ENRYLAZE 10 mg/0,5 mL, solution injectable/pour perfusion

Enrylaze est indiqué dans le cadre d’un schéma de polychimiothérapie dans le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) et du lymphome lymphoblastique (LLB) chez les patients adultes et pédiatriques (âgés de 1 mois et plus) ayant développé une hypersensibilité à ou une inactivation silencieuse de l’asparaginase issue d’E. coli.

Enrylaze doit être prescrit et administré par des médecins et des professionnels de santé ayant de l’expérience dans l’utilisation des agents antinéoplasiques. Un équipement de réanimation adapté et d’autres agents nécessaires au traitement de l’anaphylaxie doivent être disponibles lors de l’administration d’Enrylaze.

Posologie

La dose recommandée d’Enrylaze est la suivante :

• Toutes les 48 heures

  • 25 mg/m² par voie intramusculaire ou intraveineuse

    Ou

• Lundi/mercredi/vendredi

  • 25 mg/m² par voie intramusculaire le lundi et le mercredi, et 50 mg/m² par voie intramusculaire le vendredi ; ou

  • 25 mg/m² par voie intraveineuse le lundi et le mercredi, et 50 mg/m² par voie intramusculaire le vendredi ; ou

  • 25 mg/m² par voie intraveineuse le lundi et le mercredi, et 50 mg/m² par voie intraveineuse le vendredi.

Prémédication recommandée

Envisager une prémédication avec du paracétamol, un antagoniste des récepteurs H1 et un antagoniste des récepteurs H2 30 à 60 minutes avant l’administration d’Enrylaze par voie intraveineuse pour réduire le risque et la sévérité des réactions liées à la perfusion/d’hypersensibilité.

Surveillance recommandée

L’activité de l’asparaginase peut varier selon les personnes. L’AAS minimale doit donc être surveillée. En cas d’administration toutes les 48 heures, l’activité de l’asparaginase sérique minimale doit être mesurée 48 heures après l’administration. Dans le schéma posologique lundi/mercredi/vendredi, l’AAS minimale doit être mesurée 72 heures après la dose du vendredi et avant l’administration de la dose suivante du lundi. Le schéma posologique ou le mode d’administration peut alors être adapté individuellement (voir rubrique 4.4).

Le traitement peut également être ajusté en fonction des protocoles thérapeutiques locaux.

La dose d’Enrylaze est administrée en mg/m² et non en unités/m² comme c’est le cas d’autres préparations contenant de l’asparaginase. Enrylaze n’est pas interchangeable avec d’autres produits à base de crisantaspase pour achever un cycle de traitement.

Populations particulières

Déficience hépatique

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients qui développent une bilirubine totale

≤ 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) pendant le traitement.

Enrylaze devra être interrompu si la bilirubine totale est > 3 fois à ≤ 10 fois la LSN pendant le traitement. L’administration peut reprendre après résolution. En cas d’occurrence sévère (bilirubine totale > 10 fois la LSN), le traitement doit être arrêté sans nouvelle exposition des patients (voir rubrique 4.4).

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients présentant une déficience hépatique légère ou modérée préexistante (bilirubine totale > 1 à 3 fois la LSN ou ASAT supérieure à la LSN). Il n’existe pas suffisamment de données pour les patients présentant une déficience hépatique sévère préexistante pour formuler une recommandation posologique.

Atteinte de la fonction rénale

Il n’existe pas suffisamment de données pour les patients présentant une atteinte légère, modérée ou sévère de la fonction rénale pour formuler une recommandation posologique.

Population pédiatrique

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients pédiatriques.

La sécurité et l’efficacité chez les enfants âgés de moins de 1 mois n’ont pas encore été établies.

Personnes âgées

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients âgés.

Mode d’administration

Enrylaze s’administre par voie intramusculaire et/ou intraveineuse.

Par voie intramusculaire, limiter le volume d’Enrylaze administré dans un site d’injection unique à 2 mL chez les patients dont la surface corporelle (SC) est supérieure à 0,5 m² ; chez les patients dont la SC est inférieure à 0,5 m², limiter le volume à 1 mL. Si le volume à administrer est supérieur aux limites mentionnées, utiliser plusieurs sites d’injection.

