TEPKINLY 48 mg, solution injectable

ÉPCORITAMAB

Informations de prescription

Liste des assurances

Non - Non

Informations sur la délivrance

liste I - Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance.

Restriction de prescription

médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement | prescription réservée aux médecins compétents en maladie du sang | prescription réservée aux spécialistes et services HEMATOLOGIE | réservé à l'usage HOSPITALIER

Restriction de remboursement

Aucune donnée.

Liste interactions

Ajouter aux interactions

Interactions avec

Alimentation

Plantes

Compléments

Habitudes

Restrictions

Rénal

Hépatique

Grossesse

Allaitement

Autres informations

Nom du médicament

TEPKINLY 48 mg, solution injectable

Formulaire pharmaceutique

solution injectable

Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché (AMM)

ABBVIE DEUTSCHLAND (ALLEMAGNE)

Dernière mise à jour du RCP

06/08/2026

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RCP - TEPKINLY 48 mg

Indications thérapeutiques

Tepkinly en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire après au moins deux lignes de traitement systémique.

Tepkinly en association avec le lénalidomide et le rituximab est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome folliculaire (LF) en rechute ou réfractaire.

Tepkinly en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome folliculaire (LF) en rechute ou réfractaire après au moins deux lignes de traitement systémique.

Posologie

Tepkinly doit être administré uniquement sous la supervision d’un professionnel de santé qualifié dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Au moins 1 dose de tocilizumab à utiliser en cas de syndrome de relargage de cytokines (SRC) doit être disponible avant l’administration d’epcoritamab lors du cycle 1. L’accès à une dose supplémentaire de tocilizumab dans les 8 heures suivant l’utilisation de la dose précédente de tocilizumab doit être possible.

Posologie

Prémédication et schéma posologique recommandés

Tepkinly en monothérapie

Tepkinly doit être administré en cycles de 28 jours conformément au schéma d’escalade de dose mentionné dans le Tableau 1 pour les patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B et dans le Tableau 2 pour les patients atteints d’un lymphome folliculaire.

Tableau 1 Schéma d’escalade de dose de Tepkinly en deux étapes pour les patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B

Schéma posologique	Cycle de traitement	Jours	Dose d’epcoritamab (mg)a
Hebdomadaire	Cycle 1	1	0,16 mg (dose 1 de l’escalade de dose)
		8	0,8 mg (dose 2 de l’escalade de dose)
		15	48 mg (première dose complète)
		22	48 mg
Hebdomadaire	Cycles 2 – 3	1, 8, 15, 22	48 mg
Toutes les deux semaines	Cycles 4 – 9	1, 15	48 mg
Toutes les quatre semaines	Cycles 10 +	1	48 mg
a0,16 mg est une dose d’amorçage, 0,8 mg est une dose intermédiaire et 48 mg est une dose complète.

Tableau 2 Schéma d’escalade de dose de Tepkinly en trois étapes pour les patients atteints d’un lymphome folliculaire

Schéma posologique	Cycle de traitement	Jours	Dose d’epcoritamab (mg)a
Hebdomadaire	Cycle 1	1	0,16 mg (dose 1 de l’escalade de dose)
		8	0,8 mg (dose 2 de l’escaladede dose)
		15	3 mg (dose 3 de l’escalade de dose)
		22	48 mg (première dose complète)
Hebdomadaire	Cycles 2 – 3	1, 8, 15, 22	48 mg
Toutes les deux semaines	Cycles 4 – 9	1, 15	48 mg
Toutes les quatre semaines	Cycles 10 +	1	48 mg
a0,16 mg est une dose d’amorçage, 0,8 mg est une première dose intermédiaire, 3 mg est une seconde dose intermédiaire et 48 mg est une dose complète.

Tepkinly doit être administré jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.

Tepkinly en association avec le lénalidomide et le rituximab

Tepkinly doit être administré en cycles de 28 jours pendant un total de 12 cycles ou jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable, selon l’événement qui survient en premier.

Tableau 3 Schéma d’escalade de dose de Tepkinly en trois étapes en association avec le lénalidomide et le rituximab pour les patients atteints d’un lymphome folliculaire

Schéma posologique	Cycle de traitement	Jours	Dose d’epcoritamab (mg)
Hebdomadaire	Cycle 1	1	0,16 mg (dose 1 de l’escalade de dose)
		8	0,8 mg (dose 2 de l’escalade de dose)
		15	3 mg (dose 3 de l’escalade de dose)
		22	48 mg (première dose complète)
	Cycles 2 et 3	1, 8, 15 et 22	48 mg
Toutes les quatre semaines	Cycles 4 à 12	1	48 mg

Tepkinly doit être administré en association avec le lénalidomide 20 mg par voie orale une fois par jour (du jour 1 au jour 21) au cours des cycles 1 à 12 et le rituximab 375 mg/m² par voie intraveineuse chaque semaine au cours du cycle 1 (aux jours 1, 8, 15 et 22) et toutes les 4 semaines au cours des cycles 2 à 5 (au jour 1).

Pour plus d’informations, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) du lénalidomide et du rituximab.

Prémédications et prophylaxie

Les détails sur la prémédication recommandée pour le syndrome de relargage de cytokines (SRC) sont présentés dans le Tableau 4.

Tableau 4 Prémédication avant l’administration d’epcoritamab

Cycle	Patients nécessitant une prémédication	Prémédicationa	Administration
Cycle 1	Tous les patients	Dexaméthasone (15 mg par voie orale ou intraveineuse) ou prednisolone (100 mg par voie orale ou intraveineuse) ou équivalentSRC^c
Cycle 1	Tous les patients	(650 à 1 000 mg par voie orale)
Cycle 2 et suivants	Patients ayant présenté un SRC de grade 2 ou 3^b avec la dose précédente	Dexaméthasone (15 mg par voie orale ou intraveineuse) ou prednisolone (100 mg parvoie orale ou	grade 2 ou 3^b

La dexaméthasone est le corticoïde à privilégier pour la prophylaxie du

30 à 120 minutes avant chaque administration hebdomadaire d’epcoritamab
Et pendant trois jours consécutifs après chaque administration hebdomadaire d’epcoritamab au cycle 1

Diphénhydramine (50 mg par voie orale ou intraveineuse) ou équivalent
Paracétamol

30 à 120 minutes avant chaque administration hebdomadaire d’epcoritamab

30 à 120 minutes avant l’administration suivante d’epcoritamab après un événement de SRC de

Cycle	Patients nécessitant une prémédication	Prémédicationa	Administration
		intraveineuse) ou équivalent	le grade
aLa prémédication utilisée pour les agents en association peut servir de prémédication pour l’epcoritamab à la discrétion du médecin assurant la prise en charge du patient, à condition que les doses administrées soient au moins équivalentes.bLes patients arrêteront définitivement l’epcoritamab après un événement de SRC de grade 4.cSelon les données de la cohorte d’optimisation de la dose de l’étude GCT3013-01.

La dexaméthasone est le corticoïde à privilégier pour la prophylaxie du SRC^c

Et pendant trois jours consécutifs après l’administration suivante d’epcoritamab, jusqu’à ce que l’epcoritamab soit administré sans survenue d’un SRC, quel que soit

Pour plus d’informations, se référer au RCP du lénalidomide et au RCP du rituximab pour les recommandations respectives concernant la prémédication.

Une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PCP) et contre les infections à herpèsvirus est fortement recommandée pendant le traitement par l’epcoritamab.

Tepkinly doit être administré à des patients correctement hydratés.

Il est fortement recommandé à tous les patients de respecter les recommandations d’hydratation suivantes au cours du cycle 1, sauf contre-indication médicale :

Apport hydrique de 2 à 3 L pendant les 24 heures précédant chaque administration d’epcoritamab
Suspendre la prise de médicaments anti-hypertenseurs pendant les 24 heures précédant chaque administration d’epcoritamab
Administrer 500 mL de liquides isotoniques par voie intraveineuse (IV) le jour de l’administration d’epcoritamab, avant l’administration de la dose ; ET
Apport hydrique de 2 à 3 L pendant les 24 heures suivant chaque administration d’epcoritamab.

Il est recommandé d’hydrater les patients présentant un risque accru de syndrome de lyse tumorale clinique (SLTC) et de leur administrer un traitement prophylactique à base d’un agent hypo-uricémiant.

Les patients doivent être surveillés afin que les signes et les symptômes d’un SRC et/ou d’un syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS) après l’administration d’epcoritamab puissent être détectés et pris en charge conformément aux recommandations de bonne pratique actuelles. Les patients doivent être avertis des signes et symptômes associés au SRC et à l’ICANS et de la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de ces signes ou symptômes à tout moment (voir rubrique 4.4).

Modifications posologiques et prise en charge des effets indésirables

Syndrome de relargage de cytokines (SRC)

Les patients traités par epcoritamab peuvent présenter un SRC.

Rechercher et traiter les autres causes éventuelles de fièvre, d’hypoxie et d’hypotension. En cas de suspicion d’un SRC, prendre en charge conformément aux recommandations figurant dans le Tableau 5. Les patients qui présentent un SRC doivent être surveillés plus fréquemment au cours de l’administration suivante d’epcoritamab.

Tableau 5 Définition des grades de SRC et prise en charge recommandée

Gradea	Traitement recommandé	Modification de la dose d’epcoritamabh
Grade 1≥ 38 °C)	Fournir des soins de support tels que des antipyrétiques et une hydratation par voie intraveineuse	Suspendre l’epcoritamab jusqu’à la résolution de l’événement de SRC
	La dexaméthasone^b peut être initiée
	En cas d’âge avancé, de charge tumorale élevée, de cellules tumorales circulantes, de fièvre réfractaire aux antipyrétiques
	anti-cytokinique, le tocilizumab^d, doit être envisagé
	En l’absence d’amélioration après 24 heures, envisager l’administration de tocilizumab^d
	Pour un SRC avec un ICANS concomitant, se référer au Tableau 6
Grade 2≥ 38 °C)	Fournir des soins de support tels que des antipyrétiques et une hydratation par voie intraveineuse	Suspendre l’epcoritamab jusqu’à la résolution de l’événement de SRC
et	La dexaméthasone^b doit être envisagée
	Un traitement anti-cytokinique, le tocilizumab^d, est recommandé
et/ou	Si le SRC est réfractaire à la dexaméthasone et au tocilizumab :
	Pour un SRC avec un ICANS concomitant, se référer auTableau 6
Grade 3≥ 38 °C)	Fournir des soins de support telsque des antipyrétiques et une hydratation par voie intraveineuse	Suspendre l’epcoritamabjusqu’à la résolution de l’événement de SRC

Fièvre (température

un traitement

Fièvre (température

Hypotension ne nécessitant pas de vasopresseurs

Hypoxie nécessitant une oxygénothérapie^e à bas débit par canule nasale ou insufflateur

d’autres immunosuppresseurs^g et de la méthylprednisolone à 1 000 mg/jour par voie intraveineuse doivent être administrés jusqu’à l’amélioration clinique

Fièvre (température

Gradea	Traitement recommandé	Modification de la dose d’epcoritamabh
etet/ou	La dexaméthasone^c doit être administréeUn traitement anti-cytokinique, le tocilizumab^d, est recommandéSi le SRC est réfractaire à la dexaméthasone et au tocilizumab :	En cas de SRC de grade 3 qui dure plus de 72 heures, l’epcoritamab doit être interrompu.En cas de plus de 2 événements distincts de SRC de grade 3, même si chaque événement s’est résolu en grade 2 dans les 72 heures, l’epcoritamab doit être interrompu.
	Pour un SRC avec un ICANS concomitant, se référer auTableau 6
Grade 4≥ 38 °C)	Fournir des soins de support tels que des antipyrétiques et une hydratation par voie intraveineuseLa dexaméthasone^c doit être administréeUn traitement anti-cytokinique, le tocilizumab^d, est recommandéSi le SRC est réfractaire à la dexaméthasone et au tocilizumab :Pour un SRC avec un ICANS concomitant, se référer auTableau 6	Arrêter définitivement l’epcoritamab
et
≥ 2 vasopresseurs (à l’exclusion de la vasopressine)
et/ou
intubation et ventilation artificielle)
aGrades du SRC déterminés selon les critères de consensus de l’ASTCTbLa dexaméthasone doit être administrée à raison de 10 à 20 mg par jour (ou équivalent)cLa dexaméthasone doit être administrée à raison de 10 à 20 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures

