BOSULIF 500 mg, comprimé pelliculé

BOSUTINIB MONOHYDRATÉ
Oui

Inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL Inhibiteurs de proteine kinase

Indications thérapeutiques

Posologie

Liste interactions

Restrictions

Informations de prescription

Liste des assurances

Oui - Oui

Informations sur la délivrance

liste I - Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance.

Restriction de prescription

médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement | prescription initiale hospitalière semestrielle | prescription initiale réservée à certains spécialistes | renouvellement de la prescription réservé aux médecins compétents en CANCEROLOGIE | renouvellement de la prescription réservé aux spécialistes en HEMATOLOGIE | renouvellement de la prescription réservé aux spécialistes en ONCOLOGIE MEDICALE

Restriction de remboursement

Aucune donnée.

Autres informations

Nom du médicament

BOSULIF 500 mg, comprimé pelliculé

Formulaire pharmaceutique

comprimé pelliculé

Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché (AMM)

PFIZER EUROPE MA EEIG (BELGIQUE)

Dernière mise à jour du RCP

12/01/2026

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RCP - BOSULIF 500 mg

Indications thérapeutiques

Bosulif est indiqué dans le traitement des :

patients adultes et pédiatriques âgés de 6 ans et plus atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positif (LMC Ph+) en phase chronique (PC) nouvellement diagnostiquée (ND) ;
patients adultes et pédiatriques âgés de 6 ans et plus atteints de LMC Ph+ en PC précédemment traités par un ou plusieurs inhibiteurs de la tyrosine kinase [ITK(s)] et pour lesquels l’imatinib, le nilotinib et le dasatinib ne sont pas considérés comme des traitements appropriés ;
patients adultes atteints de LMC Ph+, en phase accélérée (PA) et en crise blastique (CB)

précédemment traités par un ou plusieurs inhibiteurs de la tyrosine kinase [ITK(s)] et pour lesquels l'imatinib, le nilotinib et le dasatinib ne sont pas considérés comme des traitements appropriés.

Posologie

Patients adultes atteints de LMC Ph+ en PC nouvellement diagnostiquée

La dose recommandée est de 400 mg de bosutinib une fois par jour.

Patients adultes atteints de LMC Ph+ en PC, PA ou CB avec résistance ou intolérance au traitement précédent

La dose recommandée est de 500 mg de bosutinib une fois par jour.

Dans les études cliniques menées sur les deux indications, le traitement par bosutinib a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou intolérance du traitement.

Patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ en PC nouvellement diagnostiquée ou de LMC Ph+ en PC avec résistance ou intolérance au traitement précédent

La posologie recommandée de bosutinib pour les patients pédiatriques nouvellement diagnostiqués est de 300 mg/m² de surface corporelle (SC)par voie orale une fois par jour et la posologie recommandée pour les patients résistants ou intolérants (R/I) aux traitements précédents est de 400 mg/m² de SC par voie orale une fois par jour. Les doses recommandées sont indiquées dans le tableau 1. Le cas échéant, la dose souhaitée peut être obtenue en associant différents dosages de comprimés pelliculés et/ou de gélules de bosutinib.

Tableau 1 – Dose de bosutinib chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ en PC nouvellement diagnostiquée ou de LMC Ph+ en PC avec résistance ou intolérance au traitement précédent

SC	Dose recommandée, ND	Dose recommandée, R/I
0,55 à < 0,63 m²	200 mg	250 mg
0,63 à < 0,75 m²	200 mg	300 mg
0,75 à < 0,9 m²	250 mg	350 mg
0,9 à < 1,1 m²	300 mg	400 mg
≥ 1,1 m²	400 mg^*	500 mg^*

* dose d’initiation maximale (correspondant à la dose d’initiation maximale dans l’indication chez l’adulte) Abréviations : CB = crise blastique ; LMC = leucémie myéloïde chronique ; ND = nouvellement diagnostiquée ; PA = phase accélérée ; PC = phase chronique ; Ph+ = chromosome Philadelphie positif ; R/I = résistance ou intolérance ; SC = surface corporelle.

Ajustements posologiques

Chez les patients adultes atteints de LMC présentant une résistance ou une intolérance au traitement précédent, des augmentations de dose jusqu’à 600 mg peuvent être instaurées chez les patients présentant une réponse insatisfaisante ou des signes de progression de la maladie et en l’absence d’effets indésirables de grade 3 ou 4 ou de grade 2 persistant.

Chez les patients adultes atteints de LMC en PC nouvellement diagnostiquée, des augmentations de dose par paliers de 100 mg jusqu’à 600 mg maximum une fois par jour peuvent être instaurées si le patient ne présente pas un taux du transcrit breakpoint cluster region-Abelson (BCR-ABL) ≤ 10 % au Mois 3, si le patient ne présente pas d’effet indésirable de grade 3 ou 4 au moment de l’augmentation, et que toutes les toxicités non hématologiques de grade 2 ont été résolues et sont revenues au moins au grade 1.

Chez les patients pédiatriques ayant une SC < 1,1 m² et présentant une réponse insuffisante après 3 mois, il convient d’envisager des augmentations de dose par paliers de 50 mg jusqu’à 100 mg maximum au-dessus de la dose recommandée ajustée en fonction de la SC.

Chez les patients pédiatriques ayant une SC ≥ 1,1 m² et présentant une réponse insuffisante après

3 mois, il convient d’envisager une augmentation de dose par paliers de 100 mg, conformément aux recommandations chez l’adulte. Le traitement sera arrêté chez les patients pédiatriques si la réponse clinique est inadéquate et si des augmentations de dose ne peuvent pas être instaurées.

La dose maximale chez les patients pédiatriques est de 600 mg une fois par jour chez les patients atteints de LMC précédemment traités et de 500 mg une fois par jour chez les patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée.

Les doses supérieures à 600 mg/jour n’ont pas fait l’objet d’études et ne doivent pas être administrées.

Ajustements posologiques consécutifs à des effets indésirables

En cas de développement d'une toxicité non hématologique modérée ou sévère cliniquement significative, le traitement par bosutinib doit être interrompu et peut être repris à une dose réduite d’un palier de 100 mg une fois par jour après résolution de la toxicité. Si cliniquement indiqué, une nouvelle augmentation peut être envisagée à la dose reçue avant la réduction de la dose en une prise une fois par jour (voir rubrique 4.4). Des doses inférieures à 300 mg/jour ont été utilisées chez certains patients. Toutefois, l’efficacité n’a pas été établie.

Elévation des transaminases hépatiques

En cas d'élévation des transaminases hépatiques > 5 x la limite supérieure de la normale (LSN), le traitement par bosutinib doit être interrompu jusqu'à un retour à un taux ≤ 2,5 x LSN, et pourra être repris à une dose de 400 mg une fois par jour. Si le taux est toujours trop élevé après 4 semaines,

l'arrêt du traitement par bosutinib doit être envisagé. Si l'élévation des transaminases ≥ 3 x LSN s'accompagne d'une élévation de la bilirubine > 2 x LSN et un taux de phosphatase alcaline < 2 x LSN, le traitement par bosutinib doit être arrêté (voir rubrique 4.4).

Diarrhée

En cas de diarrhée de grade 3-4 selon la classification NCI Critères de Terminologie Communs pour les Evénements Indésirables (CTCAE), le traitement par bosutinib doit être interrompu et peut être repris à une dose de 400 mg une fois par jour après un retour au grade ≤ 1 (voir rubrique 4.4).

Chez les patients pédiatriques, les ajustements posologiques en cas de toxicité non hématologique peuvent être réalisés de la même manière que chez l’adulte, les paliers de réduction de la dose peuvent toutefois différer. Chez les patients pédiatriques dont la SC est < 1,1 m², il convient d’envisager une réduction de la dose par paliers initiaux de 50 mg, suivis de réductions supplémentaires de 50 mg si l’effet indésirable (EI) persiste, conformément aux recommandations du Tableau 2. Chez les patients pédiatriques dont la SC est ≥ 1,1 m², il convient de réduire la dose de la même manière que chez l’adulte.

Effets indésirables hématologiques

Des réductions de la dose sont recommandées en cas de neutropénie et de thrombopénie sévères ou persistantes, comme décrit au tableau 2 :

Tableau 2 – Ajustements posologiques en cas de neutropénie et de thrombopénie chez les patients adultes et pédiatriques

PNN^a < 1,0 x 10⁹/let/ouPlaquettes < 50 x 10⁹/l

Interrompre le traitement par bosutinib jusqu'à l'obtention d’une numération avec des PNN ≥ 1,0 x 10⁹/l et un taux de plaquettes≥ 50 x 10⁹/l.Reprendre le traitement par bosutinib à la même dose si récupération dans les 2 semaines. Si la numération reste basse pendant une durée> 2 semaines, réduire la dose de 100 mg chez les patients adultes et les patients pédiatriques ayant une SC≥ 1,1 m² ou réduire la dose de 50 mg chez les patients pédiatriques ayant une SC< 1,1 m² et reprendre le traitement.En cas de rechute de la cytopénie, réduire la dose d’un palier supplémentaire de 100 mg chez les patients adultes et les patients pédiatriques ayant une SC≥ 1,1 m² après la résolution de l’événement ou réduire la dose d’un palier supplémentaire de 50 mg chez les patients pédiatriques ayant une SC< 1,1 m² et reprendre le traitement.Des doses inférieures à 300 mg/jour ont été utilisées chez les patients adultes et les patients pédiatriques ayant une SC≥ 1,1 m². Toutefois, l’efficacité n’a pas été établie. Des doses inférieures à 300 mg/m² ont été utilisées chez les patients pédiatriques. Toutefois, l’efficacité n’apas été établie.

a PNN = polynucléaires neutrophiles ; SC = surface corporelle

Dose oubliée

En cas d'omission d'une dose depuis plus de 12 heures, le patient ne doit pas recevoir de dose supplémentaire. Il doit prendre la dose prescrite habituelle le lendemain.

Populations spécifiques

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucune recommandation posologique spécifique n'est nécessaire pour les patients âgés. Etant donné que l’information disponible chez les patients âgés est limitée, la prudence est de rigueur dans cette population.

Atteinte de la fonction rénale

Les patients dont la créatinine sérique est > 1,5 x LSN ont été exclus des études sur la LMC. Une augmentation de l'exposition (aire sous la courbe [ASC]) chez les patients souffrant d'une atteinte modérée ou sévère de la fonction rénale a été observée pendant les études.

LMC Ph+ en PC nouvellement diagnostiquée

Chez les patients adultes présentant une atteinte modérée de la fonction rénale (clairance de la créatinine [ClCr] comprise entre 30 et 50 ml/min, selon la formule de Cockcroft-Gault), la dose recommandée de bosutinib est de 300 mg par jour au moment des repas (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients adultes présentant une atteinte sévère de la fonction rénale (ClCr < 30 ml/min, selon la formule de Cockcroft-Gault), la dose recommandée de bosutinib est de 200 mg par jour au moment des repas (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Une augmentation de la dose à 400 mg une fois par jour (prise au moment des repas) chez les patients adultes présentant une atteinte modérée de la fonction rénale et à 300 mg une fois par jour chez les patients présentant une atteinte sévère de la fonction rénale peut être envisagée sous réserve qu’ils n’aient pas présenté d’effets indésirables sévères ou modérés persistants, et s’ils ne sont pas en réponse hématologique, cytogénétique ou moléculaire adéquate.

LMC Ph+ en PC, PA ou CB avec résistance ou intolérance au traitement précédent

Chez les patients adultes présentant une atteinte modérée de la fonction rénale (ClCr comprise entre 30 et 50 ml/min, selon la formule de Cockcroft-Gault), la dose recommandée de bosutinib est de 400 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients présentant une atteinte sévère de la fonction rénale (ClCr < 30 ml/min, selon la formule de Cockcroft-Gault), la dose recommandée de bosutinib est de 300 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Une augmentation de la dose à 500 mg une fois par jour chez les patients adultes souffrant d’une atteinte modérée de la fonction rénale et à 400 mg une fois par jour chez les patients souffrant d’une atteinte sévère de la fonction rénale peut être envisagée sous réserve qu’ils n’aient pas présenté d’effets indésirables sévères ou modérés persistants, et s’ils ne sont pas en réponse hématologique, cytogénétique ou moléculaire adéquate.

Affections cardiaques

Les patients atteints d'affections cardiaques non contrôlées ou significatives (par. ex. infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive ou angor instable) ont été exclus des études cliniques. Il convient de faire preuve de prudence chez les patients souffrant d'affections cardiaques cliniquement pertinentes (voir rubrique 4.4).

Affections gastro-intestinales cliniquement significatives récentes ou en cours

Les patients atteints d'affections gastro-intestinales cliniquement significatives récentes ou en cours (par. ex. diarrhée et/ou vomissements sévères) ont été exclus des études cliniques. Il convient de faire preuve de prudence chez les patients souffrant d'affections gastro-intestinales cliniquement significatives récentes ou en cours (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du bosutinib chez les patients pédiatriques âgés de moins de 1 an atteints de LMC Ph+ en PC nouvellement diagnostiquée ou de LMC Ph+ en PC avec résistance ou intolérance au

traitement précédent n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Les informations concernant les patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans étant trop limitées, aucune recommandation de dose ne peut être faite (voir rubrique 5.1).

Mode d’administration

Bosulif doit être pris par voie orale une fois par jour, au moment des repas (voir rubrique 5.2). Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers. Ne pas couper, écraser, casser ni mâcher les comprimés pelliculés.

Les gélules peuvent être avalées entières. Pour les patients incapables d’avaler la/les gélule(s) entière(s), chaque gélule peut être ouverte et son contenu mélangé avec de la compote de pommes ou du yaourt. Le mélange du contenu de la gélule avec de la compote de pommes ou du yaourt ne peut se substituer à un vrai repas, la dose doit être prise au cours d’un repas pour augmenter la tolérance gastro-intestinale.

En cas de mélange avec de la compote de pommes ou du yaourt, les patients doivent immédiatement consommer la totalité du mélange, sans le mâcher. Ne pas conserver le mélange pour une utilisation ultérieure. Si la préparation entière n’est pas avalée, une dose supplémentaire ne doit pas être administrée et il est conseillé d’attendre le lendemain pour reprendre la dose. Afin de faciliter l’administration, le volume recommandé de compote de pommes ou de yaourt est indiqué dans le tableau 3.

Tableau 3 – Volume recommandé d’aliments mous en fonction de la dose de bosutinib administré par gélule.

Dose	Volume de compote de pommes ou de yaourt
200 mg	20 ml (4 cuillères à café)
250 mg	25 ml (5 cuillères à café)
300 mg	30 ml (6 cuillères à café)
350 mg	30 ml (6 cuillères à café)
400 mg	35 ml (7 cuillères à café)
500 mg	45 ml (9 cuillères à café)

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Atteinte hépatique (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Avertissements

Anomalies de la fonction hépatique

Le traitement par bosutinib chez les patients adultes et pédiatriques est associé à une élévation des transaminases sériques (alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT]).

Des élévations des transaminases ont généralement été observées en début de traitement (parmi tous les patients ayant présenté une élévation quelconque des transaminases, > 80 % ont connu leur premier événement au cours des 3 premiers mois). Les patients sous bosutinib doivent subir des tests de la fonction hépatique avant l’initiation du traitement et mensuellement au cours des 3 premiers mois du traitement ou quand cela est cliniquement indiqué.