Pour la perfusion intraveineuse, il est recommandé d’administrer la dose pendant 2 heures.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration intraveineuse, voir la rubrique 6.6.

• Antécédents de réactions sévères d’hypersensibilité à la substance active

• Hypersensibilité à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

• Pancréatite sévère

• Antécédents de pancréatite sévère pendant un traitement antérieur par asparaginase

• Thrombose sévère pendant un traitement antérieur par asparaginase

• Événements hémorragiques sévères pendant un traitement antérieur par asparaginase

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Surveillance clinique

Activité de l’asparaginase

L’AAS varie considérablement entre les patients, lorsque le traitement est administré par voie intraveineuse. Le taux d’AAS optimal est de ≥ 0,1 U/mL ; s’il n’est pas observé, la dose devra être individuellement adaptée. Lors de l’administration d’Enrylaze par voie intraveineuse dans un schéma lundi/mercredi/vendredi, les taux d’AAS minimum doivent être mesurés 72 heures après la dose du vendredi et avant l’administration de la dose suivante du lundi. Si le taux d’AAS ≥ 0,1 U/mL n’est pas observé, il convient d’envisager une administration d’Enrylaze par voie intramusculaire ou de passer au schéma posologique à intervalles de 48 heures (par voie intraveineuse ou intramusculaire). Si le taux d’AAS est surveillé à intervalles de 48 heures en cas d’administration d’Enrylaze par voie intraveineuse et que le taux d’AAS ≥ 0,1 U/mL n’est pas observé, il convient d’envisager une administration par voie intramusculaire (voir rubrique 4.2).

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité de grades 3 et 4 après l’utilisation d’Enrylaze sont survenues chez des patients lors d’études cliniques (voir rubriques 4.3 et 4.8). Des réactions d’hypersensibilité peuvent survenir plus souvent en cas d’administration du traitement par voie intraveineuse qu’en cas d’administration par voie intramusculaire.

En raison du risque de réactions allergiques graves, il convient d’administrer Enrylaze dans un lieu où un équipement de réanimation et d’autres agents nécessaires au traitement de l’anaphylaxie sont disponibles. Enrylaze doit être arrêté chez les patients présentant des réactions d’hypersensibilité sévères (voir rubrique 4.3).

Pancréatite

Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients traités par Enrylaze lors d’études cliniques (voir rubrique 4.8).

Les patients présentant des symptômes compatibles avec une pancréatite devront être examinés afin d’établir un diagnostic.

Enrylaze devra être arrêté chez les patients développant une pancréatite nécrosante ou hémorragique.

En cas de pancréatite symptomatique ou d’élévations de la lipase ou de l’amylase correspondant à plus de 2 fois la LSN, Enrylaze doit être interrompu jusqu’à un retour à la normale. Après la résolution de la pancréatite, le traitement par Enrylaze peut être repris.

Intolérance au glucose

Des cas d’intolérance au glucose ont été rapportés chez des patients recevant Enrylaze lors d’études cliniques (voir rubrique 4.8). La glycémie des patients doit être surveillée à l’inclusion et périodiquement pendant le traitement. Une insulinothérapie doit être administrée selon les besoins chez les patients présentant une hyperglycémie.

Troubles de la coagulation

Des événements thrombotiques et hémorragiques, y compris des cas de thrombose du sinus sagittal et d’embolie pulmonaire, ont été rapportés lors d’un traitement par L-asparaginase. Le traitement par Enrylaze doit être interrompu en cas d’événement thrombotique ou hémorragique jusqu’à la disparition des symptômes ; après leur résolution, le traitement par Enrylaze peut être repris.

Hépatotoxicité

Un traitement comprenant Enrylaze peut entraîner une hépatotoxicité selon l’expérience pendant les études cliniques (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d’une hépatotoxicité. La bilirubine et les transaminases doivent être contrôlées avant le traitement et selon les indications cliniques pendant le traitement par Enrylaze. En cas de toxicité hépatique sévère, le traitement par Enrylaze doit être interrompu et des soins de soutien doivent être prodigués.