Hypotension nécessitant un vasopresseur avec ou sans vasopressine
Hypoxie nécessitant une oxygénothérapie^f à haut débit par canule nasale, masque facial, masque sans réinspiration ou masque Venturi

d’autres immunosuppresseurs^g et de la méthylprednisolone à 1 000 mg/jour par voie intraveineuse doivent être administrés jusqu’à l’amélioration clinique

Fièvre (température

d’autres immunosuppresseurs^g et de la méthylprednisolone à 1 000 mg/jour par voie intraveineuse doivent être administrés jusqu’à l’amélioration clinique

Hypotension nécessitant

Hypoxie nécessitant une ventilation en pression positive (ex : CPAP, BiPAP,

Gradea	Traitement recommandé	Modification de la dose d’epcoritamabh
dTocilizumab 8 mg/kg par voie intraveineuse pendant 1 heure (ne pas dépasser 800 mg par dose). Répéter l’administration de tocilizumab après au moins 8 heures si nécessaire. Maximum de 2 doses par période de 24 heures^eUne oxygénothérapie à bas débit fournit ≤ 6 L d’oxygène/minute ^fUne oxygénothérapie à haut débit fournit ≥ 6 L d’oxygène/minute ^gRiegler L et al (2019)hLorsque l’epcoritamab est administré en association pour un LF en rechute ou réfractaire, envisager l’interruption du lénalidomide jusqu’à la résolution de l’événement

Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS)

Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d’un ICANS. Les autres causes de symptômes neurologiques doivent être exclues. En cas de suspicion d’un ICANS, prendre en charge conformément aux recommandations figurant dans le Tableau 6.

Tableau 6 Recommandations de prise en charge selon le grade d’ICANS

Gradea	Traitement recommandé	Modification de la dosed’epcoritamabg
Grade 1aScore ICE^b 7-9^aou, diminution du niveau de conscience^a : s’éveille spontanément	Traitement par dexaméthasone^cEnvisager des médicaments anticonvulsivants non sédatifs (par exemple : lévétiracétam) jusqu’à la résolution de l’ICANS	Suspendre l’epcoritamab jusqu’à la résolution de l’événement
	Pas de SRC concomitant :
	Pour un ICANS avec un SRC concomitant :le tocilizumab, si possible
Grade 2aScore ICE^b 3-6ou, diminution du niveau de conscience^a : s’éveille à la voix	Traitement par dexaméthasone^eEnvisager des médicaments anticonvulsivants non sédatifs (par exemple : lévétiracétam) jusqu’à la résolution de l’ICANS	Suspendre l’epcoritamab jusqu’à la résolution de l’événement
	Pas de SRC concomitant :
	Pour un ICANS avec un SRC concomitant :

traitement anti-cytokinique non recommandé

traitement par dexaméthasone^c
choisir des immunosuppresseurs^d autres que

traitement anti-cytokinique non recommandé

traitement par dexaméthasone^e
choisir des immunosuppresseurs^d autres que le tocilizumab, si possible

Gradea	Traitement recommandé	Modificationde la dose d’epcoritamabg
Grade 3aScore ICE^b 0-2ou, diminution du niveau de conscience^a : s’éveille seulement au stimulus tactile,ou	Traitement par dexaméthasone^f1 000 mg/jour	Arrêter définitivement l’epcoritamab
convulsions^a, soit :ouaugmentation de la pression intracrânienne : œdème focal/local^a sur neuro-imagerie^b	Envisager des médicaments anticonvulsivants non sédatifs (par exemple : lévétiracétam) jusqu’à la résolution de l’ICANSPas de SRC concomitant :Pour un ICANS avec un SRC concomitant :
Grade 4aScore ICE^a,^b 0ou, diminution du niveau de conscience^a soit :	Traitement par dexaméthasone^fEnvisager des médicaments anticonvulsivants non sédatifs (par exemple : lévétiracétam) jusqu’à la résolution de l’ICANSPas de SRC concomitant :	Arrêter définitivement l’epcoritamab
convulsions^a, soit :ou	Pour un ICANS avec un SRC concomitant :
troubles moteurs^a :augmentation de la pression intracrânienne/œdème cérébral^a,

En cas d’absence de réponse, instaurer la méthylprednisolone à

toute crise convulsive clinique, focale ou généralisée, qui disparaît rapidement,
des crises non convulsives à l’électroencéphalogramme (EEG) qui disparaissent avec une intervention, ou

traitement anti-cytokinique non recommandé
traitement par dexaméthasone^f
- En cas d’absence de réponse, instaurer la méthylprednisolone à 1 000 mg/jour
choisir des immunosuppresseurs^d autres que le tocilizumab, si possible

le patient ne peut pas être réveillé ou a besoin de stimuli tactiles vigoureux ou répétés pour se réveiller, ou
stupeur ou coma, ou

En cas d’absence de réponse, instaurer la méthylprednisolone à 1 000 mg/jour
traitement anti-cytokinique non recommandé

convulsions prolongées mettant en jeu le pronostic vital (> 5 minutes), ou
convulsions cliniques ou électriques répétitives sans retour à l’état initial entre-temps,

traitement par dexaméthasone^f
- En cas d’absence de réponse, instaurer la méthylprednisolone à 1 000 mg/jour
choisir des immunosuppresseurs^d autres que le tocilizumab, si possible

faiblesse motrice focale profonde telle qu’une hémiparésie ou une paraparésie, ou

Gradea	Traitement recommandé	Modificationde la dose d’epcoritamabg
avec des signes/symptômes tels que :ou
aGrades ICANS déterminés selon les critères de consensus de l’ASTCT pour l’ICANS. Le grade ICANS est déterminé par l’événement le plus grave (score ICE, niveau de conscience, convulsions, troubles moteurs, PIC élevée/œdème cérébral) non attribuable à une autre causebSi le patient est éveillé et capable d’effectuer l’évaluation de l’encéphalopathie associée aux cellules effectrices de l’immunité (ICE), évaluer : orientation (année, mois, ville, hôpital= 4 points) ; dénomination (nommer 3 objets, ex : montrer une horloge, un stylo, un bouton= 3 points) ; suivre des ordres (ex : « montrez-moi 2 doigts » ou « fermez les yeux et tirez lalangue » = 1 point) ; écriture (capacité à écrire une phrase standard = 1 point) ; et attention (compter à rebours à partir de 100 par dix = 1 point). Si le patient n’est pas éveillé et n’est pas en mesure d’effectuer l’évaluation ICE (ICANS de grade 4) = 0 point.cLa dexaméthasone doit être administrée à raison de 10 mg par voie intraveineuse toutes les 12 heures^dLes alternatives comprennent l’anakinra ou le siltuximab. Riegler et al (2019) ^eDexaméthasone à raison de 10 à 20 mg par voie intraveineuse toutes les 12 heures ^fDexaméthasone à raison de 10 à 20 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heuresgLorsque l’epcoritamab est administré en association pour un LF en rechute ou réfractaire, envisager l’interruption du lénalidomide jusqu’à la résolution de l’événement

œdème cérébral diffus à la neuro-imagerie, ou
posture de décérébration ou de décortication,
paralysie du nerf crânien VI, ou
œdème papillaire, ou
triade de cushing

Tableau 7 Modifications de la dose recommandée en cas d’autres effets indésirables

Effet indésirable1	Sévérité1	Action
Infections (voir rubrique 4.4)	Grades 1-4
Neutropénie ou neutropénie fébrile (voir rubrique 4.8)	Nombre absolu de neutrophiles inférieur à 0,5 x 10⁹/L	égal à 0,5 x 10⁹/L
Thrombopénie (voir rubrique 4.8)	Nombre de plaquettes inférieur à 50 x 10⁹/L	50 x 10⁹/L
Autres effets indésirables (voir rubrique 4.8)	Grade 3 ou plus

Suspendre l’administration d’epcoritamab chez les patients atteints d’une infection active, jusqu’à ce que l’infection soit résolue
En cas de grade 4, envisager l’arrêt définitif d’epcoritamab

Suspendre l’administration d’epcoritamab jusqu’à ce que le nombre absolu de neutrophiles soit supérieur ou

Suspendre l’administration d’epcoritamab jusqu’à ce que le nombre de plaquettes soit supérieur ou égal à

Suspendre l’administration d’epcoritamab jusqu’à ce que

Effet indésirable1	Sévérité1	Action
		la toxicité revienne au grade 1 ou à l’état initial
1Selon les critères National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events(NCI CTCAE), Version 5.0.

En cas de neutropénie fébrile et de neutropénie récurrente de grade ≥ 3, envisager un traitement par facteur de croissance granulocytaire (G-CSF). Se référer au RCP du lénalidomide pour des instructions spécifiques sur les modifications posologiques en cas de neutropénie. Se référer au RCP du rituximab pour des recommandations concernant la mesure du taux d’immunoglobulines.

Omission ou retard de dose

Lymphome diffus à grandes cellules B

Un cycle de réamorçage (identique au cycle 1, avec une prophylaxie standard du SRC) est nécessaire :

si plus de 8 jours se sont écoulés entre la dose d’amorçage (0,16 mg) et la dose intermédiaire (0,8 mg), ou
si plus de 14 jours se sont écoulés entre la dose intermédiaire (0,8 mg) et la première dose complète (48 mg), ou
si plus de 6 semaines se sont écoulées entre deux doses complètes (48 mg)

Après le cycle de réamorçage, le patient doit reprendre le traitement par le jour 1 du cycle de traitement suivant prévu (cycle suivant celui au cours duquel la dose a été retardée).

Lymphome folliculaire

Un cycle de réamorçage (identique au cycle 1, avec une prophylaxie standard du SRC) est nécessaire :
si plus de 8 jours se sont écoulés entre la dose d’amorçage (0,16 mg) et la première dose intermédiaire (0,8 mg), ou
si plus de 8 jours se sont écoulés entre la première dose intermédiaire (0,8 mg) et la seconde dose intermédiaire (3 mg), ou
si plus de 14 jours se sont écoulés entre la seconde dose intermédiaire (3 mg) et la première dose complète (48 mg), ou
si plus de 6 semaines se sont écoulées entre deux doses complètes (48 mg)

Après le cycle de réamorçage, le patient doit reprendre le traitement par le jour 1 du cycle de traitement suivant prévu (cycle suivant celui au cours duquel la dose a été retardée).

Populations particulières

Insuffisance rénale

Des ajustements de la posologie ne sont pas considérés comme nécessaires chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L’epcoritamab n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère ou terminale.

Aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Des ajustements de la posologie ne sont pas considérés comme nécessaires chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L’epcoritamab n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (définie par une bilirubine totale > 3 fois la LSN et toute valeur de l’ASAT) et les données sont limitées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (définie par une bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN et toute valeur de l’ASAT). Aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 5.2).

Personnes âgées

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés ≥ 65 ans (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Tepkinly chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Tepkinly est destiné à une utilisation sous-cutanée. Ce médicament doit être administré par injection sous-cutanée uniquement, de préférence dans la partie inférieure de l’abdomen ou dans la cuisse. Il est recommandé d’alterner le site d’injection du côté gauche au côté droit ou inversement, notamment pendant le schéma d’administration hebdomadaire (c’est-à-dire pendant les cycles 1 à 3).

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Avertissements

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Syndrome de relargage de cytokines (SRC)

Un SRC, pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être d’issue fatale, est survenu chez des patients recevant l’epcoritamab. Les signes et symptômes de SRC les plus fréquents incluent de la fièvre, une hypotension et une hypoxie. Les autres signes et symptômes de SRC survenus chez plus de

deux patients incluent des frissons, une tachycardie, des céphalées et une dyspnée.

La plupart des événements de SRC sont survenus au cours du cycle 1 et ils ont été associés à l’administration de la première dose complète d’epcoritamab. Administrer des corticoïdes en prophylaxie afin de réduire le risque de SRC (voir rubrique 4.2).