Les patients présentant des élévations des transaminases doivent être pris en charge en interrompant temporairement le traitement par bosutinib (en envisageant une réduction de la dose après un retour au Grade 1 ou à la valeur de référence) et/ou en arrêtant définitivement bosutinib. Des élévations de transaminases, notamment dans le cadre d’élévations concomitantes de la bilirubine, peuvent être le signe précoce d’une lésion du foie induite par le médicament et ces patients doivent être pris en charge en conséquence (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Diarrhée et vomissements

Le traitement par bosutinib chez les patients adultes et pédiatriques est associé à de la diarrhée et des vomissements ; par conséquent, les patients souffrant de troubles gastro-intestinaux cliniquement significatifs récents ou en cours doivent utiliser ce médicament avec prudence et uniquement si une évaluation approfondie du rapport bénéfice-risque a été menée, dans la mesure où les patients respectifs ont été exclus des études cliniques. Les patients souffrant de diarrhée et de vomissements doivent être pris en charge avec un traitement standard, comprenant un antidiarrhéique ou un antiémétique et/ou une réhydratation. La diarrhée et les vomissements peuvent également être pris en charge en interrompant temporairement, en réduisant la dose et/ou en arrêtant définitivement le traitement par bosutinib (voir rubriques 4.2 et 4.8). Le dompéridone, utilisé comme antiémétique, peut entraîner un allongement de l’intervalle QT (QTc) et induire des arythmies de type torsades de pointes ; par conséquent, l’utilisation concomitante de dompéridone doit être évitée. Ce médicament ne doit être utilisé que si les autres médicaments ne sont pas efficaces. Dans ce cas, une évaluation du rapport bénéfice-risque individuelle doit impérativement être effectuée et les patients doivent être surveillés quant à la survenue d’allongement de l’intervalle QTc.

Myélosuppression

Le traitement par bosutinib chez les patients adultes et pédiatriques est associé à une myélosuppression, définie comme une anémie, une neutropénie et une thrombopénie. Une numération de la formule sanguine complète doit être réalisée une fois par semaine pendant le premier mois du traitement et mensuellement par la suite, ou quand cela est cliniquement indiqué. La myélosuppression doit/peut être prise en charge en interrompant temporairement, en réduisant la dose et/ou en arrêtant définitivement le traitement par bosutinib (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Rétention liquidienne

Le traitement par bosutinib chez les patients adultes peut être associé à une rétention liquidienne avec épanchement péricardique, épanchement pleural, œdème pulmonaire et/ou œdème périphérique. Le traitement par bosutinib chez les patients pédiatriques peut être associé à un épanchement péricardique et un œdème périphérique de faible grade.

Les patients doivent être surveillés et pris en charge à l'aide d'un traitement standard.

La rétention liquidienne peut également être prise en charge en interrompant temporairement, en réduisant la dose et/ou en arrêtant définitivement le traitement par bosutinib (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Lipase sérique

Une élévation de la lipase sérique a été observée. La prudence est de rigueur chez les patients présentant des antécédents de pancréatite. Si les élévations de la lipase sont accompagnées de symptômes abdominaux, le traitement par bosutinib doit être interrompu et des mesures appropriées pour établir le diagnostic et exclure une pancréatite doivent être envisagées (voir rubrique 4.2).

Infections

Bosutinib peut prédisposer les patients à des infections causées par des bactéries, des champignons, des virus, ou des protozoaires.

Toxicité cardiovasculaire

Bosulif peut entraîner une toxicité cardiovasculaire, y compris une insuffisance cardiaque et des événements cardiaques ischémiques. L’insuffisance cardiaque a plus fréquemment été observée chez les patients ayant reçu un traitement antérieur que chez les patients nouvellement diagnostiqués d’une LMC. Celle-ci était également plus fréquente chez les patients d’âge avancé ou présentant des facteurs de risque, notamment des antécédents médicaux d’insuffisance cardiaque. Les événements cardiaques ischémiques se sont produits à la fois chez les patients ayant reçu un traitement antérieur et chez ceux venant de recevoir un diagnostic de LMC. Ceux-ci étaient plus fréquents chez les patients présentant des facteurs de risque liés à une maladie des artères coronaires, y compris des antécédents de diabète, un indice de masse corporelle supérieur à 30, une hypertension ou des troubles vasculaires.

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance visant à détecter tout signe ou symptôme d’insuffisance cardiaque et d’ischémie cardiaque et doivent être traités conformément aux recommandations cliniques. La toxicité cardiovasculaire peut également être gérée par une suspension de la dose, une réduction de la dose et/ou un arrêt du traitement par bosutinib.

Potentiel pro-arythmique

Un allongement de l'intervalle QTc (mesuré automatiquement) sans arythmie a été observé. Bosutinib doit être administré avec prudence chez les patients présentant des antécédents ou une prédisposition à l‘allongement de l'intervalle QTc, souffrant d'une maladie cardiaque non contrôlée ou significative y compris un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable ou une bradycardie cliniquement significative, ou traités avec des médicaments ayant pour effet d’allonger le QTc (par ex. médicaments anti-arythmiques et autres substances susceptibles d’allonger le QTc [rubrique 4.5]). La présence d'une hypokaliémie et d'une hypomagnésémie peut exacerber cet effet.

Il est conseillé de contrôler l'effet exercé sur le QTc et un électrocardiogramme (ECG) de référence est donc recommandé avant d‘initier le traitement par bosutinib et quand cela est cliniquement indiqué.

L'hypokaliémie ou l’hypomagnésémie doit être corrigée avant l'administration de bosutinib et doit être surveillée périodiquement pendant le traitement.

Atteinte de la fonction rénale

Le traitement par bosutinib peut entraîner un déclin cliniquement significatif de la fonction rénale chez les patients adultes et pédiatriques atteints de LMC. Un déclin dans le temps du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) a été observé dans des études cliniques chez les patients traités par bosutinib (voir rubrique 4.8).

Il est important d’évaluer la fonction rénale avant l’initiation du traitement et de la surveiller étroitement pendant le traitement par bosutinib, en particulier chez les patients présentant une altération préexistante de la fonction rénale ou des facteurs de risque de dysfonctionnement rénal, y compris en cas d’utilisation concomitante de médicaments potentiellement néphrotoxiques tels que les diurétiques, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA-II) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

Lors d’une étude sur l’atteinte de la fonction rénale, les expositions au bosutinib ont augmenté chez les patients présentant une atteinte modérée ou sévère de la fonction rénale. Une diminution de la dose est recommandée chez les patients souffrant d’une atteinte modérée ou sévère de la fonction rénale (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les patients dont la créatinine sérique était >1,5 x LSN ont été exclus des études sur la LMC (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les données cliniques sont très limitées (n = 3) chez les patients atteints de LMC présentant une atteinte modérée de la fonction rénale et ayant reçu une dose de bosutinib augmentée à 600 mg.

Population asiatique

D’après les analyses pharmacocinétiques de population, les Asiatiques ont présenté une clairance inférieure, ce qui a entraîné une exposition accrue. Par conséquent, ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter tout effet indésirable, notamment en cas d’augmentation de la dose.

Réactions cutanées sévères

Le bosutinib peut provoquer des réactions cutanées sévères telles qu’un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique. Le bosutinib doit être arrêté définitivement chez les patients présentant une réaction cutanée sévère au cours du traitement.

Syndrome de lyse tumorale

En raison de la survenue possible d’un syndrome de lyse tumorale (SLT), il est recommandé de corriger toute déshydratation cliniquement significative et de traiter l’hyperuricémie avant l’initiation du traitement par bosutinib (voir rubrique 4.8).

Réactivation d'hépatite B

Des cas de réactivation du virus l’hépatite B (VHB) ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des ITKs BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale.

Tous les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infection par le VHB avant l’initiation d’un traitement par bosutinib. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une VHB active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par bosutinib et plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8).

Photosensibilité

Une exposition directe au soleil ou au rayonnement ultraviolet (UV) doit être évitée ou réduite en raison du risque de photosensibilité associé au traitement par bosutinib. Les patients doivent être informés qu'ils doivent utiliser des mesures telles que des vêtements de protection et un écran solaire avec un filtre de protection solaire (SPF) élevé.

Inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP)3A

L'administration concomitante de bosutinib et d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A doit être évitée, car elle entraîne une élévation de la concentration plasmatique en bosutinib (voir rubrique 4.5).

Il est recommandé, dans la mesure du possible, de s’orienter vers un autre traitement concomitant sans potentiel d'inhibition du CYP3A (ou avec un faible potentiel).

Si un inhibiteur du CYP3A puissant ou modéré doit être administré pendant le traitement par bosutinib une interruption ou une réduction de la dose de bosutinib doit être envisagée.

Inducteurs du CYP3A

L'administration concomitante de bosutinib et d’inducteurs puissants ou modérés du CYP3A doit être évitée, car elle entraîne une baisse de la concentration plasmatique en bosutinib (voir rubrique 4.5).

Interactions alimentaires

Les produits à base de pamplemousse, y compris le jus de pamplemousse, et les autres aliments exerçant un effet inhibiteur du CYP3A doivent être évités (voir rubrique 4.5).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé de 100 mg, 400 mg ou 500 mg et par gélule de 50 mg ou 100 mg. Les patients suivant un régime hyposodé doivent être informés que ce produit est essentiellement « sans sodium ».

Interactions

Liste interactions

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Effets des autres médicaments sur bosutinib

Inhibiteurs du CYP3A

L'administration concomitante de bosutinib et d’inhibiteurs puissants du CYP3A (y compris, sans s'y limiter, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, néfazodone, mibéfradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, bocéprévir, télaprévir, produits à base de pamplemousse y compris le jus de pamplemousse) ou d’inhibiteurs modérés du CYP3A (y compris, sans s'y limiter, fluconazole, ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, vérapamil, amprénavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprénavir, aprépitant, crizotinib, imatinib) doit être évitée, car elle entraîne une élévation de la concentration plasmatique du bosutinib.

La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs faibles du CYP3A et de bosutinib.

Il est recommandé, dans la mesure du possible, de s’orienter vers un autre traitement concomitant sans potentiel d'inhibition de l'enzyme CYP3A (ou avec un faible potentiel).

Si un inhibiteur du CYP3A puissant ou modéré doit être administré pendant le traitement par bosutinib, une interruption ou une réduction de la dose de bosutinib doit être envisagée.

Dans une étude portant sur 24 sujets sains recevant 5 doses quotidiennes de 400 mg de kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A) en concomitance avec une dose unique de 100 mg de bosutinib à jeun, le kétoconazole a multiplié par 5,2 la Cmax de bosutinib et par 8,6 l'ASC de bosutinib dans le plasma, en comparaison avec l'administration de bosutinib seul.

Dans une étude portant sur 20 sujets sains, recevant une dose unique de 125 mg d'aprépitant (un inhibiteur modéré du CYP3A) en association avec une dose unique de 500 mg de bosutinib après un repas, l'aprépitant a multiplié par 1,5 la Cmax de bosutinib et par 2,0 l'ASC de bosutinib dans le plasma, en comparaison avec l'administration de bosutinib seul.

Inducteurs du CYP3A

L'administration concomitante de bosutinib et d’inducteurs puissants du CYP3A (y compris, sans s'y limiter, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) ou d’inducteurs modérés du CYP3A (y compris, sans s'y limiter, bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, nafcilline) doit être évitée, car elle entraîne une baisse de la concentration plasmatique du bosutinib.

Etant donné l’importante diminution de l'exposition au bosutinib observée en cas de co-administration de bosutinib et de rifampicine, il est peu probable que l'augmentation de la dose de bosutinib lors de l'administration concomitante d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A compense suffisamment la perte d'exposition.

La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante d'inducteurs faibles du CYP3A avec bosutinib.

Après la co-administration d'une dose unique de Bosulif et de 6 doses quotidiennes de 600 mg de rifampicine chez 24 sujets sains après le repas, l'exposition au bosutinib (Cmax et ASC dans le plasma) a diminué de 14 % et 6 %, respectivement, par rapport aux valeurs enregistrées lors de l'administration de 500 mg de bosutinib seul.

Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de bosutinib et IPPs. Des antiacides d'action rapide doivent être envisagés en remplacement des IPP. Les heures d'administration de bosutinib et des antiacides doivent être différentes dans la mesure du possible (par ex. prise de bosutinib le matin et des antiacides le soir). Bosutinib présente une hydrosolubilité dépendante du pH in vitro. Lorsqu'une dose unique de bosutinib (400 mg) par voie orale était co-administrée avec des ^{doses multiples de lansoprazole (60 mg) par voie orale chez 24 sujets sains à jeun, la C}max ^{et l'ASC de} bosutinib ont chuté à 54 % et 74 %, respectivement, par rapport aux valeurs obtenues lorsque bosutinib (400 mg) était administré seul.

Effets de bosutinib sur les autres médicaments

Dans une étude portant sur 27 sujets sains, recevant une dose unique de 500 mg de bosutinib en association avec une dose unique de 150 mg de mésilate de dabigatran étexilate (un substrat de la glycoprotéine P [P-gp]) après un repas, bosutinib n'a pas augmenté la Cmax ni l'ASC du dabigatran dans le plasma, en comparaison avec l'administration de mésilate de dabigatran étexilate seul. Les résultats de l'étude indiquent que bosutinib ne présente pas d'effets inhibiteurs de la P-gp cliniquement significatifs.

Une étude in vitro indique que les interactions médicamenteuses sont peu probables aux doses thérapeutiques en raison de l'induction par bosutinib du métabolisme de médicaments substrats du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4.

Des études in vitro indiquent que les interactions médicamenteuses cliniques sont peu probables aux doses thérapeutiques en raison de l'inhibition par bosutinib du métabolisme de médicaments substrats du CYP1A2, du CYP2A6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 ou du CYP3A4/5.

Des études in vitro indiquent que le bosutinib présente un faible potentiel d’inhibition de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP, systémique), du polypeptide de transport des anions organiques (OATP)1B1, OATP1B3, du transporteur des anions organiques (OAT)1, OAT3, du transporteur des cations organiques (OCT)2 à des concentrations cliniquement pertinentes, mais il est susceptible d’inhiber la BCRP dans le tractus gastro-intestinal et l’OCT1.

Anti-arythmiques et autres substances susceptibles d’allonger l'intervalle QT

Bosutinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant, ou susceptibles de développer, un allongement de l'intervalle QT, notamment les patients sous anti-arythmiques tels que l'amiodarone, le disopyramide, le procaïnamide, la quinidine et le sotalol, ou d'autres médicaments pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QT tels que la chloroquine, l'halofantrine, la clarithromycine, le dompéridone, l'halopéridol, la méthadone et la moxifloxacine (voir rubrique 4.4).

Grossesse

Femmes en âge de procréer/contraception

Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par bosutinib et durant au moins 1 mois après l'administration de la dernière dose afin d'éviter toute grossesse pendant le traitement par bosutinib. En outre, elles doivent être averties que les vomissements ou diarrhées sont susceptibles de réduire l'efficacité des contraceptifs oraux en empêchant leur absorption complète.

