI) : 0.70(0.57 - 0.85)

Log-rank test p-value : 0.0001

Tislelizumab : n = 256 , events = 197 Median:8.6 ,95% CI 7.5 - 10.4

ICC : n = 256 , events = 213 Median:6.3 ,95% CI 5.3 - 7.0

Figure 11 Courbe de Kaplan-Meier de la SG dans l'étude BGB-A317-302 (population d’analyse en ITT) – analyse actualisée

T ime: T islelizumab

ICC

Time (Months)

Number of Patients at Risk:

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Survival Probability

1,0

0,9

0,8

Tislélizumab : n = 256, événements = 233 Médiane : 8,6, IC à 95 % 7,5 – 10,4

Chimio au choix : n = 256, événements = 233 Médiane : 6,3, IC à 95 % 5,3 – 7,0

0,7

0,6

HR (IC à 95 %) : 0,71 (0,59 – 0,86)

Valeur de p du test du log-rank : 0,0002

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Nombre de patients à risque :

Temps (mois)

Probabilité de survie

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32

La valeur p nominale unilatérale est basée sur un test du log-rank stratifié test en fonction du statut de performance ECOG et de la chimiothérapie au choix de l’investigateur.

Efficacité et sous-groupes PD-L1 (analyse actualisée) :

Lors de l’analyse actualisée de la SG dans le sous-groupe PD-L1 positif (score PD-L1 ≥ 10 %), le HR stratifié pour la SG était de 0,54 (IC à 95 % : 0,36 – 0,79). La survie médiane était de 10,2 mois (IC à 95 % : 8,5 – 14,5 mois) et de 5,1 mois (IC à 95 % : 3,8 – 8,2 mois) respectivement pour les bras tislélizumab et chimiothérapie au choix de l’investigateur.

Dans le sous-groupe d’expression PD-L1 négatif (score PD-L1 < 10 %), le HR stratifié pour la SG était de 0,86 (IC à 95 % : 0,65 – 1,14), avec une survie globale médiane de 7,5 mois (IC à 95 % :

5,5 - 8,9 mois) et de 5,8 mois (IC à 95 % : 4,8 – 6,9 mois) respectivement pour les bras tislélizumab et chimiothérapie au choix de l’investigateur.

Carcinome du nasopharynx (CNP)

Traitement de première ligne d’un CNP récidivant ou métastatique : BGB-A317-309

L’étude BGB-A317-309 était une étude de phase III randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, visant à comparer l’efficacité et la sécurité du tislélizumab en association avec la gemcitabine et le cisplatine par rapport à un placebo en association avec la gemcitabine et le cisplatine en tant que traitement de première ligne chez des patients atteints d’un CNP récidivant ou métastatique.

Les patients étaient naïfs de traitement pour un CNP récidivant ou métastatique. Un intervalle sans traitement d’au moins 6 mois était nécessaire si le patient avait déjà reçu une chimiothérapie néoadjuvante, une chimiothérapie adjuvante, une radiothérapie ou une chimioradiothérapie à visée curative pour une maladie non métastatique. L’étude excluait les patients présentant une récidive locale éligible à une chirurgie ou à une radiothérapie curative, ainsi que les patients ayant reçu des traitements antérieurs ciblant PD-1 ou PD-L1.

Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit le tislélizumab 200 mg toutes les 3 semaines, soit le placebo, en association avec le cisplatine 80 mg/m² le Jour 1 plus la gemcitabine 1 g/m² le Jour 1 et le Jour 8 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 à 6 cycles. Les patients randomisés ont été stratifiés selon le sexe et le statut des métastases hépatiques.

Le tislélizumab ou le placebo a été administré jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. Les patients du bras placebo ont eu la possibilité de passer au tislélizumab en monothérapie après une progression de la maladie confirmée par le comité de revue indépendant.