Les patients doivent être surveillés afin que les signes et symptômes d’un SRC après l’administration d’epcoritamab puissent être détectés.

Dès les premiers signes ou symptômes de SRC, un traitement par soins de support incluant du tocilizumab et/ou des corticoïdes doit être instauré, selon le cas (voir rubrique 4.2, Tableau 5). Les patients doivent être avertis des signes et symptômes associés au SRC et du fait qu’ils doivent contacter leur professionnel de santé et consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de ces signes ou symptômes à tout moment. La prise en charge du SRC peut nécessiter le report temporaire ou l’arrêt du traitement par l’epcoritamab en fonction de la sévérité du SRC (voir rubrique 4.2).

Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LH)

Des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LH), dont des cas d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients recevant l’epcoritamab. La LH est un syndrome pouvant engager le pronostic vital,

caractérisé par de la fièvre, une éruption cutanée, une lymphadénopathie, une hépatomégalie et/ou splénomégalie et des cytopénies. La LH doit être envisagée lorsque la présentation du SRC est atypique ou prolongée. Les patients doivent être surveillés afin que les signes cliniques et les symptômes d’une LH puissent être détectés. En cas de suspicion de LH, l’epcoritamab doit être interrompu pour permettre un bilan diagnostique et un traitement de la LH doit être initié. Si la LH est confirmée, l’administration de Tepkinly doit être arrêtée.

Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS)

Des ICANS, dont des événements d’issue fatale, sont survenus chez des patients recevant l’epcoritamab. L’ICANS peut se manifester sous forme d’aphasie, d’altération du niveau de conscience, d’altération des facultés cognitives, de faiblesse motrice, de convulsions et d’œdème cérébral.

La majorité des cas d’ICANS se sont produits au cours du cycle 1 du traitement par l’epcoritamab, bien que certains cas soient survenus de façon retardée.

Les patients doivent être surveillés afin que les signes et symptômes d’un ICANS après l’administration d’epcoritamab puissent être détectés. Dès les premiers signes ou symptômes d’ICANS, un traitement par corticoïdes et médicaments anticonvulsivants non sédatifs doit être instauré, selon le cas (voir rubrique 4.2, Tableau 6). Les patients doivent être avertis des signes et symptômes de l’ICANS et du fait que l’apparition des événements peut être retardée. Les patients doivent être informés de la nécessité de contacter leur professionnel de santé et de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de ces signes ou symptômes à tout moment. Le traitement par l’epcoritamab doit être reporté ou arrêté conformément aux recommandations (voir rubrique 4.2).

Infections graves

Le traitement par l’epcoritamab peut être associé à un risque accru d’infections. Des infections graves ou d’issue fatale ont été observées chez des patients traités par l’epcoritamab dans les études cliniques (voir rubrique 4.8).

L’administration d’epcoritamab doit être évitée chez les patients présentant des infections systémiques actives cliniquement significatives.

Le cas échéant, une prophylaxie antimicrobienne doit être administrée avant et pendant le traitement par l’epcoritamab (voir rubrique 4.2). L’apparition de signes et symptômes d’infection, avant et après l’administration d’epcoritamab, doit être surveillée, et les patients doivent être traités de manière appropriée. En cas de neutropénie fébrile, les patients doivent faire l’objet d’un bilan infectieux et être traités par des antibiotiques, des solutés de remplissage et d’autres soins de support, conformément aux recommandations locales.

Une hypogammaglobulinémie a également été rapportée chez des patients recevant de l’epcoritamab (voir rubrique 4.8). Les taux d’immunoglobuline (Ig) doivent être surveillés avant et pendant le traitement. Les patients doivent être traités selon les recommandations locales en vigueur, y compris la prévention des infections et la prophylaxie antimicrobienne.

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), dont des cas d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par l’epcoritamab ayant également reçu un traitement antérieur par d’autres médicaments immunosuppresseurs. Si des symptômes neurologiques évocateurs d’une LEMP apparaissent au cours du traitement par l’epcoritamab, le traitement par l’epcoritamab doit être arrêté et des mesures diagnostiques appropriées doivent être mises en place.

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Des cas de SLT ont été rapportés chez des patients recevant l’epcoritamab (voir rubrique 4.8). Il est recommandé d’hydrater les patients présentant un risque accru de SLT et de leur administrer un

traitement prophylactique à base d’un agent hypo-uricémiant. Les patients doivent être surveillés afin que des signes et symptômes de SLT puissent être détectés, en particulier les patients présentant une charge tumorale élevée ou des tumeurs à prolifération rapide et les patients présentant une fonction rénale réduite. Les paramètres de la biochimie sanguine doivent être contrôlés et les anomalies traitées rapidement.

Poussée tumorale

Des cas de poussée tumorale ont été rapportés chez des patients traités par l’epcoritamab (voir rubrique 4.8). Les manifestations peuvent inclure des douleurs et des gonflements localisés. Compte tenu du mécanisme d’action d’epcoritamab, la poussée tumorale est probablement due à l’afflux de lymphocytes T vers les sites tumoraux après l’administration d’epcoritamab.

Il n’a pas été identifié de facteurs de risque spécifiques de la poussée tumorale. Cependant, il existe un risque accru de lésions et de morbidité en raison d’un effet de masse lié à la poussée tumorale chez les patients présentant des tumeurs volumineuses situées à proximité étroite des voies respiratoires et/ou d’un organe vital. Les patients traités par l’epcoritamab doivent être surveillés afin que les poussées tumorales au niveau des sites anatomiques critiques soient détectées et évaluées.

Maladie n’exprimant pas le CD20

Les données disponibles concernant les patients atteints d’un LDGCB CD20-négatif ou d’un LF CD20-négatif traités par l’epcoritamab sont limitées, et il est possible que les patients atteints d’un LDGCB CD20-négatif ou d’un LF CD20-négatif puissent présenter un bénéfice moindre par rapport aux patients atteints d’un LDGCB CD20-positif ou d’un LF CD20-positif respectivement. Les risques et bénéfices potentiels associés au traitement par l’epcoritamab des patients atteints d’un LDGCB CD20-négatif ou d’un LF CD20-négatif doivent être pris en compte.

Carte patient

Le médecin doit informer le patient du risque de SRC et d’ICANS et de tout signe et symptôme de SRC et d’ICANS. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin s’ils présentent des signes et symptômes de SRC et/ou d’ICANS. Les patients doivent recevoir une carte patient et être tenus de la garder sur eux en permanence. Cette carte décrit les symptômes du SRC et de l’ICANS qui, s’ils sont ressentis, doivent inciter le patient à consulter immédiatement un médecin.

Vaccination

Les vaccins vivants et/ou vivants atténués ne doivent pas être administrés pendant le traitement par l’epcoritamab. Aucune étude n’a été menée chez des patients ayant reçu des vaccins vivants.

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament contient 28,8 mg de sorbitol par flacon, équivalent à 27,33 mg/mL.

Ce médicament contient 0,42 mg de polysorbate 80 par flacon, équivalent à 0,4 mg/mL. Le polysorbate 80 peut provoquer des réactions allergiques.

Interactions

Liste interactions

Ajouter aux interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

L’élévation transitoire de certaines cytokines pro-inflammatoires induite par l’epcoritamab peut supprimer les activités enzymatiques du CYP450. Lors de l’instauration d’un traitement par l’epcoritamab chez des patients traités par des substrats du CYP450 à marge thérapeutique étroite, une surveillance thérapeutique doit être envisagée.

Grossesse

Femmes en âge de procréer/contraception chez les femmes

Il doit être recommandé aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par l’epcoritamab et pendant au moins 4 mois après l’administration de la dernière dose. Vérifier l’absence de grossesse chez les femmes en âge de procréer avant d’initier le traitement par l’epcoritamab.

Grossesse

Sur la base de son mécanisme d’action, l’epcoritamab peut avoir des effets délétères chez le fœtus, y compris une lymphopénie à cellules B et des altérations des réponses immunitaires normales, en cas d’administration à des femmes enceintes. Il n’existe pas de données sur l’utilisation de l’epcoritamab chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité sur la reproduction n’a été menée chez l’animal avec l’epcoritamab. Les anticorps IgG1, tels que l’epcoritamab, peuvent traverser la barrière placentaire, et ainsi induire une exposition fœtale. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.

L’epcoritamab n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si l’epcoritamab est excrété dans le lait maternel et son effet sur la production de lait n’est pas connu. On sait que les IgG sont excrétées dans le lait maternel ; une exposition du nouveau-né à l’epcoritamab pourrait donc se produire via le lait maternel. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec l’epcoritamab et pendant au moins 4 mois après l’administration de la dernière dose.

Fertilité

Aucune étude sur la fertilité n’a été effectuée avec l’epcoritamab (voir rubrique 5.3). L’effet de l’epcoritamab sur la fertilité masculine et féminine n’est pas connu.

Conduite

L’epcoritamab a une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En raison du risque d’ICANS, les patients recevant l’epcoritamab présentent un risque d’altération de leur niveau de conscience (voir rubrique 4.4). Il faut conseiller aux patients d’être prudents lorsqu’ils conduisent, circulent à vélo ou utilisent des machines lourdes ou potentiellement dangereuses (ou d’éviter ces activités s’ils sont symptomatiques).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Epcoritamab en monothérapie

La sécurité de l’epcoritamab a été évaluée dans le cadre de l’étude mono-bras, non randomisée GCT3013-01, conduite chez 382 patients atteints d’un lymphome à grandes cellules B (N = 167), d’un lymphome folliculaire (N = 129) ou d’un lymphome folliculaire (schéma d’escalade de dose en trois étapes, N = 86) en rechute ou réfractaire après au moins deux lignes de traitement systémique, incluant

tous les patients destinés à recevoir la dose de 48 mg et ayant reçu au moins une dose d’epcoritamab. Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec l’epcoritamab pendant les études cliniques et depuis la commercialisation.

La durée médiane d’exposition à l’epcoritamab a été de 4,9 mois (intervalle : < 1 à 30 mois).

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) ont été le SRC, les réactions au site d’injection, la fatigue, les infections virales, la neutropénie, les douleurs musculosquelettiques, la fièvre et la diarrhée.

Des effets indésirables graves sont survenus chez 50 % des patients. L’effet indésirable grave le plus fréquent (≥ 10 %) a été le syndrome de relargage de cytokines (34 %). Quatorze patients (3,7 %) ont présenté un effet indésirable d’issue fatale (pneumonie chez 9 patients [2,4 %], infection virale chez 4 patients [1,0 %] et ICANS chez 1 patient [0,3 %]).

Des effets indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement sont survenus chez 6,8 % des patients. Un arrêt de l’epcoritamab a été nécessaire en raison d’une pneumonie chez 14 patients (3,7 %), d’une infection virale chez 8 patients (2,1 %), d’une fatigue chez 2 patients (0,5 %) et d’un SRC, d’un ICANS ou de diarrhée chez 1 patient dans chaque cas (0,3 %).

Des reports de dose en raison d’effets indésirables ont été nécessaires chez 42 % des patients. Les effets indésirables ayant entraîné des reports de dose (≥ 3 %) ont été les infections virales (17 %), le SRC (11 %), la neutropénie (5,2 %), la pneumonie (4,7 %), les infections des voies respiratoires supérieures (4,2 %) et la fièvre (3,7 %).

Epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab

La sécurité de l’epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab a été évaluée dans le cadre de l’étude en ouvert, randomisée et multicentrique M20-638, conduite chez des patients atteints d’un lymphome folliculaire (LF) en rechute ou réfractaire après une ligne de traitement antérieure. Les patients ont reçu l’epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab (N = 243) ou le lénalidomide et le rituximab seuls (N = 238).

À l’exception du SRC et de l’ICANS, les résultats de sécurité présentés ci-dessous et dans le Tableau 9 correspondent à l’ensemble des données de sécurité provenant de 243 patients ayant reçu l’epcoritamab selon le schéma d’escalade de dose en deux étapes ou selon le schéma d’escalade de dose recommandé en trois étapes en association avec le lénalidomide et le rituximab. Les données présentées pour le SRC et l’ICANS concernent les 133 patients ayant reçu l’epcoritamab selon le schéma d’escalade de dose recommandé en trois étapes en association avec le lénalidomide et le rituximab.

