ANZUPGO 20 mg/g, crème

Classe pharmacothérapeutique : Autres préparations dermatologiques, agents de la dermatite sauf corticoïdes, Code ATC : D11AH11

Mécanisme d’action

Le delgocitinib est un inhibiteur pan-Janus kinase (JAK) qui cible l’activité des quatre membres de la famille des enzymes JAK, à savoir JAK1, JAK2, JAK3, ainsi que la tyrosine kinase 2 (TYK2), en fonction de la concentration.

Dans les cellules humaines, l’inhibition de la voie JAK-STAT par le delgocitinib réduit la signalisation de plusieurs cytokines pro-inflammatoires (y compris l’interleukine (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-23, le facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF) et l’interféron (IFN)-α), ce qui régule négativement les réponses immunitaires et inflammatoires dans les cellules impliquées dans la pathologie de l’ECM.

Effets pharmacodynamiques

Une étude approfondie de l’intervalle QT réalisée chez des sujets sains n’a pas mis en évidence d’effet d’allongement de l’intervalle QTc du delgocitinib administré par voie orale à des doses uniques allant jusqu’à 12 mg (environ 200 fois l’exposition humaine après application topique, sur la base de la Cmax). Par conséquent, on ne s’attend pas à ce qu’Anzupgo affecte la repolarisation cardiaque dans les conditions d’utilisation clinique.

Études de sécurité cutanée

Les études cliniques réalisées chez des sujets sains ont démontré que le delgocitinib crème n’entraîne pas de réaction cutanée phototoxique ni de réaction cutanée photoallergique.

Efficacité et sécurité cliniques

La sécurité et l’efficacité du delgocitinib crème ont été évaluées dans le cadre de deux études pivots randomisées, en double aveugle, ayant comparé delgocitinib au véhicule de la crème et de méthodologie similaire (DELTA 1 et DELTA 2). L’ECM était défini comme un eczéma des mains persistant pendant plus de 3 mois ou réapparaissant deux fois ou plus au cours des 12 derniers mois. Les études ont inclus 960 patients âgés de 18 ans et plus, atteints d’un ECM modéré à sévère, défini par un score de 3 ou 4 (modéré ou sévère) selon l’évaluation globale par l’investigateur de l’eczéma chronique des mains (Investigator’s Global Assessment for Chronic Hand Eczema, IGA-CHE) (voir Tableau 2), et qui devaient présenter un score ≥ 4 points à l’inclusion sur l’évaluation du prurit suivant le Journal des symptômes d’eczéma des mains (Hand Eczema Symptom Diary, HESD) à l’inclusion. Les patients éligibles étaient ceux ayant déjà présenté une réponse inadéquate aux dermocorticoïdes ou pour lesquels les dermocorticoïdes n’étaient pas recommandés (par exemple, en raison d’effets secondaires importants ou de risques pour la sécurité).

Tableau 2 Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema (IGA-CHE)

• Érythème léger mais net (rose)

• Desquamation légère mais nette (principalement squames fines)

• Hyperkératose/lichénification légère mais nette et au moins un des signes suivants :

• Vésicules éparses, sans érosion

• Œdème à peine palpable

• Fissures superficielles

• Érythème clairement perceptible (rougeâtre)

• Desquamation clairement perceptible (squames épaisses)

• Hyperkératose/lichénification clairement perceptible et au moins un des signes suivants :

• Vésicules groupées, sans érosion visible

• Œdème net

• Fissures nettes

• Érythème prononcé (rouge foncé ou vif)

• Desquamation prononcée et épaisse

• Hyperkératose/lichénification prononcée et au moins un des signes suivants :

• Densité élevée de vésicules, avec érosions

• Œdème prononcé

• Une ou plusieurs fissures profondes

Dans les études DELTA 1 et DELTA 2, les patients ont appliqué soit le delgocitinib 20 mg/g en crème, soit le véhicule de la crème deux fois par jour sur les zones affectées des mains et des poignets pendant 16 semaines. Tous les patients ayant terminé les deux études pivots étaient éligibles pour participer à l’étude d’extension à long terme DELTA 3.

Critères d’évaluation

Dans les études DELTA 1 et DELTA 2, le critère d’évaluation principal était la proportion de patients ayant répondu au traitement selon l’évaluation globale de l’investigateur pour l’ECM (IGA-CHE Treatment Success - IGA-CHE TS), définie comme l’obtention d’un score IGA-CHE de 0 (aucune lésion) ou de 1 (presque aucune lésion : seul un érythème à peine perceptible) avec une amélioration d’au moins 2 points entre l’inclusion et la semaine 16. L’instrument IGA-CHE évalue la sévérité de la maladie globale du sujet et se base sur une échelle de 5 points allant de 0 (aucune lésion) à 4 (sévère).