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de bosutinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Bosutinib n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Si bosutinib est administré pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par bosutinib, elle doit être informée des risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si bosutinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Une étude avec bosutinib radiomarqué au [¹⁴C] chez des rats a démontré l'excrétion d'une radioactivité dérivée du bosutinib dans le lait maternel (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nourrissons allaités ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec bosutinib.

Fertilité

Sur base de résultats non cliniques, il est possible que bosutinib nuise à la fonction de reproduction et à la fertilité chez l'être humain (voir rubrique 5.3).

Il est conseillé aux hommes traités par bosutinib de se renseigner sur la conservation des spermatozoïdes avant le traitement en raison d'une possible diminution de la fertilité due au traitement par bosutinib.

Conduite

Bosutinib n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, si un patient sous bosutinib présente des étourdissements, de la fatigue, des troubles visuels ou d'autres effets indésirables susceptibles d'avoir un impact sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines en toute sécurité, le patient doit renoncer à ces activités pendant toute la durée de manifestation des effets indésirables.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Au total, 1 372 patients adultes atteints de leucémie ont reçu au moins une dose unique de bosutinib en monothérapie. La durée médiane du traitement était de 26,30 mois (intervalle : 0,03 à 170,49 mois).

Ces patients étaient soit atteints d’une LMC-PC nouvellement diagnostiquée, soit résistants ou intolérants aux traitements précédents d’une LMC en phase chronique ou accélérée, ou en crise blastique, ou encore atteints d’une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) Ph+. Les analyses de sécurité ont inclus des données provenant d’une étude d’extension terminée.

Au moins un effet indésirable au médicament, tous grades de toxicité confondus, a été rapporté chez 1 349 (98,3 %) patients. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez ≥ 20 % des patients étaient : diarrhée (80,4 %), nausées (41,5 %), douleur abdominale (35,6%), thrombopénie (34,4 %), vomissements (33,7 %), rash (32,8 %), élévation de l’ALAT (28,0 %), anémie (27,2 %),

fièvre (23,4 %), élévation de l’ASAT (22,5 %), fatigue (32,0 %), et céphalée (20,3 %). Au moins un effet indésirable au médicament de grade 3 ou 4 a été rapporté chez 943 (68,7 %) patients. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 rapportés chez ≥ 5 % des patients étaient : thrombopénie (19,7 %), élévation de l’ALAT (14,6 %), neutropénie (10,6 %), diarrhée (10,6 %), anémie (10,3 %), élévation de la lipase (10,1 %), élévation de l’ASAT (6,7 %), et rash (5,0 %).

Tableau des effets indésirables

Ces effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 4 – Effets indésirables de bosutinib

Infections et infestations
Très fréquent	RhinopharyngiteInfection des voies respiratoires^a
Fréquent	Grippe^b Pneumonie^cBronchite
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Peu fréquent	Syndrome de lyse tumorale^**
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent	Thrombopénie^d Anémie^e Neutropénie^f
Fréquent	Leucopénie^g
Peu fréquent	Neutropénie fébrileGranulocytopénie
Affections du système immunitaire
Fréquent	Hypersensibilité médicamenteuse
Peu fréquent	Choc anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent	Appétit diminué
Fréquent	Hypophosphatémie^h Déshydratation Hyperkaliémieⁱ
Affections du système nerveux
Très fréquent	CéphaléeSensation vertigineuse
Fréquent	Dysgueusie
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent	Acouphènes
Affections cardiaques
Fréquent	Épanchement péricardique, insuffisance cardiaque^j, ischémie cardiaque^k
Peu fréquent	Péricardite
Affections vasculaires
Fréquent	Hypertension^l
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent	Toux DyspnéeÉpanchement pleural
Fréquent	Hypertension pulmonaire^m

Peu fréquent	Insuffisance respiratoire Œdème pulmonaire aiguⁿ
Fréquenceindéterminée	Pneumopathie interstitielle
Affections gastro-intestinales
Très fréquent	Diarrhée NauséesDouleur abdominale^oVomissement
Fréquent	GastriteHémorragies gastro-intestinales^p Pancréatite aiguë^q
Affections hépatobiliaires
Fréquent	Fonction hépatique anormale^r Hépatotoxicité^s
Peu fréquent	Lésion du foie^t
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent	Rash^u
Fréquent	Prurit Acné UrticaireRéaction de photosensibilité^v
Peu fréquent	Éruption d’origine médicamenteuse Rash avec exfoliationÉrythème polymorpheVascularite cutanée^**
Fréquenceindéterminée	Syndrome de Stevens-Johnson^, nécrolyse épidermique toxique^
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent	Arthralgie, dorsalgie
Fréquent	Myalgie
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent	Insuffisance rénale aiguë Insuffisance rénaleAltération de la fonction rénale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent	Fatigue^w Fièvre Œdème^x
Fréquent	Douleur thoracique^y Douleur
Investigations
Très fréquent	Augmentation de l’alanine aminotransférase^z Augmentation de l’aspartate aminotransférase Augmentation du taux de lipase^aaAugmentation de la créatinine sanguine
Fréquent	Augmentation de l’amylase^bbAugmentation de la créatine phosphokinase sanguine Augmentation de la bilirubine sanguine^cc Augmentation de la gamma glutamyltransféraseAllongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme^dd

Infection des voies respiratoires inclut infection des voies respiratoires inférieures, infection des voies respiratoires, infection virale des voies respiratoires, infection des voies respiratoires supérieures, infection virale des voies respiratoires supérieures
Grippe inclut grippe H1N1, grippe
Pneumonie inclut pneumonie atypique, pneumonie, pneumonie bactérienne, pneumonie fongique, pneumonie nécrosante, pneumonie streptococcique
Thrombopénie inclut diminution du taux de plaquettes, thrombopénie
Anémie inclut anémie, diminution du taux d’hémoglobine, diminution du nombre de globules rouges
Neutropénie inclut neutropénie, diminution du nombre de neutrophiles
Leucopénie inclut leucopénie, diminution du nombre de globules blancs
Hypophosphatémie inclut diminution du phosphore sanguin, hypophosphatémie
Hyperkaliémie inclut augmentation du potassium sanguin, hyperkaliémie
Insuffisance cardiaque inclut insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque aiguë, insuffisance cardiaque chronique, insuffisance cardiaque congestive, choc cardiogénique, syndrome cardiorénal, fraction d’éjection diminuée, insuffisance ventriculaire gauche
Ischémie cardiaque inclut syndrome coronaire aigu, infarctus du myocarde aigu, angine de poitrine, angor instable, artériosclérose de l’artère coronaire, maladie de l’artère coronaire, occlusion artérielle coronaire, sténose artérielle coronaire, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, troponine augmentée
Hypertension inclut augmentation de la pression artérielle, augmentation de la pression artérielle systolique, hypertension essentielle, hypertension, crise d'hypertension
Hypertension pulmonaire inclut hypertension artérielle pulmonaire, augmentation de la pression artérielle pulmonaire, hypertension pulmonaire
Œdème pulmonaire aigu inclut œdème pulmonaire aigu, œdème pulmonaire

o Douleur abdominale inclut gêne abdominale, douleur abdominale, douleurs abdominales basses, douleurs abdominales hautes, abdomen sensible, douleur gastro-intestinale

Hémorragies gastro-intestinales inclut hémorragie anale, hémorragie gastrique, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie intestinale, hémorragie gastro-intestinale basse, hémorragie rectale, hémorragie gastro-intestinale haute
Pancréatite aiguë inclut pancréatite, pancréatite aiguë
Fonction hépatique anormale inclut augmentation des enzymes hépatiques, fonction hépatique anormale, test de la fonction hépatique anormal, test de la fonction hépatique augmenté, augmentation des transaminases
Hépatotoxicité inclut hépatite, hépatite toxique, hépatotoxicité, troubles hépatiques
Lésion du foie inclut lésion du foie d’origine médicamenteuse, lésion hépatocellulaire, lésion du foie
Rash inclut rash, rash maculaire, rash maculopapulaire, rash papuleux, rash pruritique
Réaction de photosensibilité inclut réaction de photosensibilité, éruption lumineuse polymorphe w Fatigue inclut asthénie, fatigue, malaise

Œdème inclut œdème des paupières, œdème de la face, œdème généralisé, œdème localisé, œdème, œdème périphérique, œdème périorbitaire, gonflement périorbitaire, gonflement périphérique, gonflement, gonflement des paupières
Douleur thoracique inclut gêne thoracique, douleur thoracique
Augmentation de l’alanine aminotransférase inclut anomalie de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’alanine aminotransférase
Augmentation du taux de lipase inclut hyperlipasémie, augmentation du taux de lipase
Augmentation de l’amylase inclut augmentation de l’amylase, hyperamylasémie
Augmentation de la bilirubine sanguine inclut augmentation de la bilirubine conjuguée, augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation de la bilirubine non conjuguée, hyperbilirubinémie
Allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme inclut allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, syndrome du QT long

** Effet indésirable identifié après la commercialisation chez l’adulte.

Population pédiatrique

Au total, 55 patients pédiatriques âgés de ≥1 an ont reçu au moins 1 dose de bosutinib dans le cadre de l’étude BCHILD de phase I/II multicentrique, en ouvert, à bras unique et internationale. La durée médiane du traitement était de 13,5 mois (intervalle : 0,2 à 60,9 mois). Ces patients étaient soit atteints d’une LMC Ph+ en PC nouvellement diagnostiquée soit résistants ou intolérants aux traitements précédents d’une LMC Ph+ en PC et d’une LMC en PA.

Au moins un effet indésirable, tous grades de toxicité confondus, a été rapporté chez 54 (98,2 %) patients pédiatriques. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient : diarrhée (82 %), douleur abdominale (65 %), vomissement (56 %), nausées (51 %), rash (36 %), fatigue (35 %),

thrombopénie (35 %), céphalée (33 %), fièvre (33 %), élévation de l’ALAT (29 %), et appétit diminué (24 %).

Les effets indésirables de grade 3 ou de grade 4 les plus fréquemment rapportés étaient : thrombopénie (18 %), élévation de l’ALAT (15 %) et diarrhée (13 %).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Les événements hématologiques et du système lymphatique survenus chez les 55 patients pédiatriques de l’étude BCHILD incluent la thrombopénie chez 19 (34,5 %) patients, l’anémie chez 10 patients (18,2 %) et la neutropénie chez 7 patients (12,7 %). Un patient a arrêté le traitement en raison d’une neutropénie de grade 4. Parmi les patients ayant présenté des événements hématologiques et du système lymphatique, 37,5 % ont été pris en charge par une interruption de leur traitement et 16,7 % ont nécessité une réduction de la dose. Parmi les patients ayant eu des interruptions de l’administration, aucun n’a présenté d’événements indésirables à la reprise du traitement. Le délai médian d’apparition du premier événement était de 13 jours (intervalle : 1 à 757 jours) et la durée cumulée médiane des événements de grade 3/4 était de 16,0 (intervalle : 4 à 47) jours.

Affections hépatobiliaires

Sur les 55 participants, l’incidence basée sur les données biologiques de l’augmentation de l’ALAT et de l’ASAT était de 67,3 % et 63,6 %, respectivement et 43 (78,2 %) des participants ont présenté une augmentation de l’ALAT ou de l’ASAT. La plupart des cas d’élévation de la transaminase sont survenus au début du traitement ; parmi les participants ayant présenté des élévations de la transaminase de tout grade, 83,7 % ont présenté leur premier événement dans les 3 mois. Le délai médian d’apparition d’augmentation de l’ALAT et de l’ASAT était de 22,0 jours (intervalle : 9 à

847 jours) et de 18,5 jours (intervalle : 9 à 169 jours), respectivement. La durée médiane des événements de grade 3/4 était de 18,0 jours (intervalle : 2 à 132 jours) et de 12 jours (intervalle : 5 à 19 jours) pour les augmentations de l’ALAT et de l’ASAT, respectivement.

Affections gastro-intestinales

Parmi les 55 patients pédiatriques traités par bosutinib dans le cadre de l’étude BCHILD, 81,8 %, 56,4 % et 50,9 % ont présenté des affections gastro-intestinales de diarrhée, vomissement et nausées respectivement. Trois (5,5 %) patients ont arrêté le traitement par bosutinib en raison de diarrhée

(n = 3), de douleur abdominale (n = 2), de nausées (n = 1) et/ou de vomissement (n = 1). Parmi les patients pédiatriques ayant présenté des affections gastro-intestinales, 9 (19 %) ont été pris en charge par une interruption de leur traitement et 4 (8,3 %) ont nécessité une réduction de la dose. Parmi les

9 patients ayant eu des interruptions d’administration, 8 (88,9 %) ont repris leur traitement. Parmi ces derniers, 55,6 % ont repris leur traitement avec succès. Le délai médian d’apparition de la diarrhée était de 2 jours et la durée médiane de la diarrhée tous grades confondus était de 2 jours.

Affections du rein

Dans l’étude pédiatrique, 45 (82 %) des 55 patients au total ont présenté un DFGe normal

(≥ 90 mL/min/1,73 m² estimé à partir de l'équation de Bedside Schwartzà l’inclusion. Parmi ces

45 patients, 19 (34,5 %) ont présenté une diminution du DFGe au grade 1 (60 à < 90 mL/min/1,73 m²) et 1 (1,8 %) patient au grade 2 (30 à < 60 mL/min/1,73 m²) à 13,47 mois. Aucun participant n’a présenté de DFGe < 45 mL/min/1,73 m² après l’inclusion, quelles qu’aient été les valeurs à l’inclusion.

Description de certains effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Sur les 372 (27,1 %) patients adultes ayant rapporté des événements indésirables d’anémie, 6 ont arrêté le traitement par bosutinib en raison d’une anémie. Une toxicité maximale de Grade 1 a été rapportée chez 95 (25,5 %) patients, de Grade 2 chez 135 (36,3 %) patients, de Grade 3 chez

113 patients (30,4 %) et de Grade 4 chez 29 (7,8 %) patients. Parmi ces patients, le délai médian d'apparition du premier événement était de 29 jours (intervalle : 1 à 3 999 jours) et la durée médiane par événement était de 22 jours (intervalle : 1 à 3 682 jours).

Sur les 209 (15,2 %) patients adultes ayant rapporté une neutropénie comme effet indésirable, 19 ont arrêté le traitement par bosutinib en raison de la neutropénie. Une toxicité maximale de Grade 1 a été rapportée chez 19 (9,1 %) patients, de Grade 2 chez 45 (21,5 %) patients, de Grade 3 chez 95 (45,5 %) patients et de Grade 4 chez 50 (23,9 %) patients. Parmi ces patients, le délai médian d'apparition du premier événement était de 56 jours (intervalle : 1 à 1 769 jours) et la durée médiane par événement de 15 jours (intervalle : 1 à 913 jours).

Sur les 472 (34,4 %) patients adultes ayant rapporté une thrombopénie comme effet indésirable,

42 sujets ont arrêté bosutinib en raison de la thrombopénie. Une toxicité maximale de Grade 1 a été rapportée chez 114 (24,2 %) patients, de Grade 2 chez 88 (18,6 %) patients, de Grade 3 chez 172 (36,4 %) patients et de Grade 4 chez 98 (20,8 %) patients. Parmi ces patients, le délai médian d’apparition du premier événement était de 28 jours (intervalle : 1 à 1 688 jours) et la durée médiane par événement de 15 jours (intervalle : 1 à 3 921 jours).