Neurotoxicité

Une toxicité du système nerveux central (SNC), y compris une encéphalopathie, des convulsions et une dépression du SNC ainsi que le syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), peut survenir au cours d’un traitement avec n’importe quelle asparaginase.

Le SEPR peut apparaître dans de rares cas au cours d’un traitement avec n’importe quelle asparaginase. Ce syndrome se caractérise à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) par des lésions/œdèmes réversibles (en quelques jours à quelques mois), essentiellement dans la région postérieure du cerveau. Les symptômes du SEPR englobent essentiellement une élévation de la pression artérielle, des convulsions, des céphalées, des changements de l’état mental et des défauts visuels aigus (principalement une cécité corticale ou une hémianopsie homonyme).

Il n’est pas clair si le SEPR est dû à l’asparaginase, à un traitement concomitant ou aux maladies sous-jacentes. Le SEPR est pris en charge par un traitement symptomatique, y compris un traitement des convulsions éventuelles. L’arrêt ou la réduction de la dose des immunosuppresseurs administrés en concomitance peut être nécessaire. L’avis d’un expert doit être sollicité.

Contraception

Une contraception doit être utilisée pendant le traitement et durant 3 mois après l’administration de la dernière dose d’Enrylaze. Les femmes doivent également passer un test de grossesse avant l’instauration du traitement par Enrylaze. Une interaction indirecte entre les contraceptifs oraux et Enrylaze ne pouvant pas être exclue, les patientes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de

contraception non hormonales efficaces pendant le traitement (voir rubrique 4.6).

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Généralités

La possibilité d’interactions avec des médicaments dont la pharmacocinétique ou la

pharmacodynamique est affectée par des changements induits par l’asparaginase de la fonction hépatique ou des taux de protéines plasmatiques doit être prise en compte lors de l’administration d’asparaginase. L’asparaginase peut augmenter la toxicité d’autres médicaments en raison de son effet sur la fonction hépatique.

Vincristine

L’administration d’asparaginase en concomitance avec la vincristine, ou juste avant, peut augmenter la toxicité de la vincristine. L’asparaginase inhibe la clairance hépatique de la vincristine.

Méthotrexate, cytarabine

Les données non cliniques indiquent que l’administration antérieure ou concomitante de

L-asparaginase atténue l’effet du méthotrexate et de la cytarabine. L’administration de L-asparaginase après le méthotrexate ou la cytarabine produit un effet de synergie. Toutefois, l’effet clinique de l’administration de L-asparaginase séquence-dépendante sur l’efficacité du méthotrexate et de la cytarabine est inconnu.

Glucocorticoïdes

L’administration d’asparaginase en concomitance avec des glucocorticoïdes (p. ex. la prednisone), ou juste avant, peut modifier les paramètres de coagulation, par exemple diminuer les taux de fibrinogène et d’antithrombine III.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez l’homme et la femme

Les hommes et les femmes doivent utiliser une contraception pendant le traitement par chimiothérapie contenant de l’Enrylaze. Étant donné que la période après laquelle une femme peut tomber enceinte ou un homme engendrer un enfant en toute sécurité n’est pas connue, suite au traitement par asparaginase, l’homme et la femme doivent utiliser une contraception efficace pendant au moins

3 mois après l’arrêt du traitement. Une interaction indirecte entre les contraceptifs oraux et Enrylaze ne pouvant être exclue, les patients en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception non hormonale efficace pendant le traitement (voir rubrique 4.4).

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la crisantaspase recombinante chez la femme enceinte. D’après des études cliniques portant sur la L-asparaginase issue d’Erwinia chrysanthemi chez des animaux gravides, la crisantaspase recombinante peut avoir un effet délétère sur l’embryon et le fœtus en cas d’administration à une femme enceinte (voir rubrique 5.3).