Les autres critères d’efficacité comprenaient l’indice de sévérité de l’eczéma des mains (Hand Eczema Severity Index, HECSI) et le HESD à différents moments. L’HECSI évalue la sévérité de six signes cliniques (érythème, infiltration/formation de papules, vésicules, fissures, desquamation et œdème) et l’étendue des lésions sur chacune des cinq régions des mains (doigts, pulpes, paumes des mains, dos des mains et poignets). L’HESD est un instrument de mesure des résultats rapportés par les patients (Patient-Reported Outcomes, PRO) quotidiennement, comprenant 6 items, conçu pour évaluer la sévérité maximale des signes et symptômes de l’ECM (prurit, douleur, fissures, rougeur, sécheresse et desquamation) à l’aide d’une échelle d’évaluation numérique à 11 points.

Caractéristiques à l’inclusion

Dans tous les groupes de traitement de DELTA 1 et DELTA 2, l’âge moyen était de 44,1 ans, 7,6 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, 64,4 % étaient des femmes, 90,4 % étaient d’origine caucasienne, 3,5 % étaient d’origine asiatique et 0,7 % étaient d'origine africaine. La fréquence de l’ECM par sous-type principal était de 35,9 % pour l’eczéma atopique des mains, de 21,5 % pour l’eczéma hyperkératosique, de 19,6 % pour la dermatite de contact irritative, de 13,9 % pour la dermatite allergique de contact, de 9,1 % pour l’eczéma vésiculaire des mains (dyshidrose bulleuse) et de 0,1 % pour l’urticaire de contact ou la dermatite de contact aux protéines. Dans les

études DELTA 1 et DELTA 2, 71,6 % des patients avaient un score IGA-CHE à l’inclusion de 3 (ECM modéré) et 28,4 % des patients avaient un score IGA-CHE à l’inclusion de 4 (ECM sévère). Le score moyen à l’inclusion au questionnaire sur la qualité de vie en dermatologie (Dermatology Life Quality Index, DLQI) était de 12,5, le score HECSI était de 71,6 et le score HESD de 7,1. Les scores moyens HESD pour le prurit et la douleur étaient respectivement de 7,1 et de 6,7.

Réponse clinique DELTA 1 et DELTA 2

Dans les études DELTA 1 et DELTA 2, une proportion statistiquement plus importante de patients randomisés dans le groupe delgocitinib crème a atteint le critère d’évaluation principal IGA-CHE TS par rapport au véhicule à la semaine 16. Les résultats du critère d’évaluation principal et des critères d’évaluation secondaires les plus pertinents contrôlés pour la multiplicité sont présentés dans le Tableau 3. La Figure 1 illustre la proportion de patients ayant atteint une amélioration ≥ 4 points du score HESD pour le prurit et une amélioration ≥ 4 points du score HESD pour la douleur, au cours du temps, dans les études DELTA 1 et DELTA 2.

Tableau 3 Résultats d’efficacité du delgocitinib crème à la semaine 16 dans DELTA 1 et DELTA 2

#p < 0,01, §p < 0,001

Toutes les valeurs p étaient statistiquement significatives par rapport au véhicule, après ajustement pour la multiplicité.

Abréviations : ET = erreur type ; MC = moindres carrés ; N = nombre de patients dans la population d’analyse totale (tous les patients randomisés et ayant reçu une dose)

1. Les données recueillies après l’initiation d’un traitement de secours, l’arrêt définitif du traitement ou les données manquantes ont été considérés comme des non-réponses.

2. Les répondeurs HECSI-90 étaient des patients présentant une amélioration ≥ 90 % du score HECSI par rapport à l’inclusion.

3. Les répondeurs HECSI-75 étaient des patients présentant une amélioration ≥ 75 % du score HECSI par rapport à l’inclusion.

4. Les données recueillies après l’initiation d’un traitement de secours, l’arrêt définitif du traitement ou les données manquantes ont été considérées comme des non-réponses, en appliquant la méthode de la dernière observation rapportée la plus défavorable.

5. Sur la base du nombre de patients dont la valeur à l’inclusion était ≥ 4 (échelle de 0-10).

Dans les études DELTA 1 et DELTA 2, une proportion statistiquement plus élevée de patients traités par le delgocitinib crème a atteint la réussite du traitement IGA-CHE TS et une amélioration ≥ 4 points du score HESD dès la semaine 4, comparativement au véhicule. Une proportion statistiquement plus importante de patients traités par le delgocitinib crème a obtenu un score HECSI-75 à la semaine 8 par rapport au véhicule.