Affections hépatobiliaires

Parmi les patients adultes ayant rapporté des élévations de l'ALAT ou de l'ASAT (tous grades confondus) comme effets indésirables, le délai médian d’apparition observé était de 29 jours, avec un intervalle d’apparition de 1 à 3 995 jours pour l’ALAT et l’ASAT. La durée médiane d'un événement était de 17 jours (intervalle : 1 à 1 148 jours), et de 15 jours (intervalle : 1 à 803 jours) pour l’ALAT et l'ASAT respectivement.

Deux cas compatibles avec une toxicité hépatique d’origine médicamenteuse (définis comme des élévations concomitantes des ALAT ou des ASAT ≥ 3 x LSN et de la bilirubine totale > 2 x LSN avec une phosphatase alcaline < 2 x LSN) sans autres causes ont été rapportés chez 2/1 711 (0,1 %) sujets adultes ayant reçu bosutinib.

Réactivation d'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale (voir rubrique 4.4).

Affections gastro-intestinales

Sur les 1 103 (80,4 %) patients ayant présenté une diarrhée, 14 patients ont arrêté le traitement par bosutinib en raison de cet évènement. Des médicaments concomitants ont été administrés pour traiter la diarrhée chez 756 (68,5 %) patients. Une toxicité maximale de Grade 1 a été reportée chez 575 (52, 1 %) patients, de grade 2 chez 383 (34,7 %) patients, de Grade 3 chez 144 (13,1 %) patients ; 1 seul patient (0,1 %) ayant présenté un événement de Grade 4. Parmi les patients atteints de diarrhée, le délai médian d'apparition du premier événement était de 2 jours (intervalle : 1 à 2 702 jours) et la durée médiane de la diarrhée (tous grades confondus) de 2 jours (intervalle : 1 à 4 247 jours).

Parmi les 1 103 patients souffrant de diarrhée, 218 patients (19,8 %) ont été pris en charge par une interruption de leur traitement et 208 (95,4 %) d'entre eux ont repris ensuite le traitement par bosutinib. Parmi les patients ayant repris le traitement, 201 (96,6 %) n'ont pas constaté d'autre événement ni arrêté le traitement par bosutinib en raison d'un nouvel événement de diarrhée.

Affections cardiaques

Parmi les 1 372 patients, une insuffisance cardiaque a été observée chez 50 patients (3,6 %) et des événements cardiaques ischémiques se sont produits chez 57 patients (4,2 %).

Sept patients (0,5 %) ont présenté un allongement de QTcF (supérieur à 500 ms). Onze patients (0,8 %) ont présenté un allongement QTcF > 60 ms par rapport aux valeurs initiales. Les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire non contrôlée ou significative, y compris un allongement du QTc, à l'inclusion ont été exclus des études cliniques (voir rubriques 5.1 et 5.3).

Affection du rein

Chez les patients atteints de LMC en PC nouvellement diagnostiquée, traités à 400 mg, le déclin

médian du DFGe (estimé à partir de la formule MDRD) par rapport à l’inclusion était de

11,1 mL/min/1,73 m² à 1 an et de 14,1 mL/min/1,73 m² à 5 ans pour les patients sous traitement. Les patients atteints de LMC naïfs de traitement et traités à 500 mg ont présenté un déclin médian du DFGe de 9,2 mL/min/1,73 m² à 1 an, de 12,0 mL/min/1,73 m² à 5 ans et de 16,6 mL/min/1,73 m² à 10 ans pour les patients sous traitement. Chez les patients atteints de LMC en PC ou en phase avancée précédemment traités et traités par bosutinib à 500 mg, le déclin médian du DFGe était de

7,6 ml/min/1,73 m² à 1 an, de 12,3 mL/min/1,73 m² à 5 ans et de 15,9 mLl/min/1,73 m² à 10 ans pour les patients sous traitement. Chez les patients atteints de LMC Ph+ précédemment traités par un ou plusieurs ITK et traités par bosutinib à 500 mg, le déclin médian du DFGe estimé par rapport à la valeur initiale était de 9,2 mL/min/1,73 m² à 1 an et de 14,5 mL/min/1,73 m² à 4 ans chez les patients sous traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Surdosage

L'expérience concernant un surdosage de bosutinib dans les études cliniques s'est limitée à des cas isolés. Les patients prenant une surdose de bosutinib doivent être mis sous surveillance et recevoir un traitement approprié.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacologiques - BOSULIF 500 mg

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases, Code ATC : L01EA04.

Mécanisme d’action

Bosutinib appartient à une classe pharmacologique de médicaments appelée inhibiteurs des protéines kinases. Bosutinib inhibe la protéine kinase anormale BCR-ABL à l'origine de la LMC. Selon les études de modélisation, bosutinib se lie au domaine kinase de BCR-ABL. Bosutinib est également un inhibiteur des kinases de la famille Src, dont Src, Lyn et Hck ; bosutinib inhibe de manière minimale le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) et le c-Kit.

Dans les études in vitro, bosutinib inhibe la prolifération et la survie des lignées cellulaires établies de la LMC, des lignées cellulaires de la LAL Ph+ et des cellules primitives de LMC dérivées du patient. Bosutinib a inhibé 16 des 18 formes de BCR-ABL résistantes à l'imatinib exprimées dans des lignées cellulaires myéloïdes murines. Le traitement par bosutinib a réduit la taille des tumeurs de la LMC se développant chez des souris Nude et a inhibé la croissance des tumeurs myéloïdes murines exprimant des formes de BCR-ABL résistantes à l'imatinib. Bosutinib inhibe également le récepteur des tyrosine kinases c-Fms, les récepteurs EphA et B, les kinases des familles Trk, Axl et Tec, certains membres de la famille ErbB, la tyrosine kinase non réceptrice Csk, les sérine/thréonine kinases de la famille Ste20, et 2 protéines kinases dépendantes de la calmoduline.

Effets pharmacodynamiques

L'effet de l'administration de bosutinib 500 mg sur le QTc a été évalué dans le cadre d'une étude randomisée, à dose unique, en double aveugle, avec permutation, contrôlée vs placebo et avec le moxifloxacine en ouvert chez des sujets sains.

Les résultats de cette étude indiquent que bosutinib n’allonge pas le QTc chez les sujets sains à la dose journalière de 500 mg prise au moment des repas et dans des conditions entraînant des concentrations plasmatiques supra-thérapeutiques. Après l'administration d'une dose unique de bosutinib 500 mg par voie orale (dose thérapeutique) et de bosutinib 500 mg avec du kétoconazole 400 mg (pour atteindre des concentrations supra-thérapeutiques de bosutinib) chez des sujets sains, la limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) unilatéral à 95 % concernant le changement moyen de l'intervalle QTc était inférieure à 10 ms à tous les moments en post-dose et aucun effet indésirable suggérant un allongement du QTc n'a été observé.

Dans une étude portant sur des sujets insuffisants hépatiques, une fréquence accrue de l’allongement de l'intervalle QTc > 450 ms, accompagnée d'une baisse de la fonction hépatique, a été observée. Dans l'étude clinique de phase 1/2 portant sur des patients atteints de leucémies Ph+ précédemment traitées par 500 mg de bosutinib, un allongementdu QTcF >60 ms par rapport à la valeur de référence a été constatée chez 9 (1,6 %) des 570 patients. Dans l’étude clinique de phase 3 portant sur des patients atteints de LMC-PC nouvellement diagnostiquée, traités par 400 mg de bosutinib, aucun allongement du QTcF > 60 ms (N = 268) par rapport à la valeur de référence n’a été constatée. Dans l'étude clinique de phase 3 portant sur des patients atteints de LMC-PC Ph+ nouvellement diagnostiquée, traités par 500 mg de bosutinib, un allongement de l'intervalle QTcF > 60 ms par rapport à la valeur de référence a été constatée chez 2 (0,8 %) des 248 patients sous bosutinib. Dans l’étude clinique de phase 4 menée chez des patients atteints de LMC Ph+ précédemment traités par un ou plusieurs ITK et traités par le 500 mg de bosutinib (N = 163), aucun patient n’a présenté un allongement du

QTcF > 60 ms par rapport à la valeur de référence. Un effet proarythmique du bosutinib ne peut être exclu.

Efficacité clinique

Étude clinique sur la LMC en PC non précédemment traitée chez les patients adultes

Étude évaluant le bosutinib à 400 mg

Un essai de supériorité, de phase 3, multicentrique, en ouvert, randomisé en 2 bras a été mené pour évaluer l’efficacité et l’innocuité du bosutinib 400 mg une fois par jour en monothérapie, par rapport à l’imatinib 400 mg une fois par jour en monothérapie chez les patients adultes atteints de LMC-PC Ph+ nouvellement diagnostiquée. L’essai a randomisé 536 patients (268 dans chaque groupe de traitement) atteints de LMC-PC Ph+ ou Ph- nouvellement diagnostiquée (population en intention de traiter [ITT]) incluant 487 patients atteints d’une LMC Ph+ présentant des transcrits b2a2 et/ou b3a2 et un nombre de copies BCR–ABL identifiées à l’inclusion > 0 (population en intention de traiter modifiée [ITTm]).

La proportion de réponse moléculaire majeure (RMM) à 12 mois (48 semaines) dans le groupe traité par bosutinib par rapport à celle du groupe traité par imatinib dans la population ITTm constituait le critère d’efficacité principal. La RMM a été définie comme étant un rapport BCR–ABL/ABL ≤ 0,1 % selon l’échelle internationale (correspondant à une réduction ≥ 3 log par rapport aux valeurs de référence standard) avec un minimum de 3 000 transcrits ABL évalués par le laboratoire central.

Les principaux critères secondaires comprenaient la réponse cytogénétique complète (RCyC) cumulée sur 12 mois, la durée de la RCyC, la durée de la RMM, la survie sans événement (SSE) et la survie globale (SG). La RCyC cumulée sur 12 mois a été définie comme l’absence de métaphases Ph+ dans l’analyse des bandes chromosomiques de ≥ 20 métaphases provenant de l’aspiration de moelle osseuse ou de la RMM en l’absence d’une évaluation cytogénétique adéquate. Les valeurs de p pour les critères d’évaluation autres que la RMM à 12 mois et la RCyC cumulée sur 12 mois n’ont pas été ajustées pour les comparaisons multiples.

Les caractéristiques initiales avant traitement de la population ITTm étaient bien équilibrées entre les 2 groupes de traitement en fonction de l’âge (l’âge médian était de 52 ans pour le groupe bosutinib et de 53 ans pour le groupe imatinib avec 19,5 % et 17,4 % de patients âgés de 65 ans et plus, respectivement) ; du sexe (42,3 % et 44,0 % de femmes, respectivement) ; de l’origine ethnique (78,0 % et 77,6 % de Caucasiens, 12,2 % et 12,4 % d’Asiatiques, 4,1 % et 4,1 % de Noirs ou d’Afro-

américains, et 5,7 % et 5,4 % de la catégorie « Autre », respectivement, ainsi qu’une personne d’origine ethnique « inconnue » dans le groupe imatinib) ; et du score de risque de Sokal (risque faible : 35,0 % et 39,4 %, risque intermédiaire : 43,5 % et 38,2 %, risque élevé : 21,5 % et 22,4 %, respectivement).

Après une période de suivi de 60 mois dans la population ITTm,60,2 % des patients traités par bosutinib (N = 246) et 59,8 % des patients traités par imatinib (N = 239) recevaient toujours un traitement de première intention.

Après une période de suivi de 60 mois dans la population ITTm, les arrêts de traitement dus à la progression de la maladie vers une LMC en PA ou CB pour les patients traités par bosutinib ont été de 0,8 % contre 1,7 % pour les patients traités par imatinib. Six (2,4 %) patients sous bosutinib et

7 (2,9 %) patients sous imatinib ont subi une progression de la maladie vers une LMC-PA ou une LMC-CB. Des arrêts de traitement dus à une réponse sous-optimale ou à un échec du traitement, tels qu'évalués par l’investigateur, sont survenus chez 5,3 % des patients du groupe traité par bosutinib contre 15,5 % des patients du groupe traité par imatinib. Douze (4,9 %) patients sous bosutinib et 14 (5,8 %) patients sous imatinib sont décédés au cours de l’étude. Aucune progression supplémentaire n’est survenue dans la population ITT, il y a eu 2 décès supplémentaires dans le bras bosutinib dans la population ITT.

Les résultats d’efficacité de la RMM et de la RCyC sont récapitulés dans le tableau 5.

Tableau 5 – Résumé des taux de RMM à 12 mois et à 18 mois ; et des taux de la RCyC cumulée sur 12 mois, par groupe de traitement dans la population ITTm

Réponse	Bosutinib(N = 246)	Imatinib(N = 241)	Odds ratio (IC à 95 %)a
Réponse moléculaire majeureRMM à 12 mois, n (%) (IC à 95 %)	116 (47,2)^b(40,9 ; 53,4)	89 (36,9)(30,8 ; 43,0)	1,55 (1,07 ; 2,23)
Valeur de p unilatérale	0,0100^b
RMM à 18 mois, n (%)	140 (56,9)	115 (47,7)	1,45 (1,02 ; 2,07)
(IC à 95 %)	(50,7 ; 63,1)	(41,4 ; 54,0)
Valeur de p unilatérale	0,0208^c
Réponse cytogénétique
complète
RCyC cumulée sur 12 mois, n	190 (77,2)^b	160 (66,4)	1,74 (1,16 ; 2,61)
(%)
(IC à 95 %)	(72,0 ; 82,5)	(60,4 ; 72,4)
Valeur de p unilatérale	0,0037b

Remarque : la RMM a été définie comme étant un rapport BCR–ABL/ABL ≤ 0,1 % selon l’échelle internationale (correspondant à une réduction ≥ 3 log par rapport aux valeurs de référence standard) avec un minimum de 3 000 transcrits ABL évalués par le laboratoire central. La réponse cytogénétique complète a été définie comme l’absence de métaphases Ph+ dans l’analyse des bandes chromosomiques de ≥ 20 métaphases provenant de l’aspiration de moelle osseuse ou de la RMM en l’absence d’une évaluation cytogénétique adéquate.

Abréviations : BCR–ABL = breakpoint cluster region–Abelson ; IC = intervalle de confiance ; CMH = Cochran–Mantel–Haenszel ; RCyC = réponse cytogénétique complète ; ITTm = intention de traiter modifiée ;

RMM = réponse moléculaire majeure ; N/n = nombre de patients ; Ph+ = chromosome Philadelphie positif.

a Ajusté en fonction du score de Sokal et de la zone géographique au moment de la randomisation.

b Comparaison statistiquement significative au niveau du seuil de significativité prédéfini ; d’après le test de CMH stratifié en fonction du score de Sokal et de la zone géographique au moment de la randomisation. cD’après le test de CMH stratifié en fonction du score de Sokal et de la zone géographique au moment de la

randomisation.