Schéma d’escalade de dose recommandé en trois étapes

Dans l’étude M20-638, un SRC de tout grade est survenu chez 26 % (35/133) des patients traités avec l’epcoritamab selon le schéma d’escalade de dose recommandé en trois étapes en association avec le lénalidomide et le rituximab.

Des effets indésirables graves dus à un SRC sont survenus chez 12 % des patients ayant reçu de l’epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab. Des reports de dose (interruptions) de l’epcoritamab dus à un SRC sont survenus chez 11 % des patients. Un ICANS est survenu chez 0,8 % des patients, avec un seul événement rapporté comme étant de grade 1.

Ensemble des données de sécurité

Sur les 243 patients ayant reçu l’epcoritamab selon le schéma d’escalade de dose en deux étapes ou selon le schéma d’escalade de dose recommandé en trois étapes en association avec le lénalidomide et le rituximab, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) ont été la neutropénie, le rash, les

infections des voies respiratoires supérieures, la fatigue, la diarrhée, les réactions au site d’injection, l’anémie, la constipation, la thrombopénie, le SRC, l’hypogammaglobulinémie, la COVID-19, la fièvre et la pneumonie.

Des effets indésirables graves sont survenus chez 44 % des patients ayant reçu l’epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab. Les effets indésirables graves apparus chez ≥ 5 % des patients ont été le SRC, la pneumonie, la COVID-19 et la neutropénie fébrile.

Un arrêt définitif de l’epcoritamab dû à un effet indésirable est survenu chez 6,6 % des patients ayant reçu l’epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab. Les effets indésirables ayant entraîné un arrêt définitif de l’epcoritamab chez plus d’un patient ont été la pneumonie, la COVID-19, les infections des voies respiratoires supérieures et la neutropénie.

Des reports de dose d’epcoritamab en raison d’un effet indésirable ont été nécessaires chez 70 % des patients ayant reçu l’epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab. Les effets indésirables ayant entraîné des reports de dose d’epcoritamab chez ≥ 5 % des patients ont été la neutropénie, les infections des voies respiratoires supérieures, la COVID-19, la pneumonie, le rash et la thrombopénie.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés avec l’epcoritamab sont répertoriés au Tableau 8.

Les effets indésirables rapportés avec l’epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab sont répertoriés au Tableau 9.

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques portant sur l’epcoritamab (Tableaux 8 et 9) sont répertoriés par classe de systèmes d’organes MedDRA selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000,

< 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 8 Effets indésirables rapportés chez les patients atteints d’un LGCB ou d’un LF en rechute ou réfractaire traités par l’epcoritamab

Classe de systèmes d’organes/terme préférentiel ou effet indésirable	Tous grades	Grades 3-4
Infections et infestations
Infection virale^a	Très fréquent	Fréquent
Pneumonie^b	Très fréquent	Fréquent
Infection des voies respiratoires supérieures^c	Très fréquent	Fréquent
Infection fongique^d	Fréquent
Sepsis^e	Fréquent	Fréquent
Cellulite	Fréquent	Fréquent
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Poussée tumorale	Fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique
Neutropénie^f	Très fréquent	Très fréquent
Anémie^g	Très fréquent	Fréquent
Thrombopénie^h	Très fréquent	Fréquent
Lymphopénieⁱ	Très fréquent	Fréquent
Neutropénie fébrile	Fréquent	Fréquent

Classe de systèmesd’organes/terme préférentiel ou effet indésirable	Tous grades	Grades 3-4
Lymphohistiocytose hémophagocytaire^j	Peu fréquent	Rare
Affections du système immunitaire
Syndrome de relargage de cytokines^j	Très fréquent	Fréquent
Hypogammaglobulinémie	Très fréquent	Peu fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de l’appétit	Très fréquent	Peu fréquent
Hypokaliémie	Fréquent	Fréquent
Hypophosphatémie	Fréquent	Fréquent
Hypomagnésémie	Fréquent	Peu fréquent
Syndrome de lyse tumorale^k	Fréquent	Peu fréquent
Affections du système nerveux
Céphalées	Très fréquent	Peu fréquent
Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices del’immunité^j	Fréquent	Peu fréquent
Affections cardiaques
Arythmies cardiaques^l	Fréquent	Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Épanchement pleural	Fréquent	Fréquent
Affections gastro-intestinales
Diarrhée	Très fréquent	Peu fréquent
Douleurs abdominales^m	Très fréquent	Fréquent
Nausées	Très fréquent	Peu fréquent
Vomissement	Fréquent	Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rashⁿ	Très fréquent
Prurit	Fréquent
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Douleurs musculosquelettiques^o	Très fréquent	Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Réactions au site d’injection^p	Très fréquent
Fatigue^q	Très fréquent	Fréquent
Fièvre^r	Très fréquent	Fréquent
Œdème^s	Très fréquent	Fréquent
Investigations
Augmentation de l’alanine aminotransférase	Fréquent	Fréquent
Augmentation de l’aspartate aminotransférase	Fréquent	Fréquent
Augmentation de la créatinine sanguine	Fréquent
Diminution du sodium sanguin^t	Fréquent	Peu fréquent
Augmentation de la phosphatase alcaline	Fréquent
Les grades des effets indésirables ont été déterminés selon les critères NCI CTCAE, version 5.0

Classe de systèmesd’organes/terme préférentiel ou effet indésirable	Tous grades	Grades 3-4
aLe terme « infection virale » inclut : COVID-19, choriorétinite à cytomégalovirus, colite à cytomégalovirus, infection à cytomégalovirus, réactivation de l’infection à cytomégalovirus, gastro-entérite virale, infection à Herpès simplex, réactivation de l’infection à Herpès simplex, infection à herpèsvirus, zona, herpès buccal, syndrome post-phase aiguë de la COVID-19 et infection par le virus varicelle-zonabLe terme « pneumonie » inclut : pneumonie COVID-19 et pneumoniecLe terme « infection des voies respiratoires supérieures » inclut : laryngite, pharyngite, infection par virus respiratoire syncytial, rhinite, infection à rhinovirus et infection des voies respiratoires supérieuresdLe terme « infection fongique » inclut : infections à Candida, candidoses œsophagiennes, candidoses buccales et candidoses oropharyngéeseLe terme « sepsis » inclut : bactériémie, sepsis et choc septiquefLe terme « neutropénie » inclut : neutropénie et diminution du nombre de neutrophilesgLe terme « anémie » inclut : anémie et diminution de la ferritine sériquehLe terme « thrombopénie » inclut : diminution du nombre de plaquettes et thrombopénie iLe terme « lymphopénie » inclut : diminution du nombre de lymphocytes et lymphopénie jLes grades des événements ont été déterminés selon les critères de consensus de l’American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT)kLes grades du syndrome de lyse tumorale clinique ont été déterminés selon la classification de Cairo-BishoplLe terme « arythmies cardiaques » inclut : bradycardie, bradycardie sinusale, tachycardie sinusale, tachycardie supraventriculaire et tachycardiemLe terme « douleurs abdominales » inclut : inconfort abdominal, douleurs abdominales, douleurs abdominales inférieures, douleurs abdominales supérieures et sensibilité abdominalenLe terme « rash » inclut : rash, rash érythémateux, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash papuleux, rash prurigineux, rash pustuleux et rash vésiculeuxoLe terme « douleurs musculosquelettiques » inclut : douleurs dorsales, douleurs osseuses, douleurs au niveau du flanc, douleurs thoraciques musculosquelettiques, douleurs musculosquelettiques, myalgie, douleurs cervicales, douleurs thoraciques non cardiaques, douleurs, douleurs au niveau des extrémités et douleurs rachidiennespLe terme « réactions au site d’injection » inclut : contusion au site d’injection, érythème au site d’injection, hypertrophie au site d’injection, inflammation au site d’injection, masse au site d’injection, nodule au site d’injection, œdème au site d’injection, douleur au site d’injection, prurit au site d’injection, rash au site d’injection, réaction au site d’injection, gonflement au site d’injection et urticaire au site d’injectionqLe terme « fatigue » inclut : asthénie, fatigue et léthargierLe terme « fièvre » inclut : augmentation de la température corporelle et fièvresLe terme « œdème » inclut : œdème du visage, œdème généralisé, œdème, œdème périphérique, gonflement périphérique, gonflement et gonflement du visagetLe terme « diminution du sodium sanguin » inclut : diminution du sodium sanguin et hyponatrémie

Tableau 9 Effets indésirables rapportés chez les patients atteints d’un LF en rechute ou réfractaire traités par l’epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab

Classe de systèmesd’organes/terme préférentiel ou effet indésirable	Tous grades	Grades 3-4
Infections et infestations
Infections des voies respiratoires supérieures^a	Très fréquent	Fréquent
COVID-19^b	Très fréquent	Fréquent ^#
Pneumonie^c	Très fréquent	Très fréquent
Infection à cytomégalovirus^d	Fréquent	Fréquent ^#

Infection à herpèsvirus^e	Fréquent	Peu fréquent^#
Infection fongique^f	Fréquent	Peu fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique
Neutropénie^g	Très fréquent	Très fréquent
Anémie^h	Très fréquent	Fréquent ^#
Thrombopénieⁱ	Très fréquent	Fréquent
Lymphopénie^j	Très fréquent	Très fréquent
Neutropénie fébrile	Fréquent	Fréquent
Affections du système immunitaire
Syndrome de relargage decytokines^‡	Très fréquent
Hypogammaglobulinémie^k	Très fréquent	Peu fréquent
Affections psychiatriques
Insomnie	Très fréquent
Affections du système nerveux
Modifications neurologiques^l	Très fréquent
Céphalées	Très fréquent
Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices del’immunité^‡	Peu fréquent
Affections gastro-intestinales
Diarrhée	Très fréquent	Fréquent^#
Constipation	Très fréquent	Peu fréquent^#
Nausée	Très fréquent
Mucite^m	Fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rashⁿ	Très fréquent	Très fréquent^#
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fatigue^o	Très fréquent	Fréquent^#
Réactions au site d’injection^p	Très fréquent
Fièvre	Très fréquent	Peu fréquent^#
Investigations
Diminution du potassium sanguin^q	Très fréquent	Fréquent^#
Augmentation de l’alanine aminotransférase	Très fréquent	Fréquent^#
Augmentation de l’aspartate aminotransférase	Très fréquent	Fréquent^#
§Les grades des effets indésirables ont été déterminés selon les critères CTCAE, version 5.0.‡Le grade du SRC et de l’ICANS a été déterminé selon les critères de consensus de l’ASTCT (Leeet al., 2019).#Seuls des effets indésirables de grade 3 sont survenus.aLe terme « infection des voies respiratoires supérieures » inclut : sinusite aiguë, laryngite, rhinopharyngite, pharyngite, infection par le virus respiratoire syncytial, rhinite, infection à rhinovirus, sinusite, infection des voies respiratoires supérieures.bLe terme « COVID-19 » inclut : COVID-19, pneumonie COVID-19, infection à coronavirus, pneumonie à coronavirus.^cLe terme « pneumonie » inclut : pneumonie atypique, aspergillose bronchopulmonaire, exacerbation infectieuse de bronchiectasie, pneumonie à pneumocystis jirovecii, pneumonie, pneumonie à Acinetobacter, pneumonie bactérienne, pneumonie à cytomégalovirus, pneumonie fongique, pneumonie à Haemophilus, pneumonie grippale, pneumonie à légionelles, pneumonie àmycoplasme, pneumonie virale à para-influenza, pneumonie à pneumocoque, pneumonie à Pseudomonas, pneumonie à virus respiratoire syncytial, pneumonie virale.

dLe terme « infection à cytomégalovirus » inclut : choriorétinite à cytomégalovirus, colite à cytomégalovirus, infection à cytomégalovirus, réactivation d’une infection à cytomégalovirus, virémie à cytomégalovirus.eLe terme « infection à herpèsvirus » inclut : infection congénitale à herpès simplex, herpès simplex, réactivation d’herpès simplex, infection à herpèsvirus, zona, herpès buccal, infection par le virus varicelle-zona.fLe terme « infection fongique » inclut : infections à Candida, candidoses orales, candidoses cutanées et candidoses vulvo-vaginales.gLe terme « neutropénie » inclut : neutropénie, diminution du nombre de neutrophiles.hLe terme « anémie » inclut : anémie et diminution de la ferritine sérique.iLe terme « thrombopénie » inclut : diminution du nombre de plaquettes, thrombopénie.jLe terme « lymphopénie » inclut : diminution du nombre de lymphocytes, lymphopénie.kLe terme « hypogammaglobulinémie » inclut : diminution des immunoglobulines G sanguines, hypogammaglobulinémie, hypoglobulinémie, diminution des immunoglobulines.lLe terme « modifications neurologiques » inclut : trouble de l’équilibre, brouillard mental, trouble cognitif, état confusionnel, perturbation de l’attention, dysphonie, tremblement essentiel, hypoacousie, atteinte de la mémoire, tremblement, vertige.mLe terme « mucite » inclut : ulcère aphteux, ulcération buccale, infection des muqueuses, inflammation muqueuse, douleur oropharyngée, stomatite.nLe terme « rash » inclut : rash au site d’application, bulle, rash au site du cathéter, dermatite, érythème, rash, rash érythémateux, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash papuleux, rash prurigineux, rash pustuleux, exfoliation cutanée, réaction cutanée, éruption cutanée toxique, urticaire.oLe terme « fatigue » inclut : asthénie, fatigue, léthargie, malaise.pLe terme « réactions au site d’injection » inclut : cellulite au site d’injection, érythème au site d’injection, inflammation au site d’injection, nodule au site d’injection, douleur au site d’injection, prurit au site d’injection, réaction au site d’injection, gonflement au site d’injection.qLe terme « diminution du potassium sanguin » inclut : hypokaliémie.