Figure 1 Proportion de patients ayant obtenu une amélioration ≥ 4 points du score HESD prurit et une amélioration ≥ 4 points du score HESD douleur au fil du

temps – données cumulées provenant des études DELTA 1 et DELTA 2.

Amélioration ≥ 4 points du score HESD prurit^a

Amélioration ≥ 4 points du score HESD douleur^a

Répondeurs (%) (IC à 95 %)

Répondeurs (%) (IC à 95 %)

Semaine Semaine

Delgocitinib 20 mg/g (N = 632) Delgocitinib 20 mg/g (N = 585)

Véhicule (N = 317) Véhicule (N = 290)

IC = Intervalle de Confiance

1. Sur la base du nombre de patients dont la valeur à l’inclusion était ≥ 4 (échelle de 0-10).

Résultats supplémentaires liés à la qualité de vie/rapportés par les patients

Dans les études DELTA 1 et DELTA 2, les patients traités par le delgocitinib crème ont présenté une amélioration statistiquement significative sur l’échelle de l’impact de l’eczéma des mains (Hand Eczema Impact Scale, HEIS) entre l’inclusion et la semaine 16, par rapport au véhicule (voir Tableau 4). L’HEIS est une échelle utilisée pour évaluer l’impact, tel que perçu par le patient, sur ses activités quotidiennes (utiliser du savon/des produits de nettoyage, effectuer des travaux ménagers nécessitant de se mouiller les mains, se laver, gêne, frustration, sommeil, travailler et tenir ou saisir des objets). 9 items sont évalués sur une échelle à 5 points, où 0 correspond à « pas du tout » et 4 à

« extrêmement », et le score HEIS est ensuite calculé en faisant la moyenne de ces 9 items.

Dans les études DELTA 1 et DELTA 2, des améliorations statistiquement significatives de la qualité de vie liée à la santé, mesurée par le DLQI, ont été observées chez les patients traités par delgocitinib par rapport au véhicule à la semaine 16 (voir Tableau 4).

Tableau 4 Résultats liés à la qualité de vie/rapportés par les patients traités par le delgocitinib crème à la semaine 16 dans DELTA 1 et DELTA 2

§p < 0,001

Toutes les valeurs p étaient statistiquement significatives par rapport au véhicule, après ajustement pour la multiplicité.

Abréviations : ET = erreur type ; MC = moindres carrés ; N = nombre de patients dans la population d’analyse totale (tous les patients randomisés et ayant reçu une dose)

1. Les données recueillies après l’initiation d’un traitement de secours, l’arrêt définitif du traitement ou les données manquantes ont été considérées comme des non-réponses, en appliquant la méthode de la dernière observation rapportée la plus défavorable.

2. L’HEIS évaluant les restrictions des activités quotidiennes mesure la capacité du patient à utiliser du savon/des produits de nettoyage, à effectuer des travaux ménagers et à se laver. Le score HEIS pour les restrictions des activités quotidiennes est calculé en faisant la moyenne des 3 items.

3. Les données recueillies après l’initiation d’un traitement de secours, l’arrêt définitif du traitement ou les données manquantes ont été considérés comme des non-réponses.

4. Sur la base du nombre de patients dont la valeur à l’inclusion était ≥ 4.

Étude d’extension (DELTA 3)

Les patients ayant terminé les études DELTA 1 ou DELTA 2 pouvaient participer à une étude d’extension en ouvert de 36 semaines (DELTA 3). Dans l’étude DELTA 3, la sécurité et l’efficacité à long terme du traitement par delgocitinib administré selon les besoins ont été évaluées chez

801 patients. Les patients ont commencé à appliquer le delgocitinib crème deux fois par jour sur les zones affectées lorsque le score IGA-CHE était ≥ 2 (d’intensité légère ou plus sévère) et ont arrêté le traitement lorsque le score IGA-CHE de 0 ou 1 était atteint (aucune lésion ou presque aucune lésion). Les patients entrés dans l’étude DELTA 3 avec un score IGA-CHE de 0 ou 1 sont restés sans traitement jusqu’à la perte de réponse (score IGA-CHE ≥ 2).

Les proportions de patients ayant atteint un score IGA-CHE de 0 ou 1, un score HECSI-75, un score HECSI-90, une amélioration ≥ 4 points du score HESD pour le prurit et une amélioration ≥ 4 points du score HESD pour la douleur après la période de traitement initiale de 16 semaines par le delgocitinib crème, ont été maintenues jusqu’à la semaine 52 avec un traitement administré selon les besoins.