A 12 mois, le taux de RM⁴ (défini comme BCR–ABL ≤ 0,01 % [correspondant à une réduction ≥ 4 log par rapport aux valeurs de référence standard] avec un minimum de 9 800 transcrits ABL) était plus élevé dans le groupe traité par bosutinib que dans le groupe traité par imatinib dans la population

ITTm (20,7 % [IC à 95 % : 15,7 %, 25,8 %] versus 12,0 % [IC à 95 % : 7,9 %, 16,1 %],

respectivement, odds ratio (OR) de 1,88 [IC à 95 % : 1,15 ; 3,08], valeur de p unilatérale = 0,0052).

A 3, 6 et 9 mois, la proportion de patients présentant une RMM était plus élevée dans le groupe traité par bosutinib que dans le groupe traité par imatinib (tableau 6).

Tableau 6 – Comparaison des taux de RMM à 3, 6 et 9 mois de traitement dans la population ITTm

Délai	Nombre (%) de sujets présentant une RMM		Odds ratio (IC à95 %)a
Délai	Bosutinib(N = 246)	Imatinib(N = 241)	Odds ratio (IC à95 %)a
3 mois	10 (4,1)	4 (1,7)	2,48 (0,77 ;
(IC à 95 %)	(1,6 ; 6,5)	(0,0 ; 3,3)	7,98)
Valeur de p unilatérale^b	0,0578
6 mois	86 (35,0)	44 (18,3)	2,42 (1,59 ;
(IC à 95 %)	(29,0 ; 40,9)	(13,4 ; 23,1)	3,69)
Valeur de p unilatérale^b	< 0,0001
9 mois	104 (42,3)	71 (29,5)	1,78 (1,22 ;
(IC à 95 %)	(36,1 ; 48,4)	(23,7 ; 35,2)	2,60)
Valeur de p unilatérale^b	0,0015

Remarque : les pourcentages étaient basés sur le nombre de patients dans chaque groupe de traitement. La RMM a été définie comme étant un rapport BCR–ABL/ABL ≤ 0,1 % selon l’échelle internationale (correspondant à une réduction ≥ 3 log par rapport aux valeurs de référence standard) avec un minimum de 3 000 transcrits ABL évalués par le laboratoire central.

Abréviations : BCR–ABL = breakpoint cluster region–Abelson ; IC = intervalle de confiance ;

CMH = Cochran–Mantel–Haenszel ; ITTm = intention de traiter modifiée ; RMM = réponse moléculaire majeure ; N = nombre de patients.

a Ajusté en fonction du score de Sokal et de la zone géographique au moment de la randomisation.

b D’après le test de CMH stratifié en fonction du score de Sokal et de la zone géographique au moment de la randomisation.

Cumulée sur 60 mois, dans la population ITTm, la proportion de patients présentant une RMM, une RM⁴ et une RM^4,5 était plus élevée dans le groupe bosutinib que dans le groupe imatinib (tableau 7). Les taux de RMM cumulée sur 60 mois dans les sous-groupes de risque de Sokal sont récapitulés dans le tableau 8.

Tableau 7 — Résumé de la réponse moléculaire cumulée sur 60 mois dans la population ITTm

Réponse	Bosutinib(N = 246)	Imatinib(N = 241)	Odds ratio(IC à 95 %)a
Réponse moléculaire cumulée sur 60 mois, n (%)(IC à 95 %)
RMM	182 (74,0)	158 (65,6)	1,52 (1,02 ; 2,25)
	(68,5 ; 79,5)	(59,6 ; 71,6)
RM⁴	145 (58,9)	120 (49,8)	1,46 (1,02 ; 2,09)
	(52,8 ; 65,1)	(43,5 ; 56,1)
RM4,5	119 (48,4)	93 (38,6)	1,50 (1,05 ; 2,16)
	(42,1 ; 54,6)	(32,4 ; 44,7)

Remarque : les RMM/RM⁴/RM^4,5 ont été définies comme étant un rapport BCR–ABL/ABL ≤ 0,1/0,01/0,0032 % selon l’échelle internationale (correspondant à une réduction ≥ 3/4/4,5 log par rapport aux valeurs de référence

standard) avec un minimum de 3 000/9 800/30 990 transcrits ABL évalués par le laboratoire central. Abréviations : BCR–ABL = breakpoint cluster region–Abelson ; IC = intervalle de confiance ; ITTm = intention de traiter modifiée ; RMM = réponse moléculaire majeure ; RM = réponse moléculaire ; N/n = nombre de patients.

a Ajusté en fonction du score de Sokal et de la zone géographique au moment de la randomisation.

Tableau 8 — Résumé de la RMM cumulée sur 60 mois par score de risque de Sokal dans la population ITTm

Réponse	Bosutinib	Imatinib	Odds ratio (IC à 95 %)
Risque de Sokal faible RMM, n (%)(IC à 95 %)	N = 8667 (77,9)(69,1 ; 86,7)	N = 9568 (71,6)(62,5 ; 80,6)	1,40 (0,71 ; 2,76)
Risque de Sokal intermédiaireRMM, n (%) (IC à 95 %)	N = 10779 (73,8)(65,5 ; 82,2)	N = 9262 (67,4)(57,8 ; 77,0)	1,37 (0,74 ; 2,52)
Risque de Sokal élevé RMM, n (%)(IC à 95 %)	N = 5336 (67,9)(55,4 ; 80,5)	N = 5428 (51,9)(38,5 ; 65,2)	1,97 (0,90 ; 4,32)

Abréviations : BCR–ABL = breakpoint cluster region–Abelson ; IC = intervalle de confiance ; ITTm = intention de traiter modifiée ; RMM = réponse moléculaire majeure ; N/n = nombre de patients.

L’incidence cumulée de la RCyC ajustée en fonction du risque concurrent d’arrêt du traitement sans RCyC était plus élevée dans le groupe traité par bosutinib que dans le groupe traité par imatinib dans la population ITTm (83,3 % [IC à 95 % : 78,1 %, 87,4 %] versus 76,8 % [IC à 95 % : 70,9 %, 81,6 %]

au Mois 60 ; hazard ratio [HR] à partir d’un modèle de sous-répartition proportionnelle stratifié : 1,35, [IC à 95 % : 1,11, 1,64]) . Le délai médian d’obtention de la RCyC (répondeurs uniquement) était de 24,0 semaines (intervalle : 11,4 à 120,7) dans le groupe bosutinib versus 24,3 semaines (intervalle : 11,4 à 96,6) pour le groupe imatinib.

Le délai médian d’obtention de la RMM, de la RM⁴ et de la RM^4,5 (répondeurs uniquement) était de 36,1 semaines (intervalle : 11,9 à 241,9), 83,7 semaines (intervalle : 12,4 à 244,3) et 108,0 semaines (intervalle : 24,1 à 242,1), respectivement, pour le groupe bosutinib versus 47,7 semaines (intervalle : 12,1 à 216,1), 84,4 semaines (intervalle : 23,6 à 241,9), et 120,4 semaines (intervalle : 24,6 à 240,7), respectivement, pour le groupe imatinib dans la population ITTm.

L’incidence cumulée de la RMM, de la RM⁴ et de la RM^4,5 ajustée en fonction du risque concurrent d’arrêt du traitement sans l’événement était plus élevée dans le groupe traité par bosutinib que dans le groupe traité par imatinib, comme illustré aux figures 1 à 3.

Figure 1 — Incidence cumulée de la RMM (population ITTm)

Figure 2 — Incidence cumulée de la RM⁴ (population ITTm)

Figure 3 — Incidence cumulée de la RM^4,5 (population ITTm)

Dans la population ITTm, parmi les patients ayant obtenu une RCyC, l’estimation de Kaplan-Meier du maintien d’une réponse à 4 ans était de 97,4 % (IC à 95 % : 93,9 % ; 98,9 %) et de 93,7 % (IC à 95 % : 88,9 % ; 96,5 %) dans les groupes bosutinib et imatinib (RR : 0,39 [IC à 95 % : 0,14 ; 1,13]), respectivement. Parmi les patients ayant obtenu une RMM, l’estimation de Kaplan-Meier du maintien d’une réponse à 4 ans était de 92,2 % (IC à 95 % : 86,8 % ; 95,4 %) et de 92,0 % (IC à 95 % : 85,9 % ; 95,5 %) dans les groupes bosutinib et imatinib (HR : 1,09 [IC à 95 % : 0,49 ; 2,44]), respectivement.

Cumulé sur 60 mois, dans la population ITTm, 43,9 % (IC à 95 % : 37,7 % ; 50,1 %) et 38,6 % (IC à 95 % : 32,4 % ; 44,7 %) des patients traités par bosutinib et imatinib (OR : 1,24 [IC à 95 % : 0,87 ; 1,78]), respectivement, avaient une RM⁴ stable définie par les critères suivants : sous traitement pendant au moins 3 ans avec au moins une RM⁴ à toutes les évaluations pendant une période de 1 an.

L’incidence cumulée des événements de SSE sous traitement à 60 mois dans la population ITTm était de 6,9 % (IC à 95 % : 4,2 % ; 10,5 %) dans le bras bosutinib et de 10,4 % (IC à 95 % : 6,9 % ; 14,6 %) dans le bras imatinib (HR : 0,64 ; IC à 95 % : 0,35 ; 1,17).

Les estimations de Kaplan-Meier de SG à 60 mois pour les patients sous bosutinib et imatinib dans la population ITTm étaient de 94,9 % (IC à 95 % : 91,1 %, 97,0 %) et 94,0 % (IC à 95 % : 90,1 %,

96,4 %), respectivement (HR : 0,80 ; IC à 95 % : 0,37 ; 1,73).

Dans une analyse rétrospective, parmi les patients évaluables de la population en ITT, plus de patients du bras bosutinib 200/248 (80,6 %) ont obtenu une réponse moléculaire précoce (transcrits BCR-ABL

≤ 10 % à 3 mois) par rapport aux patients du bras imatinib 153/253 (60,5 %), OR : 2,72 (IC à 95 % : 1,82 ; 4,08). La RMM et la SSE à 60 mois chez les patients sous bosutinib avec et sans réponse moléculaire précoce sont récapitulées dans le tableau 9.

Tableau 9 — Résultats à 60 mois chez les patients sous bosutinib avec un BCR-ABL ≤ 10 % vs

> 10 % à 3 mois dans la population ITT

Bosutinib (N = 248)	Patients avec un BCR-ABL ≤ 10 % à3 mois(N = 200)	Patients avec un BCR-ABL > 10 % à3 mois(N = 48)	Hazard ratio (IC à 95 %)a
Incidence cumulée de la RMM, % (IC à95 %)	84,0 (78,1 ; 88,4)	56,5 (41,1 ; 69,4)	2,67 (1,90 ; 3,75)
Incidence cumulée des événements de SSE, %(IC à 95 %)	5,5 (2,9 ; 9,3)	12,5 (5,1 ; 23,4)	0,40 (0,14 ; 1,17)

Abréviations : BCR–ABL = breakpoint cluster region–Abelson ; IC = intervalle de confiance ; ITT = intention de traiter ; RMM = réponse moléculaire majeure ; SSE = survie sans événement ; N = nombre de patients présentant des copies ABL ≥ 3 000 à 3 mois.

a Ajusté en fonction du score de Sokal et de la zone géographique au moment de la randomisation.

Moins de patients du bras bosutinib [6 (2,4 %) pour bosutinib et 12 (5,0 %) pour imatinib] présentaient des nouvelles mutations à 60 mois dans la population ITTm.

Étude clinique de phase 1/2 chez des patients atteints de LMC résistante ou intolérante à l'imatinib en PC, PA et en CB

Un essai de phase 1/2 multicentrique, en ouvert, à bras unique a été mené afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d’emploi de bosutinib 500 mg une fois par jour chez des patients atteints de LMC résistante ou intolérante à l'imatinib avec des cohortes distinctes pour les malades en phase chronique, accélérée et en crise blastique précédemment traités avec 1 ITK (imatinib) ou plusieurs ITK (imatinib suivi de dasatinib et/ou de nilotinib).

Au cours de cet essai, 570 sujets ont été traités avec bosutinib, dont des patients atteints de LMC-PC précédemment traités avec 1 seul ITK (imatinib), des patients atteints de LMC-PC précédemment traités avec de l'imatinib et au moins 1 ITK supplémentaire (dasatinib et/ou nilotinib), des patients atteints de LMC en phase accélérée ou en crise blastique précédemment traités avec un ITK au moins (imatinib) et des patients atteints de LAL Ph+ précédemment traités avec 1 ITK au moins (imatinib).

Le principal critère d'évaluation de l'efficacité de l'étude était le taux de réponse cytogénétique majeure (RCyM) à 24 semaines chez les patients atteints de LMC-PC résistants à l'imatinib précédemment traités avec 1 seul ITK (imatinib). Les autres critères d’évaluation d’efficacité comprennent les taux cumulés de réponse cytogénétique et moléculaire, le délai d’obtention et la durée des réponses cytogénétiques et moléculaires, la réponse en fonction des mutations identifiées à l’inclusion, le taux de transformation en PA/CB, la survie sans progression et la SG pour toutes les cohortes.

Les patients qui recevaient encore du bosutinib à la fin de l’étude de phase 1/2 et qui bénéficiaient du traitement par bosutinib selon le jugement de l’investigateur, ainsi que les patients qui avaient déjà arrêté le bosutinib dans le cadre de l’étude de phase 1/2 et qui faisaient l’objet d’un suivi de survie à long terme ou qui avaient terminé l’étude de phase 1/2, étaient admissibles dans l’étude d’extension. Chaque patient est resté dans l’étude d’extension, soit sous traitement par bosutinib, soit en suivi de survie à long terme, jusqu’à ce que le dernier patient atteigne 10 ans de suivi, calculé à partir de la date de sa première dose de bosutinib administrée dans l’étude de phase 1/2.

Les critères d’efficacité de l’étude d’extension comprenaient la durée des réponses cytogénétiques et moléculaires, le taux de transformation en PA/CB, la survie sans progression et la SG.

Les analyses d’efficacité ont inclus les données finales de cette étude d’extension.

Patients atteints de LMC en PC

Les résultats d'efficacité chez les patients atteints de LMC-PC Ph+ précédemment traités avec de l'imatinib et au moins un ITK supplémentaire (suivi minimum de 120 mois, durée médiane de traitement de 9 mois (intervalle : de 0,23 à 164,28 mois) et 20,2 % et 7,6 % toujours sous traitement à 60 et 120 mois, respectivement) et les résultats de patients atteints de LMC-PC Ph+ précédemment traités avec de l’imatinib uniquement (suivi minimum de 120 mois, durée médiane du traitement de 26 mois (intervalle : de 0,16 à 170,49 mois) et 40,5 % et 19,4 % toujours sous traitement à 60 et

120 mois, respectivement) sont présentés dans le tableau 9.

Patients atteints de LMC en PA et CB

Les résultats d'efficacité chez les patients atteints de LMC Ph+ en PA (suivi minimum de 120 mois, durée médiane du traitement de 10 mois (intervalle : de 0,10 à 156,15 mois) et 12,7 % et 7,6 % toujours sous traitement à 60 et 120 mois, respectivement) et en CB (suivi minimum de 120 mois, durée médiane du traitement de 2,8 mois (intervalle : de 0,03 à 71,38 mois) et 3,1 % et 0 % toujours sous traitement à 60 et 120 mois respectivement) sont présentés dans le tableau 10.