Description de certains effets indésirables

Syndrome de relargage de cytokines

Epcoritamab en monothérapie

Schéma d’escalade de dose en deux étapes (lymphome à grandes cellules B et lymphome folliculaire) Dans l’étude GCT3013-01, un SRC de tout grade est survenu chez 58 % des patients (171/296) atteints d’un lymphome à grandes cellules B ou d’un lymphome folliculaire traités par l’epcoritamab selon le schéma d’escalade de dose en deux étapes. L’incidence du grade 1 était de 35 %, du grade 2 de 21 % et du grade 3 de 2,4 %. Des SRC récurrents ont été observés chez 21 % des patients. Un SRC de tout grade est survenu chez 9,8 % des patients après la dose d’amorçage (cycle 1 jour 1), 13 % après la dose intermédiaire (cycle 1 jour 8), 51 % après la première dose complète (cycle 1 jour 15), 6,5 % après la deuxième dose complète (cycle 1 jour 22) et 3,7 % après la troisième dose complète (cycle 2 jour 1) ou au-delà. Le délai médian d’apparition du SRC après la dose d’epcoritamab la plus récente administrée était de 2 jours (intervalle : 1 à 12 jours). Le délai médian d’apparition après la première dose complète était de 19,3 heures (intervalle : < 0,1 à 7 jours). Le SRC s’est résolu chez

99 % des patients et la durée médiane des événements de SRC a été de 2 jours (intervalle : 0,1 à 54 jours).

Sur les 171 patients ayant présenté un SRC, les signes et symptômes les plus fréquents du SRC ont été la fièvre 99 %, l’hypotension 32 % et l’hypoxie 16 %. Les autres signes et symptômes du SRC survenus chez plus de 3 % des patients ont été les frissons (11 %), la tachycardie (y compris tachycardie sinusale [11 %]), les céphalées (8,2 %), les nausées (4,7 %) et les vomissements (4,1 %). Une élévation transitoire des enzymes hépatiques (ALAT ou ASAT > 3 × LSN) était concomitante chez 4,1 % des patients présentant un SRC. Voir rubriques 4.2 et 4.4 pour les conseils de surveillance et de prise en charge.

Schéma d’escalade de dose en trois étapes (lymphome folliculaire)

Dans l’étude GCT3013-01, un SRC de tout grade est survenu chez 49 % des patients (42/86) traités par l’epcoritamab selon le schéma d’escalade de dose recommandé en trois étapes pour le lymphome folliculaire. L’incidence du grade 1 a été de 40 %, du grade 2 de 9 %. Il n’a pas été rapporté d’événements de SRC de grade ≥ 3. Des SRC récurrents ont été observés chez 23 % des patients. Dans la majorité des cas, le SRC est survenu pendant le cycle 1, au cours duquel 48 % des patients ont présenté un événement. Lors du cycle 1, un SRC est survenu chez 12% des patients après la dose d’amorçage (cycle 1 jour 1), 5,9 % des patients après la première dose intermédiaire (cycle 1 jour 8), 15 % des patients après la seconde dose intermédiaire (cycle 1 jour 15) et 37 % des patients après la première dose complète (cycle 1 jour 22). Le délai médian d’apparition du SRC après la dose d’epcoritamab la plus récente administrée était de 59 heures (intervalle : 1 à 8 jours). Le délai médian d’apparition après la première dose complète était de 61 heures (intervalle : 1 à 8 jours). Le SRC s’est résolu chez 100 % des patients et la durée médiane des événements de SRC a été de 2 jours

(intervalle : 1 à 14 jours).

Des effets indésirables graves dus au SRC sont survenus chez 28 % des patients ayant reçu l’epcoritamab.

Des reports de dose en raison d’un SRC ont été nécessaires chez 19 % des patients ayant reçu l’epcoritamab.

Sur les 42 patients ayant présenté un SRC à la dose recommandée, les signes et symptômes les plus fréquents du SRC (≥ 10 %) ont été la fièvre (100 %) et l’hypotension (14 %). En plus des corticoïdes, le tocilizumab a été administré pour la prise en charge de l’événement de SRC chez 12 % des patients.

Epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab

Dans l’étude M20-638, un SRC de tout grade est survenu chez 26 % des patients (35/133) traités par l’epcoritamab selon le schéma d’escalade de dose recommandé en trois étapes en association avec le lénalidomide et le rituximab. L’incidence du SRC de grade 1 était de 21 % (28/133) et celle du grade 2 était de 5,3 % (7/133). Au moment de l’analyse, aucun événement de SRC de grade ≥ 3 n’avait été rapporté. Des SRC récurrents ont été observés chez 10 % des patients (13/133). Sur l’ensemble des événements de SRC, la plupart (88 %) sont survenus pendant le cycle 1. Durant le cycle 1, un SRC est survenu chez 6 % des patients (8/133) après la dose d’amorçage (cycle 1 jour 1), 3,8 % des patients (5/133) après la première dose intermédiaire (cycle 1 jour 8), 2,3 % des patients (3/132) après la deuxième dose intermédiaire (cycle 1 jour 15) et 19 % des patients (25/132) après la première dose complète (cycle 1 jour 22). Le délai médian d’apparition du SRC après la dose d’epcoritamab la plus récente administrée, toutes doses confondues, était de 78 heures (intervalle : 0,2 à 12 jours). Le délai médian d’apparition après la première dose complète de 48 mg était de 41 heures (intervalle :

0,3 à 12 jours). Le SRC s’est résolu chez 100 % des patients et la durée médiane des événements de SRC a été de 2 jours (intervalle : 0,1 à 26 jours).

Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité

Epcoritamab en monothérapie

Dans l’étude GCT3013-01, un ICANS est survenu chez 4,7 % des patients (18/382) traités par l’epcoritamab, dont 3,1 % ont présenté un ICANS de grade 1 et 1,3 % un ICANS de grade 2. Un patient (0,3 %) a présenté un événement d’ICANS de grade 5 (fatal). Le délai médian d’apparition du premier événement d’ICANS après le début du traitement par l’epcoritamab (Cycle 1 Jour 1) a été

de 18 jours (intervalle : 8 à 141 jours). L’ICANS s’est résolu chez 94 % des patients (17/18) après l’administration de soins de support. Le délai médian de résolution de l’ICANS a été de 2 jours (intervalle : 1 à 9 jours). Chez les 18 patients présentant un ICANS, l’apparition de l’ICANS était antérieure au SRC dans 11 % des cas, concomitante au SRC dans 44 % des cas, postérieure à l’apparition du SRC dans 17 % des cas et en l’absence de SRC dans 28 % des cas.

Epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab

Dans l’étude M20-638, un ICANS est survenu chez 0,8 % des patients (1/133) atteints d’un LF traités par l’epcoritamab selon le schéma d’escalade de dose recommandé en trois étapes en association avec le lénalidomide et le rituximab, avec un seul événement de grade 1 rapporté. L’événement est survenu après la dose de 48 mg au cycle 1 jour 22 et l’ICANS s’est résolu en 3 jours.

Infections graves

Epcoritamab en monothérapie

Lymphome à grandes cellules B

Dans l’étude GCT3013-01, des infections graves de tout grade sont survenues chez 25 % des patients (41/167) atteints d’un lymphome à grandes cellules B traités par l’epcoritamab. Les infections graves les plus fréquentes ont été la COVID-19 (6,6 %), la pneumonie COVID-19 (4,2 %), la pneumonie (3,6 %), le sepsis (2,4 %), l’infection des voies respiratoires supérieures (1,8 %), la bactériémie

(1,2 %) et le choc septique (1,2 %). Le délai médian d’apparition de la première infection grave à partir du début du traitement par l’epcoritamab (Cycle 1 Jour 1) était de 56 jours (intervalle : 4 à

631 jours), avec une durée médiane de 15 jours (intervalle : 4 à 125 jours). Des événements de grade 5 d’infections sont survenus chez 7 patients (4,2 %).

Lymphome folliculaire

Dans l’étude GCT3013-01, des infections graves de tout grade sont survenues chez 32 % des patients (68/215) atteints d’un lymphome folliculaire traités par l’epcoritamab. Les infections graves les plus fréquentes ont été la COVID-19 (8,8 %), la pneumonie COVID-19 (5,6 %), la pneumonie (3,7 %), l’infection urinaire (1,9 %) et la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (1,4 %). Le délai médian d’apparition de la première infection grave à partir du début du traitement par l’epcoritamab (Cycle 1 Jour 1) était de 81 jours (intervalle : 1 à 636 jours), avec une durée médiane de 18 jours (intervalle : 4 à 249 jours). Des événements de grade 5 d’infections sont survenus chez 8 patients (3,7 %), et ont été imputés à la COVID-19 ou à la pneumonie COVID-19 chez 6 patients (2,8 %).

Epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab

Dans l’étude M20-638, des infections graves, y compris des infections opportunistes, ont été rapportées chez 33 % des patients (81/243) atteints d’un LF traités par l’epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab. Les plus fréquentes étaient la pneumonie (10 %), la COVID-19 (4,5 %) et la pneumonie COVID-19 (3,7 %). Le délai médian d’apparition de la première infection grave à partir du début du traitement par l’epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab (cycle 1 jour 1) était de 91 jours (intervalle : 2 à 418 jours), avec une durée médiane de 13 jours (intervalle : 1 à 123 jours).

Neutropénie

Epcoritamab en monothérapie

Dans l’étude GCT3013-01, des cas de neutropénie de tout grade sont survenus chez 28 % des patients (105/382), dont 23 % de grades 3-4. Le délai médian d’apparition du premier événement de neutropénie/diminution du nombre de neutrophiles était de 65 jours (intervalle : 2 à 750 jours), avec une durée médiane de 15 jours (intervalle : 2 à 415 jours). Sur les 105 patients ayant présenté une neutropénie ou une diminution du nombre de neutrophiles, 61 % ont reçu du G-CSF pour traiter ces événements.

Epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab

Dans l’étude M20-638, des cas de neutropénie de tout grade sont survenus chez 74 % des patients (180/243), dont 27 % (66/243) de grade 3 et 42 % (101/243) de grade 4. Le délai médian d’apparition

du premier événement de neutropénie/diminution du nombre de neutrophiles était de 57 jours (intervalle : 2 à 377 jours), avec une durée médiane de 22 jours (intervalle : 3 à 219 jours). Sur les 167 patients ayant présenté une neutropénie ou une diminution du nombre de neutrophiles de grade 3-4, 87 % (146/167) ont reçu du G-CSF pour traiter ces événements.