Parmi les 560 patients randomisés pour recevoir le traitement par le delgocitinib crème dans les études pivots (DELTA 1 et DELTA 2) et inclus dans l’étude DELTA 3, le nombre moyen de périodes de traitement était de 1,5 (avec un intervalle de 0 à 6). La durée moyenne d’une période de traitement était de 123 jours et le nombre cumulé moyen de jours avec une réponse (jours avec un score IGA-CHE de 0 ou 1 durant la période de traitement de 36 semaines) était de 46. Le nombre cumulé moyen de jours avec une réponse était de 111 parmi les patients ayant atteint la réussite du traitement

IGA-CHE TS à la semaine 16 dans les études pivots.

Parmi les patients randomisés pour recevoir le delgocitinib crème dans les études pivots et ayant atteint IGA-CHE TS à la semaine 16, la durée médiane de la réponse durant la période sans traitement était de 4 semaines, et 28,3 % d’entre eux ont maintenu la réponse pendant au moins 8 semaines. Le délai médian pour retrouver un score IGA-CHE de 0 ou 1 après la reprise du traitement était de

8 semaines. Parmi les patients qui n’avaient pas atteint IGA-CHE TS à la semaine 16 du traitement par delgocitinib dans les études pivots, 48,1 % ont obtenu un score IGA-CHE de 0 ou 1 en continuant le traitement par delgocitinib dans l’étude DELTA 3.

Etude de phase 3 versus comparateur actif : alitrétinoïne (DELTA FORCE)

L’efficacité et la sécurité du delgocitinib crème par rapport à l’alitrétinoïne ont été évaluées dans une étude randomisée, en aveugle pour l’évaluateur, de 24 semaines portant sur 513 patients âgés de

18 ans et plus, atteints d’un ECM sévère, défini par un score IGA-CHE de 4. Les patients éligibles étaient ceux ayant déjà présenté une réponse inadéquate aux dermocorticoïdes ou pour lesquels les dermocorticoïdes n’étaient pas recommandés. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit du delgocitinib 20 mg/g en crème deux fois par jour pendant 16 semaines, soit l’alitrétinoïne 30 mg en gélules une fois par jour (avec une option de réduction à 10 mg une fois par jour) pendant

12 semaines. Le traitement pouvait se poursuivre jusqu’à 24 semaines. L’arrêt définitif du traitement (35,9 % pour l’alitrétinoïne contre 13,4 % pour le delgocitinib) et l’utilisation de médicaments de secours (8,1 % pour l’alitrétinoïne contre 4,7 % pour le delgocitinib) étaient plus fréquents chez les patients traités par l’alitrétinoïne que chez les patients traités par le delgocitinib.

Des améliorations supérieures statistiquement significatives ont été obtenues pour le delgocitinib crème par rapport à l’alitrétinoïne pour le critère d’évaluation principal, soit la variation du score HECSI entre l’inclusion et la semaine 12. Des améliorations supérieures statistiquement significatives ont également été obtenues pour le delgocitinib crème pour l’HECSI-90 et l’IGA-CHE TS. Les résultats pour les critères principal et secondaires les plus pertinents sont présentés dans le Tableau 5.

Tableau 5 Résultats d’efficacité à la semaine 12 dans l’étude DELTA FORCE – delgocitinib crème versus alitrétinoïne

*p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001

Toutes les valeurs p étaient statistiquement significatives par rapport à l’alitrétinoïne après ajustement pour la multiplicité, à l’exception du % de répondeurs HECSI-75, qui n’était pas un critère d’évaluation ajusté pour la multiplicité.

Abréviations : MC = moindres carrés ; N = nombre de patients dans la population de l’analyse totale ; ET = erreur type.

1. Les données recueillies après l’initiation d’un traitement de secours, l’arrêt définitif du traitement ou les données manquantes ont été considérées comme des non-réponses, en appliquant la méthode de la dernière observation rapportée la plus défavorable.

2. Les données recueillies après l’initiation d’un traitement de secours, l’arrêt définitif du traitement ou les données manquantes ont été considérées comme des non-réponses.

3. Les répondeurs HECSI-90 étaient des patients présentant une amélioration ≥ 90 % du score HECSI par

   rapport à l’inclusion.

4. Les répondeurs HECSI-75 étaient des patients présentant une amélioration ≥ 75 % du score HECSI par

   rapport à l’inclusion.