Tableau 10 - Résultats d'efficacité chez des patients précédemment traités atteints de LMC* en phase chronique et avancée

	LMC-PC Ph+avec traitement antérieur par imatinib uniquement	LMC-PC Ph+avec traitement antérieur par imatinib etdasatinib ou nilotinib	Phase accélérée avec traitement antérieur par imatinib au moins	Crise blastique avec traitement antérieur par imatinib au moins
Réponse cytogénétique	N = 262	N = 112	N = 72	N = 54
cumuléea
RCyM, % (IC à 95 %)	59,9(53,7 ; 65,9)	42,0(32,7 ; 51,7)	40,3(28,9 ; 52,5)	37,0(24,3 ; 51,3)
RCyC, % (IC à 95 %)	49,6(43,4 ; 55,8)	32,1(23,6 ; 41,6)	30,6(20,2 ; 42,5)	27,8(16,5 ; 41,6)
Réponse moléculaire cumuléea	N = 197	N = 107	N = 54	N = 48
RMM, % (IC à 95 %)	42,1 (35,1 ; 49,4)	17,8 (11,0 ; 26,3)	16,7 (7,9 ; 29,3)	10,4 (3,5 ; 22,7)
RM4, % (IC à 95 %)	37,1 (30,3 ; 44,2)	15,0 (8,8 ; 23,1)	13,0 (5,4 ; 24,9)	10,4 (3,5 ; 22,7)
Délai d’obtention de la RCyM chez les répondeurs uniquementb, médiane(intervalle), sem.	12,3(4,0 ; 346,0)	12,3(3,9 ; 550,6)	12,0(3,9 ; 144,7)	8,2(3,9 ; 25,1)
Durée de la RCyMb	N = 15770,7 (63,1 ; 78,3)65,3 (56,6 ; 74,0)N/Att	N = 4766,6 (51,5 ; 81,7)55,3 (36,3 ; 74,4)N/Att	N = 29	N = 20
K-M à 5 ans, % (IC à 95 %)c			40,8 (20,9 ; 60,7)	21,2 (0,1 ; 42,3)
K-M à 10 ans, % (IC à 95 %)cMédiane, sem (IC à 95 %)			40,8 (20,9 ; 60,7)	N/E
			84,0 (24,0 ; N/E)	29,1 (11,9 ; 38,3)
Délai d’obtention de la RCyC pour les répondeurs uniquementb, médiane(intervalle), sem	24,0 (7,7 ; 240,6)	24,0 (11,6 ; 216,0)	23,8 (4,1 ; 120,0)	8,4 (3,9 ; 25,1)
Durée de la RCyCb	N = 130	N = 36	N = 22	N = 15
K-M à 5 ans, % (IC à 95 %)	69,7 (61,3 ; 78,2)	54,4 (36,7 ; 72,1)	40,0 (18,5 ; 61,5)	24,9 (0,9 ; 48,9)
K-M à 10 ans, % (IC à 95 %)	63,4 (54,0 ; 72,8)	40,8 (22,0 ; 59,6)	40,0 (18,5 ; 61,5)	N/E
Médiane, sem (IC à 95 %)	N/Att	252,0 (24,0 ; N/E)	72,0 (36,1 ; N/E)	20,0 (9,1 ; 29,6)
Délai d’obtention de la RMM pour les répondeurs uniquementb, médiane(intervalle), sem	35,6 (3,1 ; 367,1)	12,4 (4,0 ; 171,7)	36,1 (12,1 ; 144,1)	4,7 (3,9 ; 168,9)

	LMC-PC Ph+avec traitement antérieur par imatinib uniquement	LMC-PC Ph+avec traitement antérieur par imatinib et dasatinib ounilotinib	Phase accélérée avec traitement antérieur par imatinib au moins	Crise blastique avec traitement antérieur par imatinib au moins
Durée de la RMMb	N = 83	N = 19	N = 9	N = 5
K-M à 5 ans, % (IC à 95 %)	74,1 (64,2 ; 83,9)	70,0 (47,5 ; 92,5)	66,7 (35,9 ; 97,5)	60,0 (17,1 ; 100,0)
K-M à 10 ans (IC à 95 %)Médiane, sem (IC à 95 %)	63,4 (50,2 ; 76,6)N/Att	70,0 (47,5 ; 92,5)N/Att	66,7 (35,9 ; 97,5)N/Att	N/E N/Att
Délai d’obtention de la RM4 pour les répondeursuniquementb, médiane (intervalle), sem	28,0 (3,1 ; 583,1)	23,8 (4,0 ; 240,1)	24,1 (22,9 ; 96,0)	4,7 (3,9 ; 284,9)
Durée de la RM4b,eK-M à 5 ans, % (IC à 95 %) K-M à 10 ans (IC à 95 %)Médiane, sem (IC à 95 %)	N = 7374,7 (64,2 ; 85,2)60,8 (46,1 ; 75,4)N/Att	N/A	N/A	N/A
Transformation en PA/CBc	N = 284	N = 119	N = 79	N/A
en cours de traitement, n	15	5	3
Survie sans progression c	N = 284	N = 119	N=79	N=64
IncCum à 5 ans, % (IC à 95 %)d	19,7 (15,6 ; 24,9)	24,4 (17,8 ; 33,4)	41,8 (32,2 ; 54,2)	67,2 (56,6 ; 79,7)
IncCum à 10 ans, % (IC à 95 %)d	23,9 (19,5 ; 29,5)	26,9 (20,0 ; 36,2)	41,8 (32,2 ; 54,2)	N/E
Survie globalec	N=284	N=119	N=79	N=64
K-M à 5 ans, % (IC à 95 %)	83,5 (78,7 ; 88,3)	74,1 (64,8 ; 83,4)	58,5 (46,9 ; 70,2)	22,5 (7,1 ; 37,9)
K-M à 10 ans, % (IC à 95 %)	71,5 (64,4 ; 78,7)	60,4 (47,2 ; 73,7)	50,7 (36,5 ; 65,0)	22,5 (7,1 ; 37,9)
Médiane, mois (IC à 95 %)	N/R	N/R	N/R	10,9 (8,7 ; 19,7)

Données au : 2 oct 2015 (Phase 1/2), 02 sept 2020 (étude d’extension).

Critères de réponse cytogénétique : la RCyM englobait les réponses complètes [0 % de métaphases Ph+ de la moelle osseuse et < 1 % de cellules positives après hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou partielles (1-35 %). Les réponses cytogénétiques étaient basées sur le pourcentage de métaphases Ph+ sur ≥ 20 cellules métaphasiques dans chaque prélèvement de moelle osseuse. L'analyse FISH (≥ 200 cellules) a pu être utilisée pour les évaluations cytogénétiques post-inclusion en l'absence de ≥ 20 métaphases. Dans l’étude d’extension, la RCyC a été imputée à partir de la RMM si une évaluation cytogénétique valide n’était pas disponible à une date spécifique.

Critères de réponse moléculaire : dans l’étude de phase 1/2, les RMM, RM⁴ ont été définies respectivement comme étant un rapport BCR–ABL/ABL ≤ 0,1%,0,01 % évalués par un laboratoire central (pas à l’échelle internationale). Dans l’étude d’extension, les réponses (RMM/RM⁴) étaient rapportées dans le formulaire de rapport de cas à partir de l’analyse d’un laboratoire local.

Abréviations : PA = phase accélérée ; CB = crise blastique ; Ph+ = chromosome Philadelphie positif ; PC = phase chronique ; LMC = leucémie myéloïde chronique ; K-M = Kaplan–Meier ; N/n = nombre de patients ; N/A = non applicable ; N/Att = non atteint lors du suivi minimum ; N/E = non estimable ;

IC = intervalle de confiance ; RCyM = réponse cytogénétique majeure ; RCyC = réponse cytogénétique complète ; RHG = réponse hématologique globale ; IncCum = incidence cumulée ; RMM = réponse moléculaire majeure ; BCR ABL=breakpoint cluster region-Abelson.

a Inclut les patients (N) présentant une évaluation cytogénétique valide à l'inclusion et les patients ne provenant pas de Chine, d’Afrique du Sud, d’Inde ou de Russie pour l’évaluation moléculaire car les échantillons ne pouvaient pas être exportés pour l’évaluation moléculaire dans ces pays. Les analyses permettent d'inclure les patients présentant une réponse à l'inclusion et la maintenant par la suite. Durée minimum de suivi (délai entre la première dose du dernier patient et la date de consultation des données) de 120 mois.

b Inclut les patients (N) qui ont atteint ou maintenu une réponse.

c Inclut les patients (N) qui ont reçu au moins une dose de bosutinib.

d Analyse de l’incidence cumulée ajustée pour le risque concurrent d’arrêt du traitement sans l’effet.

e Non analysé pour les groupes à effectifs réduits.

La survie globale dans les cohortes PC, PA et CB est représentée graphiquement dans la Figure 4.

Figure 4 – Estimation de Kaplan-Meier de la survie globale (SG) dans les cohortes PC2L, PC3L, PA et CB

Sur la base des informations cliniques limitées de l’étude de phase 1/2, une activité clinique chez des patients porteurs de mutations BCR-ABL (voir tableau 11) a été mise en évidence.

Tableau 11 – Réponse en fonction des mutations BCR-ABL identifiées à l’inclusion chez les patients évaluables atteints de LMC-PC : avant traitement par imatinib et dasatinib et/ou nilotinib (3^eme ligne)

Mutation BCR-ABL à l’inclusion	Fréquence à l’inclusion (%)a	RcyM atteinte ou maintenue Rep/Evalb (%)N=112
Mutation évaluée	98 (100,0)	36/92 (39,1)
Pas de mutation	59 (60,2)	23/55 (41,8)
Au moins 1 mutation	39 (39,8)	13/37 (35,1)
Mutations résistantes au Dasatinib	10 (10,2)	1/9 (11,1)
E255K/V	2 (2,0)	0/2
F317L	8 (8,2)	1/7 (14,3)
Mutations résistantes au Nilotinib ^c	13 (13,3)	8/13 (61,5)
Y253H	6 (6,1)	5/6 (83,3)
E255K/V	2 (2,0)	0/2
F359C/I/V	7 (7,1)	5/7 (71,4)

Données au : 2 oct 2015 (Phase 1/2), 02 sept 2020 (étude d’extension).

Remarque : les mutations ont été identifiées à l’inclusion avant l’administration de la première dose de traitement.

Abréviations : BCR-ABL = breakpoint cluster region–Abelson ; PC = phase chronique ; LMC = leucémie myéloïde chronique ; RCyM = réponse cytogénétique majeure ; N/n = nombre de patients ; Rep = répondeurs ; Eval = évaluable.

a Le pourcentage est basé sur l’évaluation du nombre de patients porteurs de mutations à l’inclusion.

b La population évaluable comprend les patients atteints d’une évaluation valide de la pathologie à inclusion.

c 2 patients avec plus d’une mutation dans cette catégorie.

Un patient porteur d’une mutation E255V précédemment traitée par nilotinib a atteint comme meilleure réponse une RHC.

Les essais in vitro indiquaient une activité limitée de bosutinib contre les mutations T315I ou V299L. Aucune activité clinique n’est donc attendue chez les patients portant ces mutations.

Étude clinique de phase 4 chez des patients atteints de LMC Ph+ et ayant déjà reçu au moins 1 ITK Une étude de phase 4, ouverte, non randomisée, multicentrique et à bras unique a été menée pour évaluer l’efficacité et la sécurité du bosutinib à la dose de 500 mg pris une fois par jour chez des patients atteints de LMC résistants ou intolérants aux ITK, avec des cohortes séparées distinctes par phase de la maladie (PC, PA ou CB) et par ligne de traitement précédente (1 ITK ou plus) .

163 patients ont été traités par bosutinib dans cet essai, dont 46 patients atteints de LMC PC Ph+ et ayant été traités précédemment par1 ITK (imatinib, dasatinib ou nilotinib), 61 patients atteints de LMC PC Ph+ ayant été traités précédemment par 2 ITK (imatinib et/ou dasatinib et/ou nilotinib), 49 patients atteints de LMC Ph+ PC ayant été traités précédemment par 3 ITK (imatinib et dasatinib et nilotinib), 4 patients atteints de LMC Ph+ PA ayant été traités précédemment par au moins 1 ITK (2 patients traités précédemment par 2 ITK et 2 patients traités précédemment par 3 ITK) et 3 patients atteints de LMC Ph- traités précédemment par au moins 1 ITK.

Le critère principal d’efficacité était la RCyM confirmée cumulée sur 1 an (semaine 52) chez les patients atteints de LMC Ph+ PC précédemment traités par 1 ou 2 ITK et chez les patients atteints de LMC Ph+ PC traités précédemment par 3 ITK. Chez les patients atteints de LMC Ph+ PA et CB ayant reçu précédemment un traitement par ITK, le critère principal d'efficacité était la réponse hématologique globale (RHG) confirmée cumulée sur 1an (semaine 52). Les autres critères d’efficacité chez les patients atteints de LMC Ph+ PC comprenaient le taux de réponse cytogénétique et moléculaire cumulée, la durée des réponses cytogénétiques et moléculaires, le taux de réponse en fonction des mutations identifiées à l’inclusion, le taux de transformation en PA/CB, la SSP et la SG. Les critères d’évaluation supplémentaires dans la cohorte PA/CB Ph+ comprenaient les taux de réponses cytogénétiques et moléculaires cumulées, la SSP et la SG.

Patients atteints de LMC en PC

Le critère principal d’évaluation du taux de RCyM confirmées cumulées (IC à 95 %) sur 1 an (52 semaines) était de 76,5 % (66,9 ; 84,5) chez les patients traités précédemment par 1 ou 2 ITK et de 62,2 % (46,5 ; 76,2) chez les patients traités précédemment par 3 ITK.

Le tableau 12 présente d’autres résultats d’efficacité à la clôture de l’étude, après un suivi minimal de 3 ans, chez les patients atteints de LMC Ph+ traités précédemment par 1 (durée médiane du traitement de 47,5 mois (intervalle : 0,9 à 50,1 mois) et 60,9 % toujours sous traitement), 2 (durée médiane du traitement de 41,9 mois (intervalle : 0,4 à 48,9 mois) et 45,9 % toujours sous traitement) et 3 (durée médiane du traitement de 20,0 mois (intervalle : 0,2 à 48,9 mois) et 38,8 % toujours sous traitement) ITK.

Tableau 12 - Résultats d’efficacité chez des patients précédemment traités atteints de LMC en phase chronique Ph+.