Syndrome de lyse tumorale

Epcoritamab en monothérapie

Dans l’étude GCT3013-01, un SLT est survenu chez 1,0 % des patients (4/382). Le délai médian d’apparition était de 18 jours (intervalle : 8 à 33 jours) et la durée médiane était de 3 jours (intervalle : 2 à 4 jours).

Epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab

Dans l’étude M20-638, un SLT biologique est survenu chez un (1) patient. L’événement s’est produit au cycle 1 jour 10 et s’est résolu dans les 6 jours. Aucun SLT clinique n’a été observé chez les patients atteints d’un LF traités par l’epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab.

Poussée tumorale

Epcoritamab en monothérapie

Dans l’étude GCT3013-01, des cas de poussées tumorales sont survenus chez 1,6 % des patients (6/382), tous étaient de grade 2. Le délai médian d’apparition était de 19,5 jours (intervalle : 9 à 34 jours) et la durée médiane était de 9 jours (intervalle : 1 à 50 jours).

Epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab

Dans l’étude M20-638, des cas de poussées tumorales sont survenus chez 1,2 % des patients (3/243), 0,8 % (2/243) étaient de grade 2 et 0,4 % (1/243) de grade 3. Le délai médian d’apparition était de

8 jours (intervalle : 7 à 20 jours) et la durée médiane était de 7,5 jours (intervalle : 3 à 12 jours).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Surdosage

Dans le cas d’un surdosage, les patients doivent être surveillés pour détecter des signes ou symptômes d’effets indésirables et un traitement de support approprié doit être administré.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacologiques - TEPKINLY 48 mg

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, autres anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicaments, code ATC : L01FX27

Mécanisme d’action

L’epcoritamab est un anticorps bispécifique IgG1 humanisé qui se lie à un épitope extracellulaire spécifique du CD20 à la surface des lymphocytes B et du CD3 à la surface des lymphocytes T. L’activité de l’epcoritamab dépend de l’engagement simultané par l’epcoritamab des cellules cancéreuses exprimant le CD20 et des lymphocytes T endogènes exprimant le CD3, qui induit une

activation spécifique des lymphocytes T et la destruction des cellules exprimant le CD20 médiée par les lymphocytes T.

La région Fc de l’epcoritamab est éteinte pour empêcher les mécanismes effecteurs de l’immunité indépendants de la cible, tels que la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), la cytotoxicité cellulaire dépendante du complément (CDC) et la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP).

Lors d’études précliniques, l’association de l’epcoritamab et du rituximab n’a pas entraîné d’interférence fonctionnelle et a induit de manière complémentaire une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) médiée par les cellules NK et une cytotoxicité médiée par les lymphocytes T.

Effets pharmacodynamiques

L’epcoritamab a induit une déplétion rapide et durable des lymphocytes B circulants (définie comme des taux de lymphocytes B CD19 ≤ 10 cellules/µL) chez les patients ayant des lymphocytes B détectables lors de l’instauration du traitement. 21 % des patients atteints d’un LDGCB (n = 33) et 50 % des patients atteints d’un LF (n = 56) avaient des lymphocytes B circulants détectables lors de l’instauration du traitement. Il a été observé une réduction transitoire des lymphocytes T circulants

immédiatement après l’administration de chaque dose au cours du cycle 1, suivie d’une expansion des lymphocytes T lors des cycles suivants.

Dans l’étude GCT3013-01, après administration sous-cutanée d’epcoritamab selon le schéma d’escalade de dose recommandé en deux étapes chez des patients atteints d’un LGCB, des élévations transitoires modérées des taux sanguins de certaines cytokines (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 et IL-10) se sont produites, principalement après la première dose complète (48 mg), avec des pics entre 1 et

4 jours après administration. Les taux de cytokines sont revenus aux valeurs initiales avant la dose complète suivante, cependant des élévations de cytokines ont également pu être observées après le cycle 1.

Dans l’étude GCT3013-01, après administration sous-cutanée d’epcoritamab selon le schéma d’escalade de dose recommandé en trois étapes chez des patients atteints d’un LF, par rapport aux taux observés chez les patients recevant l’epcoritamab selon le schéma d’escalade de dose en deux étapes, les taux médians d’IL-6 associés à un risque de SRC sont restés constamment faibles après l’administration de chaque dose lors du cycle 1 et des cycles suivants, en particulier après l’administration de la première dose complète.

Immunogénicité

Des anticorps anti-médicament (AAM) ont été fréquemment détectés. L’incidence des AAM apparus au cours du traitement selon le schéma d’escalade de dose en deux étapes (0,16 mg/0,8 mg/48 mg) dans la population combinée de patients atteints d’un LDGCB et d’un LF était de 3,4 % (statut positif 3,4 %, statut négatif 93,9 % et statut indéterminé 2,7 %, N = 261 patients évaluables) et de 3,3 % (statut positif 3,3 %, statut négatif 95 % et statut indéterminé 1,7 %, N = 60 patients évaluables) dans les études GCT3013-01 et GCT3013-04 respectivement.

L’incidence des AAM apparus au cours du traitement selon le schéma d’escalade de dose en trois étapes (0,16 mg/0,8 mg/3 mg/48 mg) de la cohorte d’optimisation de la dose des patients atteints d’un LF était de 7 % (statut positif 7 %, statut négatif 91,5 % et statut indéterminé 1,4 %, N = 71 patients évaluables) dans l’étude GCT3013-01. Les patients étaient classés comme ayant un statut indéterminé en cas de positivité confirmée pour les AAM lors de l’inclusion mais sans données de positivité confirmée sous traitement, ou, en cas de positivité confirmée pour les AAM sous traitement, si le titre d’anticorps était inférieur ou égal à la valeur à l’inclusion.

Des anticorps anti-epcoritamab se sont développés chez 2,1 % des patients (5 sur 238) atteints d’un LF traités par l’epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab dans l’étude M20-638 (jusqu’à 12 cycles).

Il n’a pas été mis en évidence d’impact des AAM sur la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité, cependant les données sont encore limitées. Les anticorps neutralisants n’ont pas été évalués.

Efficacité et sécurité cliniques

Lymphome diffus à grandes cellules B

L’étude GCT3013-01 était une étude multicentrique, multi-cohortes, en ouvert, simple bras, ayant évalué l’epcoritamab en monothérapie chez des patients atteints d’un lymphome à grandes cellules B (LGCB) en rechute ou réfractaire après au moins deux lignes de traitement systémique, y compris un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB). L’étude comprenait une phase d’escalade de dose et une phase d’expansion. La phase d’expansion de l’étude comprenait une cohorte de lymphomes non hodgkiniens agressifs (LNHa), une cohorte de LNH indolents (LNHi) et une cohorte de lymphomes à cellules du manteau (LCM). La cohorte pivot LNHa était composée de patients atteints d’un LGCB (N = 157), y compris des patients atteints d’un LDGCB (N = 139, dont 12 patients présentant des réarrangements MYC, BCL2, et/ou BCL6, c’est-à-dire DH/TH), d’un lymphome de haut grade à cellules B (LHGCB) (N = 9), d’un lymphome folliculaire (LF) de grade 3B (N = 5) et d’un lymphome médiastinal primitif à cellules B (LMPCB) (N = 4). Dans la cohorte LDGCB, 29 % des patients (40/139) présentaient un LDGCB issu d’un lymphome indolent. Pour être inclus dans l’étude, les patients devaient présenter un néoplasme à cellules B matures CD20+ documenté selon la classification OMS de 2016 ou la classification OMS de 2008 sur la base d’un compte rendu d’anatomo-pathologie représentatif, être en échec d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues (CSHA) ou ne pas y être éligibles, avoir un taux de lymphocytes < 5 × 10⁹/L et avoir reçu au moins un traitement antérieur contenant un anticorps monoclonal anti-CD20.

Les patients présentant un envahissement du système nerveux central (SNC) par le lymphome, ayant reçu un traitement antérieur par allogreffe de CSH ou une transplantation d’organe solide, présentant des maladies infectieuses chroniques en cours, une altération connue de l’immunité cellulaire médiée par les lymphocytes T, ayant une clairance de la créatinine inférieure à 45 mL/min, un taux d’alanine aminotransférase > 3 fois la limite supérieure de la normale, une fraction d’éjection cardiaque inférieure à 45 % et présentant une maladie cardiovasculaire cliniquement significative connue étaient exclus de l’étude. L’efficacité a été évaluée chez 139 patients atteints d’un LDGCB ayant reçu au moins une dose d’epcoritamab par voie SC en cycles de 4 semaines, c’est-à-dire 28 jours.

L’epcoritamab en monothérapie a été administré selon le schéma d’escalade de dose recommandé en deux étapes comme suit :

Cycle 1 : epcoritamab 0,16 mg au jour 1 ; 0,8 mg au jour 8 ; 48 mg au jour 15 et au jour 22
Cycles 2 et 3 : epcoritamab 48 mg aux jours 1, 8, 15 et 22
Cycles 4 à 9 : epcoritamab 48 mg aux jours 1 et 15
Cycles 10 et suivants : epcoritamab 48 mg au jour 1

Les patients ont continué à recevoir l’epcoritamab jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.

Les caractéristiques démographiques et de la maladie à l’inclusion sont présentées dans le Tableau 10.

Tableau 10 Caractéristiques démographiques et de la maladie à l’inclusion des patients atteints d’un LDGCB dans l’étude GCT3013-01

Caractéristiques	(N = 139)
Âge
Médiane, ans (min, max)	66 (22, 83)
< 65 ans, n (%)	66 (47)
65 à < 75 ans, n (%)	44 (32)
≥ 75 ans, n (%)	29 (21)
Hommes, n (%)	85 (61)
Ethnie, n (%)
Caucasiens	84 (60)

Caractéristiques	(N = 139)
Asiatiques	27 (19)
Autres	5 (4)
Non rapportée	23 (17)
Indice de performance ECOG ; n (%)
0	67 (48)
1	67 (48)
2	5 (4)
Stade de la maladie^c lors du diagnostic initial ; n (%)
III	16 (12)
IV	86 (62)
Nombre de lignes antérieures de traitement anti-lymphome
Médiane (min, max)	3 (2, 11)
2, n (%)	41 (30)
3, n (%)	47 (34)
≥ 4, n (%)	51 (37)
Histoire du LDGCB ; n (%)
LDGCB de novo	97 (70)
LDGCB transformé à partir d’un lymphome indolent	40 (29)
Analyse FISH par le laboratoire central^d, N = 88
Lymphome double hit/triple hit, n (%)	12 (14)
Autogreffe de CSH antérieure	26 (19)
Traitement antérieur ; n (%)
Traitement antérieur par CAR-T	53 (38)
Maladie réfractaire primaire^a	82 (59)
Réfractaire à ≥ 2 lignes consécutives de traitement anti-lymphome antérieur^b	104 (75)
Réfractaire à la dernière ligne de traitement antinéoplasique systémique^b	114 (82)
Réfractaire au traitement anti-CD20 antérieur	117 (84)
Réfractaire au traitement par CAR-T	39 (28)
aUn patient est considéré comme réfractaire primaire s’il est réfractaire au traitement anti-lymphome de première ligne.^bUn patient est considéré comme réfractaire s’il présente une progression de la maladie pendant le traitement ou une progression de la maladie < 6 mois après la fin du traitement. Un patient est considéré en rechute s’il a eu une récidive de la maladie ≥ 6 mois après la fin du traitement. ^cSelon la classification Ann Arbor.dUne analyse FISH post hoc a été réalisée au laboratoire central sur les coupes de tissu tumoral prélevé lors de l’inclusion chez 88 patients atteints d’un LDGCB, ayant servi au diagnostic.

Le critère principal d’efficacité était le taux de réponse globale (TRG), déterminée selon les critères de Lugano (2014) et évaluée par un Comité de Revue Indépendant (CRI). La durée de suivi médiane a été de 15,7 mois (intervalle : 0,3 à 23,5 mois). La durée médiane de l’exposition était de 4,1 mois (intervalle : 0 à 23 mois).