Les femmes en âge de procréer doivent passer un test de grossesse avant l’instauration d’Enrylaze. Enrylaze ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement et le risque potentiel pour le fœtus. Si le médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse sous Enrylaze, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si la crisantaspase recombinante est excrétée dans le lait maternel. En raison du risque de réactions indésirables graves chez les enfants/nourrissons allaités, il convient de conseiller aux mères de ne pas allaiter pendant le traitement par Enrylaze et jusqu’à deux semaines après la dernière dose.

Fertilité

Aucune donnée concernant l’effet de la crisantaspase recombinante sur la fertilité chez les humains n’est disponible. Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire initial chez le rat recevant de la crisantaspase issue d’Erwinia chrysanthemi, aucun effet n’a été observé sur la fertilité chez le mâle ou la femelle (marges d’exposition humaine < 1) (voir rubrique 5.3).

Enrylaze a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cette influence est déterminée selon les réactions indésirables pouvant survenir pendant le traitement (voir rubrique 4.8).

Résumé du profil de sécurité

Des réactions indésirables graves sont survenues chez 59 % des patients ayant reçu Enrylaze lors d’une étude clinique. Les réactions indésirables graves les plus fréquentes étaient la neutropénie fébrile (29 %), la fièvre (10 %), les vomissements (8 %), le sepsis (7 %), l’hypersensibilité au médicament (6 %), la nausée (6 %) et la pancréatite (5 %).

Les réactions indésirables les plus fréquentes étaient l’anémie (52 %), les vomissements (49 %), la thrombopénie (42 %), la neutropénie (41 %), la nausée (38 %), la neutropénie fébrile (32 %), la fatigue (32 %), la fièvre (32 %), l’appétit diminué (29 %), l’élévation des transaminases (29 %), la douleur abdominale (27 %), les globules blancs diminués (27 %), la céphalée (25 %), la diarrhée (22 %) et la numération des lymphocytes diminuée (20 %).

Liste tabulée des réactions indésirables

Les réactions indésirables rapportées lors d’études cliniques sont énumérées au tableau 1 par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences identifiées concernent des patients (n = 228) ayant reçu 6 doses d’Enrylaze, ainsi qu’un schéma de polychimiothérapie. Certaines réactions indésirables mentionnées ci-dessous, notamment les infections et celles résultant d’une suppression de la moelle osseuse, sont connues pour être associées aux schémas de polychimiothérapie et le rôle joué par Enrylaze dans ces réactions n’est pas clair. D’autres médicaments inclus dans le schéma peuvent avoir contribué à certains cas de réactions indésirables.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les réactions indésirables sont classées de la plus grave à la moins grave.

Tableau 1 : réactions indésirables chez des patients recevant Enrylaze avec une polychimiothérapie (étude JZP458-201)

Description de certains effets indésirables

Hypersensibilité

Les réactions d’hypersensibilité étaient les réactions indésirables rapportées lors de l’étude clinique sur Enrylaze. L’incidence d’hypersensibilité médicamenteuse était de 11 %, cette réaction ayant été sévère chez 8 % des patients. L’incidence de réaction anaphylactique était de 2 % ; cette réaction a été sévère chez tous les patients. De manière générale, les réactions d’hypersensibilité ont été observées plus fréquemment chez les patients recevant Enrylaze par voie intraveineuse. La fréquence des réactions d’hypersensibilité ayant entraîné un arrêt du traitement était de 10 % (voir rubrique 4.4).

Pancréatite

Des cas de pancréatite, y compris des cas mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés lors de l’étude clinique sur Enrylaze. L’incidence de pancréatite était de 7 % ; l’incidence des événements graves de pancréatite était de 5 % ; l’incidence de pancréatite mettant en jeu le pronostic vital était de 1 %. Un patient a développé un pseudokyste pancréatique après une pancréatite aiguë, qui a disparu sans séquelles. Dans l’étude JZP458-201, la fréquence des pancréatites ayant entraîné un arrêt du traitement était de 5 % (voir rubrique 4.4).