	LMC Ph+ PCtraitée précédemment par 1 ITK	LMC Ph+ PCtraitée précédemment par 2 ITK	LMC Ph+ PCtraitée précédemment par 3 ITK	Cohorte totale LMC Ph+ PC
RCyMa confirmée	N=43	N=55	N=45	N=143
cumulée sur1 an, %
(IC à 95 %)
	83,7 (69,3 ; 93,2)	70,9 (57,1 ;	62,2 (46,5 ; 76,2)	72,0 (63,9 ; 79,2)
		82,4)
Réponse	N=43	N=55	N=45	N=143
cytogénétique
cumuléea,b
RCyM, % (IC à	88,4 (74,9 ; 96,1)	85,5 (73,3 ;	77,8 (62,9 ; 88,8)	83,9 (76,9 ; 89,5)
95 %)		93,5)
RCyC, % (IC à 95 %)	86,0 (72,1 ; 94,7)	83,6 (71,2 ;	73,3 (58,1 ; 85,4)	81,1 (73,7 ; 87,2)
		92,2)
Réponse moléculaire	N=46	N=55	N=48	N=149
cumuléea,b
RMM, % (IC à 95 %)	82,6 (68,6 ; 92,2)	76,4 (63,0 ;	56,3 (41,2 ; 70,5)	71,8 (63,9 ; 78,9)
		86,8)
RM4, % (IC à 95 %)	73,9 (58,9 ; 85,7)	63,6 (49,6 ;	41,7 (27,6 ;56,8)	59,7 (51,4 ; 67,7)
		76,2)
RM4,5, % (IC à 95 %)	58,7 (43,2 ; 73,0)	50,9 (37,1 ;	35,4 (22,2 ; 50,5)	48,3 (40,1 ; 56,6)
		64,6)
Délai d’obtention de la réponse cytogénétique pour les répondeurs uniquementb, médiane (intervalle), mois
RCyM	3,0 (1,0 ; 11,8)	2,9 (0,3 ; 6,4)	3,0 (1,8 ; 8,8)	3,0 (0,3 ; 11,8)
RCyC	3,0 (1,0 ; 17,6)	2,9 (0,3 ; 6,4)	3,0 (1,8 ; 8,8)	3,0 (0,3 ; 17,6)
Durée d’obtentionde
la réponse
cytogénétiqueb
MCyR, K-M à 3 ans,	96,6 (77,9 ; 99,5)	94,4 (79,2 ;	96,9 (79,8 ; 99,6)	95,6 (88,7 ; 98,4)
% (IC à 95 %)		98,6)
CCyR, K-M à 3 ans,	96,4 (77,2 ; 99,5)	94,4 (79,2 ;	100,0 (100,0 ;	96,5 (89,5 ; 98,9)
% (IC à 95 %)		98,6)	100,0)

	LMC Ph+ PCtraitée précédemmentpar 1 ITK	LMC Ph+ PCtraitée précédemmentpar 2 ITK	LMC Ph+ PCtraitée précédemmentpar 3 ITK	Cohorte totale LMC Ph+ PC
Délai d’obtentionde la
réponse moléculaire
pour les répondeurs
uniquement, médiane
(intervalle), mois
RMM	3,0 (2,8 ; 23,3)	3,0 (1,0 ; 35,9)	3,1 (1,8 ; 9,3)	3,0 (1,0 ; 35,9)
RM4	6,0 (2,8 ; 47,4)	3,1 (1,0 ; 36,1)	3,2 (1,8 ; 47,9)	5,5 (1,0 ; 47,9)
RM4.5	9,2 (2,8 ; 47,6)	6,0 (2,8 ; 36,2)	5,8 (1,8 ; 18,0)	6,0 (1,8 ; 47,6)
Durée de la réponse moléculaireb
RMM, K-M à 3 ans,% (IC à 95 %)	90,7 (73,9 ; 96,9)	81.5 (63.2,91.3)	90.2 (65.9,97.5)	87.2 (78.0,92.7)
RM4, K-M à 3 ans, % (IC à 95 %)	89,5 (70,9 ; 96,5)	68.7 (48.0,82.5)	85.2 (51.9,96.2)	80.7 (69.4,88.1)

Données au : 23 nov 2020.

Abréviations : Ph+ = chromosome de Philadelphie positif ; PC = phase chronique ; LMC = leucémie myélogène chronique ; K-M = Kaplan-Meier ; N = nombre de patients ; IC = intervalle de confiance ; RCyM = réponse cytogénétique majeure ; RCyC = réponse cytogénétique complète ; RMM = réponse moléculaire majeure ; RM⁴ = réduction du rapport BCR–ABL/ABL ≥ 4 log par rapport aux valeurs de référence standard; RM⁴,⁵ = réduction du rapport BCR–ABL/ABL ≥ 4,5 log par rapport aux valeurs de référence standard.

Définition de la RCyM confirmée cumulée : la réponse est confirmée par 2 évaluations consécutives espacées d’au moins 28 jours. Pour être considéré comme un répondeur, le patient doit avoir maintenu la réponse présente à l’inclusion pendant au moins 52 semaines ou s’être amélioré par rapport à la réponse présente à l’inclusion. Les patients ayant une réponse cytogénétique partielle (RCyP) à l’inclusion doivent atteindre une RCyC sous traitement pour être considérés comme répondeurs cytogénétiques. Les patients ayant au moins une RMM et une réponse moléculaire plus profonde que la réponse présente à l’inclusion sont considérés comme des RCyC confirmés.

Définition de la réponse cytogénétique cumulée : la réponse cytogénétique majeure comprenait les réponses cytogénétiques complètes [0 % de métaphases Ph+ dans moelle osseuse ou < 1 % de cellules positives par hybridation in situ fluorescente (FISH)] ou partielles (Ph+ de 1 % à 35 %). Les réponses cytogénétiques étaient basées sur le pourcentage de métaphases Ph+ parmi ≥ 20 cellules en métaphase dans chaque échantillon de moelle osseuse. Une analyse FISH (≥ 200 cellules) pouvait être utilisée pour évaluer la RCyC si ≥ 20 métaphases n’étaient pas évaluables. Les patients sans évaluation valide de la moelle osseuse ou de FISH et présentant au moins une RMM étaient comptés comme RCyC.

Définition de la réponse moléculaire cumulée : RMM, RM⁴ et RM⁴,⁵ ont été définies comme étant respectivement un rapport BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 %, ≤ 0,01 % et ≤ 0,0032 selon l’échelle internationale (correspondant à une réduction

≥ 3, ≥ 4 et ≥ 4,5 log par rapport aux valeurs de référence standard)) avec un minimum de 10 000, 10 000 et 32 000 transcrits ABL évalués par le laboratoire central.

a Inclut les patients (N) avec une évaluation à l’inclusion valide. Durée minimale de suivi (temps écoulé entre la première dose administrée au patient et la date de prise en compte des données) de 36 mois.

b Comprend les patients (N) qui ont obtenu ou maintenu une réponse.

L’incidence cumulée de RMM, RM⁴ et RM^4,5 ajustée pour le risque concurrent d’arrêt du traitement sans l’événement est présentée dans la Figure 5.

Figure 5 - Incidence cumulée de la réponse moléculaire (population évaluable PC)

Les réponses moléculaires obtenues par ligne de traitement sont présentées dans le Tableau 13.

Tableau 13 - Réponses moléculaires obtenues

	LMC Ph+ PCtraitée précédemment par 1 ITK	LMC Ph+ PCtraitée précédemment par 2 ITK	LMC Ph+ PCtraitée précédemment par 3 ITKantérieurs	Cohorte totale LMC Ph+ PC
Patients sans RMM à	N = 25	N = 28	N = 26	N = 79
l’inclusiona
RMM, % (IC à 95 %)	76,0 (54,9 ; 90,6)	64,3 (44,1 ;	38,5 (20,2 ;	59,5 (47,9 ; 70,4)
		81,4)	59,4)
Patients sans RM4 à	N = 37	N = 38	N = 37	N = 112
l’inclusiona
RM4, % (IC à 95 %)	70,3 (53,0 ; 84,1)	55,3 (38,3 ;	32,4 (18,0 ;	52,7 (43,0 ; 62,2)
		71,4)	49,8)
Patients sans RM4.5, à	N = 42	N = 46	N = 43	N = 131
l’inclusiona
RM4.5, % (IC à 95 %)	54,8 (38,7 ; 70,2)	43,5 (28,9 ;	30,2 (17,2 ;	42,7 (34,1 ; 51,7)
		58,9)	46,1)
Patients avec RMM à	N = 21	N = 27	N = 22	N = 70
l’inclusiona
RM plus profonde, %	85,7 (63,7 ; 97,0)	66,7 (46,0 ;	63,6 (40,7 ;	71,4 (59,4 ; 81,6)
(IC à 95 %)		83,5)	82,8)

Données au : 23 nov2020.

Abréviations : Ph+ = chromosome de Philadelphie positif ; PC = phase chronique ; LMC = leucémie myélogène chronique ; N = nombre de patients ; IC = intervalle de confiance ; RMM = réponse moléculaire majeure ; RM = réponse moléculaire ; RM = réponse moléculaire ; RM⁴ = réduction du rapport BCR–ABL/ABL ≥ 4 log par rapport aux valeurs de référence standard; RM^4,5 = réduction du rapport BCR–ABL/ABL ≥ 4,5 log par rapport aux valeurs de référence standard.

a Inclut les patients (N) avec une évaluation à l’inclusion valide. Pour être considérés comme répondeurs, les patients doivent avoir obtenu une réponse améliorée par rapport à la réponse présente à l’inclusion. les RMM, RM4 et RM4,5 ont été définis comme étant respectivement un rapport BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 %, ≤ 0,01 % et

≤ 0,0032 % selon l’échelle internationale (correspondant à une réduction ≥ 3, ≥ 4 et ≥ 4,5 log par rapport aux valeurs de référence standard) avec un minimum de 10 000, 10 000 et 32 000 transcrits ABL évalués par le laboratoire central.

Chez les patients PC, il n’y a pas eu de progression en cours de traitement vers une LMC PA ou CB.

Patients atteints de LMC en PA

Chez les patients atteints de LMC Ph+ PA, la durée médiane du traitement était de 22,1 mois (intervalle : de 1,6 à 50,1 mois), le taux de RHC confirmée cumulé sur 1 an (52 semaines) était de 75,0 % (IC à 95 % : 19,4 à 99,4), tout comme le taux cumulé de RCyC, les 3 patients ont maintenu leur RCyC sous traitement.

Réponse en fonction des mutations BCR-ABL présentes à l’inclusion

Dix patients de la cohorte PC présentaient des mutations à l’inclusion (A365V, E453K, E255K, E255V, Q252H, L298V [n = 1 chacune], Y253F et G250E [n = 2 chacune]). Un patient de la cohorte PC présentait une mutation F359I identifiée au jour 8 de l’étude. Un patient de la cohorte

PA présentait 2 mutations (F311L et L387F) à l’inclusion. Dans la cohorte PC, parmi les patients présentant des mutations, des réponses moléculaires ont été observées chez 4/11 (36,4 %) patients, 1 patient présentant une mutation E255V a atteint une RMM et 3 patients présentant respectivement F359I, Y253F et A365V ont obtenu une RMM^4,5. Le patient présentant des mutations dans la cohorte PA n’a pas obtenu de réponse.

Population pédiatrique

L’efficacité de Bosulif chez les patients pédiatriques a été évaluée dans l’essai BCHILD « Étude de phase I/II du bosutinib chez des patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ en phase chronique nouvellement diagnostiquée ou résistante/intolérante ».

L’essai BCHILD est une étude de phase I/II, multicentrique, en ouvert, à bras unique et internationale menée pour déterminer la dose recommandée de bosutinib à administrer par voie orale une fois par jour chez des patients pédiatriques (âgés de 1 à < 18 ans) atteints de LMC Ph+ en phase chronique nouvellement diagnostiquée (LMC-ND) ou de LMC Ph+ ayant reçu au moins un traitement antérieur par ITK (LMC R/I), afin de réaliser une estimation préliminaire de la sécurité, de la tolérance et de l’efficacité et d’évaluer la pharmacocinétique du bosutinib dans cette population de patients.

Patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ en PC nouvellement diagnostiquée

L’efficacité de Bosulif chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ en PC nouvellement diagnostiquée (PC1L) a été évaluée dans le cadre de l’essai BCHILD. Dans le volet d’extension de dose de phase II, 30 patients atteints de LMC-ND ont reçu du bosutinib à la dose de 300 mg/m² une fois par jour. La durée médiane du suivi de la survie globale dans la cohorte totale (N = 30) était de 21,91 (intervalle de 1,08 à 45,11) mois chez les patients atteints de LMC-ND et la durée médiane du traitement était de 13,68 (intervalle 0,20 à 43,70). Un résumé des réponses moléculaires et cytogénétiques cumulées à tout moment chez les patients atteints de LMC-ND est présenté dans le tableau 15. Parmi les répondeurs, un patient a perdu la RCyC et la RCyM.

Parmi les patients ND évaluables (copies ABL ≥ 10 000), 81,08 % (IC à 95 % : 64,2 ; 97,7) ont présenté un rapport BCR-ABL/ABL ≤ 10 % à 3 mois, et 62,5 % (IC à 95 % : 38,8 ; 86,2) ont présenté un rapport BCR-ABL/ABL ≤ 1 % à 6 mois.

Il n’y a eu aucun décès dans la cohorte ND et aucune progression vers une PA ou CB.

Patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ en PC résistante ou intolérante à l'imatinib

L’efficacité de Bosulif chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ résistante ou intolérante a été évaluée dans le cadre de l’essai BCHILD.

Dans le volet d’augmentation de la dose de phase I, 28 patients atteints de LMC R/I ont reçu du bosutinib à des doses allant de 300 à 400 mg/m² une fois par jour. Six patients ont été inclus dans le volet de phase II. (400 mg/m²).

Tableau 14 – Caractéristiques démographiques des patients atteints de LMC

	Phase 1(300 mg/m2) (N=6)	Phase 1(350 mg/m2) (N=11)	Phase 1(400 mg/m2) (N=11)	Phase 2 CP1L(300 mg/m2) (N=30)	Phase 2 RI(400 mg/m2) (N=6)
Âge (ans),n(%)
>=1-<6	2 (33,3)	2 (18,2)	0	2 (6,7)	0
>=6-<12	3 (50,0)	4 (36,4)	3 (27,3)	10 (33,3)	1 (16,7)
>=12-<18	1 (16,7)	5 (45,5)	8 (72,7)	18 (60,0)	5 (83,3)
Médiane (intervalle)	8,50 (1, 17)	11,00 (4, 17)	15,00 (6, 17)	12,50 (5,17)	14,50 (11, 16)
Sexe, n (%)
Homme	5 (83,3)	4 (36,4)	7 (63,6)	18 (60,0)	4 (66,7)
Femme	1 (16,7)	7 (63,6)	4 (36,4)	12 (40,0)	2 (33,3)
Origine raciale, n (%)
Caucasiens	0	5 (45,5)	7 (63,6)	22 (73,3)	4 (66,7)
Noirs ouafro-américains	0	1 (9,1)	1 (9,1)	5 (16,7)	1 (16,7)
Asiatiques	0	1 (9,1)	3 (27,3)	1 (3,3)	1 (16,7)
Amérindiens ou autochtonesde l’Alaska	0	0	0	0	0
Natifs d'Hawaï ou d’autres îlesdu Pacifique	0	0	0	2 (6,7)	0
Origine inconnue	6 (100,0)	4 (36,4)	0	0	0
Origine ethnique, n(%)
Hispanique ou latino	0	0	2 (18,2)	7 (23,3)	0
Non hispaniqueou latino	0	8 (72,7)	9 (81,8)	23 (76,7)	6 (100,0)
Inconnue	6 (100,0)	3 (27,3)	0	0	0

La durée médiane du suivi de la survie globale dans l’ensemble du volet de phase I (N = 28) était de 29,27 mois (min, max : 15,21 ; 85,88) et de 9,66 (min, max : 2,00 ; 15,54) dans le volet de phase II (N = 6). La durée médiane du traitement dans le volet de phase I était de 17,26 mois (intervalle 0,30 à 60,85) et de 9,64 mois (intervalle 1,97 ; 15,54) dans le volet de phase II.