Tableau 11 Résultats d’efficacité de l’étude GCT3013-01 chez les patients atteints d’un LDGCB^a

Critère d’évaluation Évaluation par le CRI	Epcoritamab (N = 139)
TRG^b, n (%)	86 (62)
(IC à 95 %)	(53,3 ; 70)
RC^b, n (%)	54 (39)
(IC à 95 %)	(30,7 ; 47,5)
RP, n (%)	32 (23)
(IC à 95 %)	(16,3 ; 30,9)

Critère d’évaluation Évaluation par le CRI	Epcoritamab (N = 139)
DR^b
Médiane (IC à 95 %), mois	15,5 (9,7, NA)
DRC^b
Médiane (IC à 95 %), mois	NA (12,0 ; NA)
DOR, médiane (intervalle), mois	1,4 (1 ; 8,4)
IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; DR = durée de réponse ; DRC = durée de réponse complète ; CRI = comité de revue indépendant ; TRG = taux de réponse globale ;RP = réponse partielle ; DOR = délai d’obtention d’une réponseaDéterminée selon les critères de Lugano (2014) et évaluée par un comité de revue indépendant (CRI)bInclut les patients qui présentaient initialement une progression de la maladie selon les critères de Lugano ou une réponse intermédiaire selon les critères LYRIC et qui ont ensuite obtenu uneRP/RC.

Le délai médian de RC a été de 2,6 mois (intervalle : 1,2 à 10,2 mois).

Lymphome folliculaire

M20-638

L’étude M20-638 menée en ouvert, randomisée et multicentrique a évalué l’epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab chez des patients atteints d’un lymphome folliculaire (LF) en rechute ou réfractaire après une ligne de traitement antérieure. Les patients ont été randomisés pour recevoir l’epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab ou le lénalidomide et le rituximab seuls. L’étude a inclus des patients atteints d’un LF classique confirmé histologiquement (précédemment LF de grade 1 à 3a) de stade II, III ou IV, sans preuve de transformation histologique en lymphome agressif et présentant une maladie CD20+ sur la base du compte rendu d’anatomopathologie représentatif le plus récent, selon la 5e édition de la classification OMS. Les patients présentaient une maladie en rechute ou réfractaire après avoir reçu au moins un traitement anti-lymphome antérieur contenant un anticorps monoclonal anti-CD20 en association avec une chimiothérapie, avec un score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2, sans caractère réfractaire au lénalidomide documenté, sans exposition au lénalidomide dans les

12 mois précédant la randomisation et nécessitant l’instauration d’un traitement selon l’évaluation par l’investigateur sur la base des symptômes et/ou de la forte charge tumorale telle que définie par les critères GELF. L’étude excluait les patients présentant un envahissement connu du SNC par le lymphome, une allogreffe antérieure, une infection active connue, une altération connue de l’immunité cellulaire médiée par les lymphocytes T, une clairance de la créatinine < 50 mL/min, un taux d’alanine transaminase > 3 fois la limite supérieure de la normale et une maladie cardiovasculaire cliniquement significative. Les patients ont reçu l’epcoritamab en cycles de 28 jours pendant un total de 12 cycles ou jusqu’à la progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable, selon l’événement qui survient en premier.

Le schéma d’escalade de dose recommandé en trois étapes de l’epcoritamab était :

Cycle 1 : epcoritamab 0,16 mg le jour 1, 0,8 mg le jour 8, 3 mg le jour 15 et 48 mg le jour 22
Cycles 2 et 3 : epcoritamab 48 mg les jours 1, 8, 15 et 22
Cycles 4 à 12 : epcoritamab 48 mg le jour 1

Dans les deux bras de traitement, le lénalidomide a été administré par voie orale à une dose de 20 mg une fois par jour les jours 1 à 21 pendant 12 cycles tandis que le rituximab a été administré par voie intraveineuse à une dose de 375 mg/m² les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 1, suivie d’une administration au jour 1 des cycles 2 à 5.

Les caractéristiques démographiques et de la maladie à l’inclusion figurant au Tableau 12 correspondent à la population en intention de traiter (ITT).

Tableau 12 Caractéristiques démographiques et de la maladie à l’inclusion des patients atteints d’un LF en rechute ou réfractaire dans l’étude M20-638

Paramètre	Epcoritamab + lénalidomide et rituximab(N = 243)	Lénalidomide et rituximab (N = 245)
Âge, ans
Médian (intervalle)	60 (30, 84)	63 (24, 89)
Distribution de l’âge, n (%)
< 65 ans	155 (64)	139 (57)
65 à < 75 ans	68 (28)	71 (29)
≥ 75 ans	20 (8)	35 (14)
Sexe, n (%)
Hommes	139 (57)	138 (56)
Ethnie, n (%)
Caucasiens	168 (71)	184 (76)
Asiatiques	63 (27)	54 (22)
Noirs ou afro-américains	6 (3)	2 (0,8)
Amérindiens ou natifs de l’Alaska	0	1 (0,4)
Multiples	1 (0,4)	1 (0,4)
Manquante	5	3
Indice de performance ECOG, n (%)
0	166 (68)	170 (69)
1	72 (30)	68 (28)
2	5 (2)	7 (3)
Classification Ann Arbor, n (%)
II	37 (15)	44 (18)
III	74 (31)	68 (28)
IV	132 (54)	133 (54)
Forte masse tumorale^a, n (%)	76 (32)	84 (35)
Score FLIPI à l’inclusion, n (%)
0 à 1	63 (26)	56 (23)
2	79 (33)	76 (31)
3 à 5	100 (41)	113 (46)
Nombre de lignes antérieures de traitement
Médian (min, max)	1 (1, 7)	1 (1, 6)
1, n (%)	145 (60)	141 (58)
2, n (%)	58 (24)	61 (25)
≥ 3, n (%)	40 (17)	43 (18)
GCS antérieure, n (%)	23 (10)	18 (7)
Réfractaire à la dernière ligne de traitement, n (%)	84 (35)	82 (34)
Réfractaire au traitement par anti-CD20 etagent alkylant, n (%)	91 (37)	91 (37)
POD24, n (%)	106 (44)	93 (38)
ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group ; FLIPI = follicular lymphoma international prognostic index (index pronostique international des lymphomes folliculaires) ; GCS = greffe de cellules souches ; POD24 = progression de la maladie dans les 24 mois suivant l’initiation de la première ligne de traitement.aGanglionnaire ou extraganglionnaire > 6 cm.

L’efficacité a été établie sur la base d’un double critère d’évaluation principal, à savoir la survie sans progression (SSP) et le taux de réponse globale (TRG) déterminés selon les critères de Lugano (2014) et évalués par un comité de revue indépendant (CRI). Les critères d’évaluation supplémentaires de l’efficacité comprenaient la réponse complète (RC) et la survie globale (SG). L’étude M20-638 a

démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP et du TRG selon l’évaluation par un CRI de l’epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab versus le lénalidomide et le rituximab seuls. Dans la population ITT, la durée médiane de suivi de l’étude chez les patients randomisés pour recevoir l’epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab était de 14,8 mois (intervalle : 0 à 31). La durée médiane de suivi de l’étude chez les patients randomisés pour recevoir le lénalidomide et le rituximab seuls était de 14,6 mois (intervalle : 0 à 30). Les résultats d’efficacité sont résumés au Tableau 13.

Tableau 13 : Résultats d’efficacité de l’étude M20-638 chez les patients atteints d’un LF en rechute ou réfractaire

Critère d’évaluationa	Epcoritamab +lénalidomide et rituximab	Lénalidomide et rituximab
	(N = 243)	(N = 245)
SSP^b
Nombre d’événements, n (%)	23 (9)	75 (31)
Maladie progressive	19 (83)	63 (84)
Décès	4 (17)	12 (16)
Médiane (IC à 95 %), mois	NA (21,9, NA)	11,2 (10,5 ; NA)
Hazard ratio^c (IC à 95 %)	0,21 (0,13 ; 0,33)
Valeur p^d	< 0,0001
TRG^b,^e, n (%)	111 (96)	94 (81)
(IC à 95 %)	(90,2 ; 98,6)	(72,7 ; 87,7)
Valeur de p^f	< 0,0001
TRC^b, n (%)	181 (74)	106 (43)
(IC à 95 %)	(68,5 ; 79,8)	(37,0 ; 49,7)
Valeur de p^f	< 0,0001
SG
Nombre d’événements, n (%)	10 (4,1)	25 (10,2)
Médiane (IC à 95 %), mois	NA (NA, NA)	NA (NA, NA)
HR (IC à 95 %)^g	0,38 (0,18 ; 0,80)
SSP = survie sans progression ; IC = intervalle de confiance ; NA = non atteint ; TRC = taux de réponse complète ; TRG = taux de réponse globale ; SG = survie globaleaDéterminé selon les critères de Lugano par PET-CT (2014) et évalué par un comité de revue indépendant (CRI).bLa SSP, le TRG et la TRC ont démontré une supériorité statistique du bras epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab par rapport au bras lénalidomide et rituximab à la date de recueil des données du 10 janvier 2025, avec une durée médiane de suivi de 10,4 mois. cHazard ratio selon le modèle de Cox à risques proportionnels, stratifié selon l’historique de la maladie et la région.^dValeur de p (unilatérale) du test du log-rank, stratifié selon l’historique de la maladie et la région. ^eTRG défini comme la proportion de patients présentant comme meilleure réponse globale une RC ou une RP telle qu’évaluée selon les critères de Lugano par PET-CT (2014) ; le TRG a été testé chez les 232 premiers patients randomisés, soit 116 dans chaque bras.^fValeur de p (unilatérale) issue d’un test de Cochran-Mantel-Haenszel, stratifié selon l’historique de la maladie et la région.gL’analyse de la SG n’a pas atteint la significativité statistique à la date de recueil des données du 24 mai 2025 et sera de nouveau testée à un stade ultérieur.

La courbe de Kaplan-Meier de la SSP telle que déterminée selon les critères de Lugano (2014) et évaluée par le CRI est illustrée à la Figure 1.

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP (population ITT) de l’étude M20-638

La courbe de Kaplan-Meier de la SG est illustrée à la Figure 2.

Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la SG (population ITT) de l’étude M20-638

GCT3013-01

cellules B matures CD20+ documenté selon la classification OMS de 2016 ou la classification OMS de 2008 sur la base d’un compte rendu d’anatomo-pathologie représentatif, avec confirmation par l’examen histologique d’un LF de grade 1 à 3A lors du diagnostic initial sans signes cliniques ou anatomo-pathologiques de transformation. Tous les patients présentaient une maladie en rechute ou réfractaire après la dernière ligne de traitement et avaient reçu préalablement au moins deux lignes de traitement antinéoplasique systémique, incluant au moins une ligne comportant un anticorps monoclonal anti-CD20 et un agent alkylant ou du lénalidomide. Les patients présentant un

envahissement du système nerveux central (SNC) par le lymphome, ayant reçu une allogreffe de CSH ou une transplantation d’organe solide, présentant des maladies infectieuses actives en cours, une altération connue de l’immunité cellulaire médiée par les lymphocytes T, une clairance de la créatinine inférieure à 45 mL/min, un taux d’alanine aminotransférase > 3 fois la limite supérieure de la normale et une fraction d’éjection cardiaque inférieure à 45 % étaient exclus de l’étude. L’efficacité a été évaluée chez 128 patients ayant reçu l’epcoritamab par voie sous-cutanée (SC) en cycles de

4 semaines, c’est-à-dire 28 jours. L’epcoritamab en monothérapie a été administré selon le schéma d’escalade de dose en deux étapes comme suit :

Cycle 1 : epcoritamab 0,16 mg au jour 1, 0,8 mg au jour 8, 48 mg au jour 15 et au jour 22
Cycles 2 et 3 : epcoritamab 48 mg aux jours 1, 8, 15 et 22
Cycles 4 à 9 : epcoritamab 48 mg aux jours 1 et 15
Cycles 10 et suivants : epcoritamab 48 mg au jour 1

Les patients ont continué à recevoir l’epcoritamab jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.