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survie sans progression (SSP) évaluée par le comité de revue indépendant selon les critères RECIST v1.1 dans la population d’analyse en intention de traiter (ITT). Les critères d’évaluation secondaires de l’efficacité comprenaient la survie globale (SG), la SSP évaluée par l’investigateur, le taux de réponse objective (TRO) et la durée de réponse (DR) telle qu’évaluée par le comité de revue indépendant.

Au total, 263 patients ont été randomisés pour recevoir soit le tislélizumab en association avec la gemcitabine et le cisplatine (N = 131), soit un placebo en association avec la gemcitabine et le cisplatine (N = 132).

Les caractéristiques à l’inclusion de la population de l’étude étaient les suivantes : âge médian de

50 ans (tranche d’âge : 23 à 74 ans), 91,6 % des patients étaient âgés de moins de 65 ans ; 78,3 % des patients étaient des hommes ; 63,1 % avaient un statut de performance ECOG de 1 ; 100 % étaient asiatiques (originaires de Chine, de Thaïlande et de Taïwan) ; et 46,7 % étaient des fumeurs actifs ou d’anciens fumeurs. 95,1 % de la population de l’étude présentait une maladie métastatique à la randomisation, avec des sous-types histologiques de CNP, dont 86,3 % de carcinome épidermoïde non kératinisé, 6,5 % de carcinome épidermoïde kératinisé et 7,2 % de CNP non classé. La majorité (76 %) des patients avaient un taux d’ADN du virus d’Epstein-Barr (EBV) ≥ 500 UI/ml. Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement équilibrées entre les 2 bras.

Au moment de l’analyse intermédiaire préspécifiée (date limite de recueil des données du

26 mars 2021), l’étude BGB-A317-309 a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients randomisés dans le bras tislélizumab en association avec la gemcitabine et le cisplatine par rapport au bras placebo plus gemcitabine et cisplatine. Le HR stratifié était de 0,52 (IC à 95 % : 0,38, 0,73 ; valeur p unilatérale < 0,0001), avec une SSP médiane de 9,2 mois dans le bras tislélizumab plus chimiothérapie, contre 7,4 mois dans le bras placebo plus chimiothérapie.

Une analyse actualisée (date limite de recueil des données du 8 décembre 2023) a montré des résultats d’efficacité cohérents avec l’analyse intermédiaire (Tableau 12 et Figure 12). À ce moment, 52,3 % des patients du bras témoin étaient passés sous tislélizumab en monothérapie. Les durées médianes de suivi de la SG selon la méthode de Kaplan-Meier inversée étaient de 41,4 mois dans le bras tislélizumab plus chimiothérapie et de 40,8 mois dans le bras placebo plus chimiothérapie.

Les données de patients atteints de CNP âgés de 65 ans ou plus sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population.

Tableau 12 Résultats d’efficacité dans l’étude BGB-A317-309 (population d’analyse en ITT) – Analyse actualisée

Abréviations : NE = non estimable ; SG = survie globale ; IC = intervalle de confiance ; SSP = survie sans

progression.

a Les médianes ont été estimées par la méthode de Kaplan-Meier avec des IC à 95 % estimés à l’aide de la méthode de Brookmeyer et Crowley.

b Stratifié par sexe (hommes versus femmes) et statut des métastases hépatiques (avec versus sans).

Figure 12 Courbe de Kaplan-Meier de la SSP dans l’étude BGB-A317-309 évaluée par le comité de revue indépendant (population d’analyse en ITT) – Analyse actualisée

* Chimiothérapie = gemcitabine + cisplatine.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec tislélizumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des néoplasmes malins (à l’exception de ceux du système nerveux central et des tissus hématopoïétiques et lymphoïdes) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

La pharmacocinétique (PK) du tislélizumab a été évaluée à la fois pour Tevimbra en monothérapie et en association à une chimiothérapie.