Un résumé des réponses moléculaires et cytogénétiques cumulées à tout moment chez les patients atteints de LMC est présenté dans le tableau 15. Dans la phase I, parmi les répondeurs, trois patients ont perdu la RCyC et 2 patients ont perdu la RCyM. Dans le volet de phase I, la probabilité de maintenir la MMR à 18 mois était de 92,3 % (IC à 95 % : intervalle 56,6, 98,8).

Aucune progression vers une PA ou CB n’a été observée.

Tableau 15 - Résultats d’efficacité chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ résistante ou intolérante

	Total pour la phase 1 (R/I)(N = 28)	Phase 2 CP1L(300 mg/m2)(N = 30)	Phase 2 RI(400 mg/m2) (N=6)
RCyM cumulée, n% (IC à 95 %)	24 (85,7)(67,3 ; 96,0)	26 (86,7)(69,3 ; 96,2)	6 (100,0)(54,1 ; 100,0)
RCyC cumulée, n% (IC à 95 %)	23 (82,1)(63,1 ; 93,9)	25(83,3)(65,3 ; 94,4)	6 (100,0)(54,1 ; 100,0)
Patients sans RCyM à l’inclusion, N	4	N/A	1
RCyM, n% (IC à 95 %)	3 (75,0)(19,4 ; 99,4)	N/A	1 (100,0)(2,5 ; 100,0)
Patients sans RCyC à l’inclusion, N	9	N/A	2
RCyC n% (IC à 95 %)	7 (77,8)(40,0 ; 97,2)	N/A	2 (100,0)(15,8 ; 100,0)
RMM cumulée, n% (IC à 95 %)	16 (57,1)(37,2 ; 75,5)	13 (43,3)(25,5 ; 62,6)	4 (66,7)(22,3 ; 95,7)
RM⁴ cumulée, n% (IC à 95 %)	6 (21,4)(8,3 ; 41,0)	5 (16,7)(5,6 ; 34,7)	1 (16,7)(0,4 ; 64,1)
RM^4,5 cumulée, n% (IC à 95 %)	5 (17,9)(6,1 ; 36,9)	0 (0,0)(0,0 ; 11,6)	0 (0,0)(0,0 ; 45,9)

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; LMC = leucémie myéloïde chronique ; N= nombre de patients ; n = nombre d’événements ; PC = phase chronique ; Ph+ = chromosome Philadelphie positif ; R/I = résistante ou intolérante ;

RCyC = réponse cytogénétique complète ; RCyM = réponse cytogénétique majeure ; RM = réponse moléculaire ; RMM = réponse moléculaire majeure.

Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique du bosutinib a été évaluée après administration par voie orale au moment du repas chez des patients adultes atteints de LMC et elle est exprimée en moyenne géométrique (CV en %), sauf indication contraire.

Absorption

Après l'administration d'une dose unique de bosutinib (500 mg) au moment du repas à des sujets sains, la biodisponibilité absolue était de 34%. L’absorption était relativement lente, le temps médian nécessaire pour atteindre la concentration maximale (tmax) étant de plus de 6 heures. Le bosutinib présente des augmentations proportionnelles à la dose de l'ASC dans l'intervalle de doses de 100 à 600 mg. Les paramètres PK du bosutinib chez l’adulte proviennent d’une analyse PK de population sur des données regroupées provenant de plusieurs études. La Cmax à l’état d’équilibre du bosutinib était de 127 ng/ml (31 %), la Cmin était de 68 ng/ml (39 %) et l’ASC était de 2 370 ng•h/ml (34 %) après plusieurs administrations orales de Bosulif 400 mg ; la Cmax à l’état d’équilibre du bosutinib était de 171 ng/ml (38 %), la Cmin était de 91 ng/ml (42 %) et l’ASC était de 3 150 ng•h/ml (38 %) après plusieurs administrations orales de Bosulif 500 mg.

Aucune différence clinique significative en termes de pharmacocinétique du bosutinib n’a été observée après l’administration de bosutinib sous forme de comprimés ou de gélules intactes à la même dose, après un repas. La PK du bosutinib obtenue avec le mélange du contenu des gélules de bosutinib avec de la compote de pommes ou du yaourt était comparable à celle obtenue avec les gélules intactes administrées après un repas chez des participants adultes sains.

La solubilité de bosutinib est dépendante du pH et l’absorption est réduite lorsque le pH gastrique augmente (voir rubrique 4.5).

Effet des aliments

La Cmax du bosutinib a augmenté de 1,8 fois et l’ASC a augmenté de 1,7 fois lorsque les comprimés de bosutinib ont été administrés avec un repas riche en graisse à des sujets sains par rapport à une administration à jeun. Dans une autre étude, l’administration de gélules de bosutinib après un repas entraînait des expositions environ 1,5 à 1,6 fois supérieures à celles obtenues avec l’administration à jeun.

Distribution

Après l’administration d’une dose intraveineuse unique de 120 mg de bosutinib à des sujets sains, bosutinib possédait un volume de distribution moyen (% de coefficient de variation [CV]) de 2 331

(32) l, ce qui suggère que bosutinib est largement distribué dans les tissus extravasculaires.

Bosutinib était fortement lié aux protéines plasmatiques humaines in vitro (94 %) et ex vivo chez des sujets sains (96 %), indépendamment de la concentration.

Biotransformation

Des études in vitro et in vivo ont indiqué que bosutinib (composé d'origine) était principalement soumis au métabolisme hépatique chez l'homme. Après l'administration d'une ou plusieurs doses de bosutinib (400 ou 500 mg) à des humains, les principaux métabolites en circulation semblaient être du bosutinib oxychloré (M2) et N-déméthylé (M5), le N-oxyde (M6) de bosutinib étant un métabolite mineur en circulation. L'exposition systémique au métabolite N-déméthylé correspondait à 25 % du composé d'origine, contre 19 % pour le métabolite oxychloré. Les 3 métabolites présentaient une activité ≤ 5 % de celle de bosutinib au cours d'un test de prolifération des fibroblastes transformés par Src indépendamment de l'ancrage. Bosutinib et le bosutinib N-déméthylé étaient les principaux composants médicamenteux présents dans les selles. Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont indiqué que le principal isoenzyme cytochrome P450 intervenant dans le

métabolisme de bosutinib était le CYP3A4 et des études sur les interactions médicamenteuses ont indiqué que le kétoconazole et la rifampicine ont produit des effets sur la pharmacocinétique de bosutinib (voir rubrique 4.5). Aucun métabolisme de bosutinib n'a été observé avec les CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A5.

Élimination

Chez des sujets sains ayant reçu une seule dose intraveineuse de 120 mg de bosutinib, la demi-vie d'élimination terminale moyenne (% CV) était de 35 ,5 (24) heures et la clairance moyenne (% CV) de 61,9 (26) l/h. Dans une étude de bilan de masse avec bosutinib par voie orale, 94,6 % de la dose totale a été récupérée en moyenne en 9 jours ; la principale voie d'excrétion était les fèces (91,3 %), 3,29 % de la dose étant récupérée dans les urines. 75 % de la dose a été récupérée dans les 96 heures.

L'excrétion de bosutinib inchangé dans les urines était faible (avec environ 1 % de la dose), tant chez les sujets sains que chez ceux souffrant de tumeurs solides malignes au stade avancé.

Populations spécifiques

Atteinte hépatique

Une dose de 200 mg de bosutinib administrée au moment des repas, a été évaluée dans une cohorte de 18 sujets avec une atteinte hépatique (Child-Pugh de classes A, B et C) et chez 9 sujets sains correspondants. La Cmax de bosutinib dans le plasma a été multipliée par 2,4, 2 et 1,5, respectivement, dans les classes A, B et C de Child-Pugh, l'ASC de bosutinib dans le plasma étant multipliée par 2,3, 2 et 1,9, respectivement. La t½ de bosutinib a augmenté chez les patients avec une atteinte hépatique par rapport aux sujets sains.

Atteinte de la fonction rénale

Dans une étude sur l’atteinte de la fonction rénale, une dose unique de 200 mg de bosutinib a été administrée au moment du repas à 26 sujets présentant une atteinte légère, modérée, ou sévère de la fonction rénale et à 8 volontaires sains appariés. L’atteinte de la fonction rénale reposait sur les valeurs de ClCr (calculée par la formule Cockcroft-Gault) suivantes : < 30 ml/min (atteinte sévère),

30 < ClCr < 50 ml/min (atteinte modérée) ou 50 < ClCr < 80 ml/min (atteinte légère). Les sujets souffrant d’une atteinte modérée ou sévère de la fonction rénale ont présenté une augmentation de l’ASC de 35 % et de 60 %, respectivement, par rapport aux volontaires sains. La Cmax après exposition maximale a augmenté de 28 % et 34 % dans les groupes de sujets ayant une atteinte modérée ou sévère, respectivement. L’exposition au bosutinib n’a pas augmenté chez les sujets souffrant d’une atteinte légère de la fonction rénale. La demi-vie d’élimination du bosutinib chez les sujets présentant une atteinte de la fonction rénale était similaire à celle observée chez les sujets sains.

Les ajustements posologiques en cas d’atteinte de la fonction rénale ont été effectués en fonction des résultats de cette étude, et des propriétés pharmacocinétiques linéaires connues du bosutinib dans l’intervalle de dose compris entre 200 et 600 mg.

Age, sexe et origine ethnique

Aucune étude formelle n'a été menée pour évaluer l'influence de ces facteurs démographiques. Les analyses pharmacocinétiques chez des patients atteints de leucémie Ph+ ou d'une tumeur solide maligne et chez des sujets sains indiquent une absence d'impact cliniquement significatif de l'âge, du sexe ou du poids corporel. Les analyses pharmacocinétiques de population ont révélé que les Asiatiques avaient une clairance inférieure de 18 % correspondant à une augmentation d’environ 25 % de l’exposition au bosutinib (ASC).

Patients pédiatriques

La pharmacocinétique du bosutinib chez 41 patients pédiatriques nouvellement diagnostiqués ou résistants/intolérants âgés de 1 à < 18 ans a été évaluée aux doses comprises entre 300 mg/m² et 400 mg/m², administrées par voie orale une fois par jour au moment du repas. Chez les patients ^{pédiatriques, le T}max ^{médian est survenu environ 3 heures après l’administration (intervalle de 1 à}

8 heures après l’administration). L’augmentation des expositions a été proportionnelle à la dose, entre

100 et 600 mg. La moyenne géométrique de l’ASCtau dans les cohortes de 300 mg/m² à 400 mg/m² se situait dans l’intervalle (+/- 20 %) de la moyenne géométrique de l’ASCtau pour la dose adulte dans les indications respectives de LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée et résistante ou intolérante.

Cependant les patients pédiatriques présentaient une Cmax et une clairance supérieures ainsi qu’une Cmin inférieure par rapport aux patients adultes.

Données pharmaceutiques - BOSULIF 500 mg

Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline (E460) Croscarmellose sodique (E468) Poloxamère 188

Povidone (E1201)

Stéarate de magnésium (E470b) Pelliculage

Bosulif 100 mg comprimés pelliculés

Alcool polyvinylique Dioxyde de titane (E171) Macrogol 3350

Talc (E553b)

Oxyde de fer jaune (E172)

Bosulif 400 mg comprimés pelliculés

Alcool polyvinylique Dioxyde de titane (E171) Macrogol 3350

Talc (E553b)

Oxyde de fer jaune (E172) Oxyde de fer rouge (E172)

Bosulif 500 mg comprimés pelliculés

Alcool polyvinylique Dioxyde de titane (E171) Macrogol 3350

Talc (E553b)

Oxyde de fer rouge (E172)

Bosulif gélules

Mannitol (E421)

Cellulose microcristalline (E460) Croscarmellose sodique (E468) Poloxamère 188

Povidone (E1201)

Stéarate de magnésium (E470b)

Enveloppe de la gélule Bosulif

Gélatine

Dioxyde de titane (E171) Oxyde de fer jaune (E172) Oxyde de fer rouge (E172)

Encre d’impression de la gélule Gomme laque (E904) Propylène glycol (E1520)

Solution d’ammoniaque concentrée (E527) Oxyde de fer noir (E172)

Hydroxyde de potassium (E525)

Incompatibilités

Sans objet.

Durée de conservation

Comprimés pelliculés 4 ans.

Gélules 3 ans.

Précautions particulières de conservation

Comprimés pelliculés

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Gélules

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Nature et contenu de l’emballage extérieur

Comprimés pelliculés

Plaquette opaque blanche 3 couches en PVC/ PCTFE/ PVC scellée à l'aide d'une pellicule enfonçable en aluminium, contenant 14 ou 15 comprimés.

Bosulif 100 mg comprimés pelliculés

Chaque carton contient 28, 30 comprimés ou 112 comprimés.

Bosulif 400 mg comprimés pelliculés

Chaque carton contient 28 ou 30 comprimés.

Bosulif 500 mg comprimés pelliculés

Chaque carton contient 28 ou 30 comprimés. Gélules

Flacon en polyéthylène à haute densité (PEHD) muni d’un bouchon en polypropylène (PP) et scellage par induction thermique (SIT).

Bosulif 50 mg gélules

Boîtes d’un flacon contenant 30 gélules.

Bosulif 100 mg gélules

Boîtes d’un flacon contenant 150 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liens Internet

Résumé des caractéristiques du produit

Emballage et prix

2 plaquette(s) PVC (ACLAR RX) polytrifluorochloroéthylène PVC-Aluminium de 14 comprimé(s)

Prix

2,11 €

Ticket modérateur

0,00 €

Liste des assurances

Oui - Oui

Sources

Consulte l'information originale du médicament

Ministère de la Santé et des Sports (MSP)

Agence européenne des médicaments (EMA)

Comparaisons

ATC

L: Antinéoplasiques et agents immunomodulants

ATC

L01: Antineoplasiques

ATC

L01E: Inhibiteurs de proteine kinase

ATC

L01EA: Inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL

ATC

L01EA04: Bosutinib

Ingrédient actif

BOSUTINIB MONOHYDRATÉ

BOSULIF 500 mg, comprimé pelliculé

Informations de prescription

Liste des assurances

Informations sur la délivrance

Restriction de prescription

Restriction de remboursement

Autres informations

Nom du médicament

Formulaire pharmaceutique

Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché (AMM)

Dernière mise à jour du RCP

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RCP - BOSULIF 500 mg

Indications thérapeutiques

Posologie

Contre-indications

Avertissements

Interactions

Grossesse

Conduite

Effets indésirables

Surdosage

Propriétés pharmacologiques - BOSULIF 500 mg

Propriétés pharmacodynamiques

Propriétés pharmacocinétiques

Données pharmaceutiques - BOSULIF 500 mg

Liste des excipients

Incompatibilités

Durée de conservation

Précautions particulières de conservation

Nature et contenu de l’emballage extérieur

Précautions particulières d’élimination

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