Le nombre médian de cycles initiés était de 8 et 60 % des patients ont reçu 6 cycles.

Les caractéristiques démographiques et de la maladie à l’inclusion sont présentées dans le Tableau 14.

Tableau 14 Caractéristiques démographiques et de la maladie à l’inclusion des patients atteints d’un LF dans l’étude GCT3013-01

Caractéristiques	(N = 128)
Âge
Médiane, ans (min, max)	65 (39, 84)
< 65 ans, n (%)	61 (48)
65 à < 75 ans, n (%)	50 (39)
≥ 75 ans, n (%)	17 (13)
Hommes, (%)	79 (62)
Ethnie, n (%)
Caucasiens	77 (60)
Asiatiques	7 (6)
Autres	2 (1,6)
Non rapportée	42 (33)
Indice de performance ECOG ; n (%)
0	70 (55)
1	51 (40)
2	7 (6)
Nombre de lignes de traitement antérieures, n (%)
Médiane (min, max)	3 (2, 9)
2	47 (37)
3	41 (32)
≥ 4	40 (31)
Stade selon la classification Ann Arbor ; (%)
Stade III/IV	109 (85)
Score FLIPI à l’inclusion, n (%)
2	31(24)
3 à 5	78 (61)
Forte masse tumorale, n (%)	33 (26)

Traitement antérieur ; n (%)
Greffe autologue de cellules souches	24 (19)
Traitement par cellules CAR-T	6 (5)

Caractéristiques	(N = 128)
Traitement par rituximab plus lénalidomide	27 (21)
Inhibiteur de PI3K	29 (23)
Progression de la maladie dans les 24 mois suivant le premier traitement systémique	67 (52)
Maladie réfractaire à :
≥ 2 lignes consécutives de traitement anti-lymphome antérieur	70 (55)
La dernière ligne de traitement antinéoplasique systémique	88 (69)
Au traitement antérieur par anticorps monoclonal anti-CD20	101 (79)
Au traitement antérieur par anticorps monoclonal anti-CD20 et agent alkylant	90 (70)

L’efficacité a été établie sur la base du taux de réponse globale (TRG), déterminée selon les critères de Lugano (2014) et évaluée par un Comité de Revue Indépendant (CRI). La durée médiane de suivi de la durée de réponse (DR) a été de 16,2 mois. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 15.

Tableau 15 Résultats d’efficacité de l’étude GCT3013-01 chez les patients atteints d’un LF

Critère d’évaluationa Évaluation par le CRI	Epcoritamab (N = 128)
TRG^b, n (%)	106 (83)
(IC à 95 %)	(75,1 ; 88,9)
RC^b, n (%)	81 (63)
(IC à 95 %)	(54,3 ; 71,6)
RP^b, n (%)	25 (20)
(IC à 95 %)	(13,1 ; 27,5)
DR^b
Médiane (IC à 95 %), mois	21,4 (13,7 ; NA)
DRC^b
Médiane (IC à 95 %), mois	NA (21,4 ; NA)
Estimation à 12 mois, % (IC à 95 %)	78,6 (67,3 ; 86,4)
DOR, médiane (intervalle), mois	1,4 (1 ; 3)
IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; DR = durée de réponse ; DRC = durée de réponse complète : CRI = comité de revue indépendant ; TRG = taux de réponse globale ;RP = réponse partielle ; DOR = délai d’obtention d’une réponseaDéterminée selon les critères de Lugano (2014) et évaluée par un comité de revue indépendant (CRI)bInclut les patients qui présentaient initialement une progression de la maladie selon les critères de Lugano ou une réponse intermédiaire selon les critères LYRIC et qui ont ensuite obtenu uneRP/RC.

Le délai médian de RC a été de 1,5 mois (intervalle : 1,2 à 11,1 mois). Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec l’epcoritamab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique, dans le traitement des néoplasies malignes à lymphocytes B matures, conformément à la décision du Plan d’investigation pédiatrique, dans l’indication autorisée (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Autorisation conditionnelle

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.

L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

Propriétés pharmacocinétiques

Epcoritamab en monothérapie

La pharmacocinétique de population après administration sous-cutanée d’epcoritamab a été décrite par un modèle bicompartimental avec une absorption sous-cutanée de premier ordre et une élimination du médicament médiée par la cible. Il a été observé une variabilité pharmacocinétique modérée à élevée d’epcoritamab, caractérisée par une variabilité interindividuelle (VII), avec un coefficient de variation (CV) pour les paramètres pharmacocinétiques de l’epcoritamab compris entre 25,7 % et 137,5 %.

Chez les patients atteints d’un LGCB dans l’étude GCT3013-01, sur la base d’expositions estimées individuellement à l’aide d’un modèle de pharmacocinétique de population, après l’administration de la dose SC de 48 mg d’epcoritamab selon le schéma d’escalade de dose recommandé en deux étapes, la moyenne géométrique (CV %) des Cmax de l’epcoritamab est de 10,8 µg/mL (41,7 %) et celle des ASC0-7j est de 68,9 jours*µg/mL (45,1 %) à la fin du schéma posologique hebdomadaire. La Crésiduelle à la semaine 12 est de 8,4 µg/mL (53,3 %). La moyenne géométrique (CV %) des Cmax de l’epcoritamab est de 7,52 µg/mL (41,1 %) et celle des ASC0-14j est de 82,6 jours*µg/mL (49,3 %) à la fin du schéma posologique toutes les 2 semaines. La Crésiduelle pour le schéma posologique toutes les 2 semaines est de 4,1 µg/mL (73,9 %). La moyenne géométrique (CV %) des Cmax de l’epcoritamab est de 4,76 µg/mL (51,6 %) et celle des ASC0-28j est de 74,3 jours*µg/mL (69,5 %) à l’état d’équilibre au cours du schéma posologique toutes les 4 semaines. La Crésiduelle pour le schéma posologique toutes les

4 semaines est de 1,2 µg/mL (130 %).

Les paramètres d’exposition à l’epcoritamab chez les patients atteints d’un LF concordaient avec ceux observés chez les patients atteints d’un LGCB. Les expositions à l’epcoritamab sont similaires chez les patients atteints d’un LF traités selon le schéma d’escalade de dose en trois étapes ou en deux étapes, à l’exception des concentrations résiduelles qui, comme il était prévisible, sont temporairement plus faibles le jour 15 du cycle 1 après l’administration de la seconde dose intermédiaire (3 mg) avec le schéma d’escalade de dose en trois étapes, par rapport aux concentrations observées après l’administration de la première dose complète de 48 mg avec le schéma d’escalade de dose en deux étapes.

Absorption

Les concentrations maximales ont été obtenues entre 3 et 4 jours (Tmax) chez les patients atteints d’un LGCB recevant la dose complète de 48 mg.

Distribution

Selon un modèle de pharmacocinétique de population, la moyenne géométrique (CV %) du volume central de distribution est de 8,27 L (27,5 %) et le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre est de 25,6 L (81,8 %).

Biotransformation

La voie métabolique de l’epcoritamab n’a pas été directement étudiée. Comme les autres protéines thérapeutiques, l’epcoritamab devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés via les voies cataboliques.

Élimination

L’epcoritamab devrait subir une clairance saturable médiée par la cible. La moyenne géométrique (CV

%) de la clairance (L/jour) est de 0,441 (27,8 %). La demi-vie d’élimination de l’epcoritamab est dépendante de la concentration. La moyenne géométrique de la demi-vie d’élimination de la dose complète d’epcoritamab (48 mg), dérivée du modèle de pharmacocinétique de population, était de 22 à 25 jours, en fonction de la fréquence d’administration.

Epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab

Aucune différence cliniquement significative n’a été observée concernant la pharmacocinétique de l’epcoritamab (ASC au cycle 1 et Cmoyenne des cycles 1 à 3, avec des différences de moyennes géométriques de 2 % et de 23,7 %, respectivement) lorsqu’il était administré en association avec le lénalidomide et le rituximab en comparaison avec son administration en monothérapie.

Populations particulières

Aucun effet cliniquement important sur la pharmacocinétique de l’epcoritamab (ASC au Cycle 1 dans un intervalle d’environ 36 %) n’a été observé en fonction de l’âge (20 à 89 ans), du sexe ou de la race/l’origine ethnique (caucasienne, asiatique et autre), de la présence d’une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine ClCr ≥ 30 mL/min à ClCr < 90 mL/min), et d’une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN, ou bilirubine totale 1 à 1,5 fois la LSN et toute valeur de l’ASAT) après prise en compte des différences de poids corporel. Il n’a pas été mené d’études chez des patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou terminale

(ClCr < 30 mL/min) ou d’insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 fois la LSN et toute valeur de l’ASAT). Les données sont très limitées dans l’insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN et toute valeur de l’ASAT, N = 1). Par conséquent, la pharmacocinétique de l’epcoritamab dans ces populations n’est pas connue.

Comme les autres protéines thérapeutiques, le poids corporel (39 à 172 kg) a un effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique de l’epcoritamab. Sur la base de l’analyse exposition-réponse et des données cliniques, compte tenu des expositions chez les patients de faible poids corporel (par exemple, 46 kg) ou de poids corporel élevé (par exemple, 105 kg) et dans les différentes catégories de poids corporel (< 65 kg, 65 à < 85, ≥ 85), l’effet sur les expositions n’est pas cliniquement pertinent.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l’epcoritamab chez les patients pédiatriques n’a pas été établie.

Données pharmaceutiques - TEPKINLY 48 mg

Liste des excipients

Acétate de sodium trihydraté Acide acétique

Sorbitol (E420) Polysorbate 80

Eau pour préparations injectables

Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments et/ou diluants à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Durée de conservation

Flacon non ouvert

2 ans.

Epcoritamab préparé

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C et jusqu’à 12 heures à température ambiante (20-25 °C).

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la préparation a eu lieu dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

Limiter au maximum l’exposition à la lumière du jour. Laisser la solution d’epcoritamab revenir à température ambiante avant l’administration. Jeter la solution d’epcoritamab non utilisée au-delà de la période de conservation autorisée.

Précautions particulières de conservation

À conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en verre de type I muni d’un bouchon en caoutchouc bromobutyle recouvert d’un fluoropolymère au niveau de la zone de contact et d’un joint en aluminium avec un opercule amovible en plastique orange, contenant 48 mg par 0,8 mL de solution injectable.

Chaque boîte contient un flacon.

Précautions particulières d’élimination

et manipulation

L’epcoritamab doit être préparé et administré par un professionnel de santé sous forme d’injection sous-cutanée.

Chaque flacon d’epcoritamab est destiné à un usage unique.

Chaque flacon contient un surremplissage permettant le prélèvement de la quantité indiquée.

L’administration d’epcoritamab est réalisée en cycles de 28 jours, selon le schéma posologique indiqué à la rubrique 4.2.

L’epcoritamab doit être examiné visuellement avant l’administration pour vérifier l’absence de particules et de coloration anormale. La solution injectable doit être une solution incolore à légèrement jaune. Ne pas utiliser le médicament si la solution présente une coloration anormale, est trouble ou contient des particules.

Instructions pour la préparation de la dose complète de 48 mg - Pas de dilution nécessaire Tepkinly 48 mg en flacon est fourni sous forme de solution prête à l’emploi qui ne nécessite pas de dilution avant l’administration.

L’epcoritamab doit être préparé en utilisant une technique aseptique. Il n’est pas nécessaire de filtrer la solution.

NE PAS secouer ou agiter vigoureusement le flacon.

2) Prélever la dosePrélever 0,8 mL d’epcoritamab dans une seringue.

3) Étiqueter la seringueÉtiqueter la seringue avec le nom du produit, le dosage (48 mg), la date et l’heure. Pour la conservation de l’epcoritamab après préparation, voir la rubrique 6.3.

4) Jeter le flacon et toute quantité d’epcoritamab non utilisée conformément à la réglementation en vigueur.

Préparer le flacon d’epcoritamab
1. Sortir un flacon d’epcoritamab 48 mg avec un opercule orange du réfrigérateur.
2. Laisser le flacon revenir à température ambiante pendant 1 heure au maximum.
3. Agiter délicatement le flacon d’epcoritamab.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.