5. Le % de répondeurs HECSI-75 n’était pas un critère d’évaluation ajusté pour la multiplicité.

Des améliorations supérieures pour le delgocitinib crème par rapport à l’alitrétinoïne ont été observées à la semaine 1 pour la variation moyenne du score HECSI et se sont maintenues jusqu’à la semaine 24.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le delgocitinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l’eczéma chronique de la main (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Absorption

La pharmacocinétique du delgocitinib crème a été évaluée dans une étude menée auprès de 15 patients adultes âgés de 22 à 69 ans présentant un ECM modéré à sévère. Les patients ont appliqué en moyenne 0,87 g de delgocitinib 20 mg/g, crème sur les zones affectées des mains et des poignets deux fois par jour pendant 8 jours.

Les moyennes géométriques de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et de l’aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps de 0 à 12 heures (ASC0-12) au jour 8 étaient respectivement de 0,46 ng/mL (écart type géométrique [ETG] de 1,74) et de 3,7 ng*h/mL (ETG de 1,74). L’état d’équilibre a été atteint au jour 8. L’exposition systémique (ASC et Cmax) entre le jour 1 et le jour 8 était similaire.

Après une application deux fois par jour de delgocitinib 20 mg/g, crème dans l’étude DELTA 2, la moyenne géométrique de la concentration plasmatique, observée entre 2 et 6 heures après l’application au jour 113, était de 48 % inférieure à celle du jour 8 (0,11 ng/mL et 0,21 ng/mL, respectivement).

La biodisponibilité relative du delgocitinib après application topique est d’environ 0,6 % comparée à celle obtenue avec l’administration de comprimés oraux.

Distribution

D’après une étude in vitro, la liaison du delgocitinib aux protéines plasmatiques est comprise entre 22 et 29 %.

Biotransformation

Le delgocitinib n’étant pas fortement métabolisé, le principal constituant plasmatique est le delgocitinib inchangé. Après administration orale, quatre métabolites (formés par oxydation et conjugaison glucuronide) ont été détectés à < 2 % des concentrations plasmatiques moyennes de delgocitinib inchangé. Le métabolisme limité du delgocitinib est principalement assuré par le CYP3A4/5 et, dans une moindre mesure, par le CYP1A1, le CYP2C19 et le CYP2D6.

Études d’interaction in vitro

D'après les données in vitro, le delgocitinib n’inhibe ni n’induit les enzymes du cytochrome P450 et n’inhibe pas les systèmes de transport tels que les transporteurs d’anions organiques (OAT), les polypeptides de transport d’anions organiques (OATP), les transporteurs de cations organiques (OCT), la P-glycoprotéine (P-gp), la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) ou les protéines d’extrusion multi-médicaments et toxines (MATE) à des concentrations cliniquement pertinentes.

Le delgocitinib est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp) et un substrat faible du transporteur de cations organiques humain 2 (OTC2) et du transporteur d’anions organiques humain 3 (OAT3).

Élimination

Le delgocitinib est principalement éliminé par excrétion rénale, car environ 70 à 80 % de la dose totale administrée par voie orale ont été retrouvés sous forme inchangée dans les urines.

Après une application topique répétée de delgocitinib crème, la demi-vie moyenne du delgocitinib a été estimée à 20,3 heures.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Aucune étude formelle n’a été réalisée sur le delgocitinib crème chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

En raison de l’exposition systémique minimale du delgocitinib appliqué par voie topique et de son métabolisme limité, il est peu probable que des modifications de la fonction hépatique aient un effet sur l’élimination du delgocitinib (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques du delgocitinib ont été analysés chez 96 patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (DFGe de 30 à 89 mL/min/1,73 m²) dans l’étude DELTA 2. Aucune différence cliniquement pertinente n’a été observée dans la pharmacocinétique des patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée par rapport à la population globale de l’étude. Il est peu probable que des altérations de la fonction rénale aient un impact cliniquement significatif sur l’exposition au delgocitinib, en raison de l’exposition systémique minimale après administration topique (voir rubrique 4.2).

Alcool benzylique (E 1519) Butylhydroxyanisole (E 320) Alcool cétostéarylique

Acide citrique monohydraté (E 330) Édétate disodique

Acide chlorhydrique (E 507) (pour l’ajustement du pH) Paraffine liquide

Éther cétostéarylique de macrogol Eau purifiée

Sans objet.

3 ans

Après la première ouverture : 1 an

Ne pas congeler.

Tube laminé avec une couche barrière en aluminium et une couche intérieure en polyéthylène basse densité, équipé d’un bouchon à charnière en polypropylène.

Présentations :

• 1 tube de 15 g ou de 60 g

• Conditionnement multiple contenant 3 tubes (2 tubes de 15 g et 1 tube de 60 g)

  Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.