Adultes et autres populations particulières

Bien que le profil de sécurité des adultes de plus de 25 ans n’ait pas été étudié, certaines réactions indésirables, telles que l’hépatotoxicité, la thrombose et la pancréatite, ont été rapportées plus fréquemment chez les adultes atteints d’une leucémie lymphoblastique aiguë recevant d’autres asparaginases que chez les patients pédiatriques.

Immunogénicité

Une réactivité croisée, inexistante à faible, a été rapportée entre la crisantaspase et d’autres asparaginases issues d’E. coli.

À l’instar de toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d’immunogénicité. Les tests d’immunogénicité sont fortement dépendants de la sensibilité et de la spécificité du test utilisé et peuvent être influencés par plusieurs facteurs tels que la méthodologie de test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement, le traitement concomitant et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l’incidence d’anticorps anti-Enrylaze avec celle d’anticorps à d’autres médicaments peut être trompeuse.

L’analyse des patients recevant Enrylaze par injection intramusculaire (n = 167) ou perfusion intraveineuse (n = 61) a montré que 116 patients sur 228 (51 %) avaient des résultats confirmés positifs aux anticorps anti-médicaments (AAM) contre Enrylaze, dont 8 (7 %) étaient positifs aux AAM avant la dose 1.

Au total, 23 patients (20 %) présentant des AAM ont eu des réactions d’hypersensibilité, 6 d’entre eux (5 %) présentant des anticorps neutralisants. Parmi les patients négatifs aux AAM, 7 patients sur 112 (6 %) ont présenté une réaction d’hypersensibilité.

Pendant le traitement, 73 patients (63 %) sont devenus négatifs aux AAM au moins une fois.

Perfusion intraveineuse

• Au total, 34 patients (56 %) ont reçu des résultats positifs aux AAM.

• Un patient était positif aux AAM avant la dose 1.

• Trente-trois patients ont développé des AAM anti-Enrylaze après l’administration d’Enrylaze. Dix-huit d’entre eux ont ensuite reçu des résultats négatifs aux AAM au moins une fois pendant l’étude.

• Douze (35 %) ont présenté des réactions d’hypersensibilité pendant l’étude et deux d’entre eux avaient des anticorps neutralisants. Parmi les patients négatifs aux AAM, 4 patients sur 27

  (15 %) ont présenté une réaction d’hypersensibilité.

  Injection intramusculaire

• Au total, 82 patients (49 %) ont reçu des résultats positifs aux AAM.

• Sept patients étaient positifs aux AAM avant la dose 1.

• Soixante-quinze patients ont développé des AAM anti-Enrylaze après l’administration d’Enrylaze. Cinquante-cinq d’entre eux ont ensuite reçu des résultats négatifs aux AAM au moins une fois pendant l’étude.

• Onze patients (13 %) ont présenté des réactions d’hypersensibilité et quatre d’entre eux avaient des anticorps neutralisants. Parmi les patients négatifs aux AAM, 7 patients sur 85 (8 %) ont présenté une réaction d’hypersensibilité.

Il ne semble pas exister de corrélation entre la présence d’AAM et l’occurrence de réactions d’hypersensibilité. Les taux d’AAS n’étaient pas impactés chez les patients positifs aux AAM concernés, car ils ont maintenu des taux d’AAS ≥ 0,1 U/mL à tous les jalons disponibles à 48 et

72 heures pendant le cycle 1. Aucun impact sur la pharmacocinétique d’Enrylaze n’a été observé et le statut AAM ne s’est pas révélé être un facteur significatif dans l’analyse de pharmacocinétique de population.

Population pédiatrique

La majorité des patients de l’étude JZP458-201 étaient des enfants âgés de moins de 18 ans (197/228, 86 %) et une comparaison de la fréquence et de la sévérité des réactions indésirables par rapport à d’autres groupes d’âge n’est donc pas appropriée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Aucun cas de surdosage d’Enrylaze associé à des symptômes cliniques n’a été rapporté et il n’existe aucun antidote spécifique. Le traitement est symptomatique et de soutien.