La PK du tislélizumab a été caractérisée à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population avec les données de concentration de 2 596 patients atteints d’une tumeur maligne avancée qui ont reçu des doses de tislélizumab de 0,5 à 10 mg/kg toutes les 2 semaines, de 2,0 et 5,0 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines et de 200 mg toutes les 3 semaines.

Le temps nécessaire pour atteindre une concentration correspondant à 90 % du niveau de l’état d’équilibre est d’environ 84 jours (12 semaines) pour des doses de 200 mg administrées une fois toutes les 3 semaines, et le taux d’accumulation de l’exposition pharmacocinétique au tislélizumab à l’état d’équilibre est d’environ 2.

Absorption

Le tislélizumab est administré par voie intraveineuse et est donc immédiatement et complètement biodisponible.

Distribution

Une analyse pharmacocinétique de population indique que le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 6,42 litres, ce qui est caractéristique des anticorps monoclonaux qui ont une distribution limitée.

Biotransformation

Le tislélizumab devrait être dégradé en petits peptides et acides aminés par les voies cataboliques. Élimination

D’après l’analyse pharmacocinétique de population, la clairance du tislélizumab était de

0,153 litre/jour avec une variabilité interindividuelle de 26,3 % et la moyenne géométrique de la demi-vie terminale était d’environ 23,8 jours avec un coefficient de variation (CV) de 31 %.

Linéarité/non-linéarité

Aux posologies allant de 0,5 mg/kg à 10 mg/kg une fois toutes les 2 ou 3 semaines (incluant la posologie de 200 mg une fois toutes les 3 semaines et de 400 mg une fois toutes les 6 semaines), il a été observé que la pharmacocinétique du tislélizumab était linéaire et que l’exposition était proportionnelle à la dose.

Populations particulières

Les effets de diverses covariables sur la pharmacocinétique du tislélizumab ont été évalués dans des analyses pharmacocinétiques de population. Les facteurs suivants n’ont pas eu d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition au tislélizumab : âge (de 18 à 90 ans), poids (de 32 à 130 kg), sexe, origine ethnique (type caucasien, asiatique ou autre), insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [CLCr] ≥ 30 ml/min), insuffisance hépatique légère à modérée (bilirubine totale ≤ 3 × LSN quel que soit le taux d’ASAT), et charge tumorale.

Insuffisance rénale

Aucune étude portant sur le tislélizumab n’a été menée spécifiquement chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Dans les analyses pharmacocinétiques de population du tislélizumab, aucune différence cliniquement pertinente sur la clairance du tislélizumab n’a été mise en évidence entre les patients présentant une insuffisance rénale légère (CLCr entre 60 et 89 ml/min, N = 1 046) ou une insuffisance rénale modérée (CLCr entre 30 et 59 ml/min, n = 320) et les patients présentant une fonction rénale normale (CLCr ≥ 90 ml/min, n = 1 223). Une insuffisance rénale légère ou modérée n’a pas eu d’effet sur l’exposition à tislélizumab (voir rubrique 4.2). Du fait du nombre limité de patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 5), l’effet de l’insuffisance rénale sévère sur la pharmacocinétique du tislélizumab n’est pas concluant.

Insuffisance hépatique

Aucune étude portant sur le tislélizumab n’a été menée spécifiquement chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Dans les analyses pharmacocinétiques de population du tislélizumab, aucune différence cliniquement pertinente sur la clairance du tislélizumab n’a été mise en évidence entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ LSN et taux d’ASAT > LSN ou bilirubine > 1,0 à 1,5 × LSN quel que soit le taux d’ASAT, n = 396) ou une insuffisance hépatique modérée (bilirubine > 1,5 à 3 × LSN quel que soit le taux d’ASAT, n = 12) et les patients présentant une fonction hépatique normale (bilirubine ≤ LSN et taux d’ASAT = LSN, n = 2 182) (voir

rubrique 4.2). Du fait du nombre limité de patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3 × LSN quel que soit le taux d’ASAT, n = 2), l’effet de l’insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du tislélizumab n’est pas connu.

Citrate de sodium dihydraté Acide citrique monohydraté

Chlorhydrate de L-histidine monohydraté L-histidine

Tréhalose dihydraté Polysorbate 20 (E432)

Eau pour préparations injectables

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Flacon non ouvert

3 ans.

Après ouverture

Après ouverture du flacon, le médicament doit être dilué et perfusé immédiatement (voir rubrique 6.6 pour les instructions sur la dilution du médicament avant administration).

Après préparation de la solution pour perfusion

Tevimbra ne contient pas de conservateur. La stabilité physico-chimique après dilution a été démontrée pendant 10 jours (240 heures) à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Cette période de 10 jours (240 heures) inclut le stockage de la solution diluée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), le temps nécessaire pour ramener la solution à température ambiante (25 °C ou moins) et le temps nécessaire pour effectuer la perfusion étant de 4 heures maximum.

D’un point de vue microbiologique, une fois dilué, le produit doit être utilisé immédiatement.

Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation de la solution diluée relèvent de la responsabilité de l’utilisateur. La solution diluée ne doit pas être congelée.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

10 ml de solution à diluer de Tevimbra en flacon en verre transparent de type 1, doté d’un bouchon en chlorobutyle gris avec revêtement FluroTec et serti d’une capsule de type Flip-off à languette.

Tevimbra est disponible en conditionnement unitaire contenant 1 flacon et en conditionnement multiple contenant 2 flacons (2 boîtes de 1 flacon).

et manipulation

La solution pour perfusion diluée doit être préparée par un professionnel de santé en utilisant une technique aseptique.

Préparation de la solution pour perfusion

• Sortir le nombre requis de flacons du réfrigérateur, en prenant soin de ne pas les agiter.

• Avant administration, inspecter visuellement chaque flacon afin de vérifier l’absence de particules et de toute coloration anormale. La solution à diluer est limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaunâtre. Ne pas utiliser un flacon si la solution est trouble, ou si des particules visibles ou une coloration anormale sont observées.

• Retourner les flacons doucement sans les agiter. Prélever le volume requis du/des flacon(s) dans une seringue et le transférer dans une poche de perfusion intraveineuse contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), afin de préparer une solution diluée dont la concentration finale est comprise entre 2 et 5 mg/ml. Mélanger la solution diluée en la retournant délicatement pour éviter la formation de mousse ou l’application d’une contrainte de cisaillement excessive à la solution.

  Administration

• Administrer la solution diluée de Tevimbra par perfusion par le biais d’une ligne de perfusion intraveineuse dotée d’un filtre intégré ou ajouté de 0,2 micron ou 0,22 micron, stérile, apyrogène, à faible liaison protéique, d’une surface efficace de 10 cm² environ.

• Pour 200 mg une fois toutes les trois semaines, la première perfusion doit être administrée sur une période de 60 minutes. Si elle est bien tolérée, les perfusions suivantes peuvent être administrées sur une période de 30 minutes.

  La perfusion d’une dose initiale de 400 mg de Tevimbra doit être administrée sur une durée de 120 minutes (sur 90 minutes en cas d’utilisation comme traitement ultérieur, après la dose de 200 mg une fois toutes les 3 semaines). Si celle-ci est bien tolérée, la deuxième perfusion peut être administrée sur 60 minutes. Si la deuxième perfusion est bien tolérée, les perfusions suivantes peuvent être administrées sur 30 minutes.

• Ne pas administrer d’autres médicaments de façon concomitante dans la même ligne de perfusion.

• Tevimbra ne doit en aucun cas être administré par injection intraveineuse rapide ou en bolus.

• La ligne de perfusion intraveineuse doit être rincée à la fin de la perfusion.

• Jeter toute portion non utilisée restant dans le flacon.

• Les flacons de Tevimbra sont à usage unique.

  Élimination

  Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.