LIBMELDY 2-10 x 1 000 000 cellules / ml, dispersion pour perfusion

Groupe pharmacothérapeutique : autres agents hématologiques, code ATC : A16AB21. Mécanisme d’action

Libmeldy est une thérapie génique ex vivo à base de cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (CSPH) CD34⁺ autologues génétiquement modifiées. Les CSPH CD34⁺ autologues sont prélevées dans le sang périphérique mobilisé (SPm) du patient et transduites avec un vecteur lentiviral (VLV ARSA), qui insère une ou plusieurs copies de l’acide désoxyribonucléique complémentaire (ADNc) de l’ARSA humain dans le génome de la cellule de sorte que les cellules génétiquement modifiées deviennent capables d’exprimer l’enzyme ARSA fonctionnelle. Lorsqu’elles sont administrées au patient suite à l’administration d’un régime de conditionnement myéloablatif, les cellules génétiquement modifiées se greffent et sont capables de reconstituer le compartiment hématopoïétique. Une sous-population des CSPH perfusées et/ou de leur progéniture myéloïde est capable de migrer à travers la barrière hémato-encéphalique vers le cerveau et de se greffer en tant que microglies résidentes du système nerveux central (SNC) et macrophages périvasculaires du SNC ; les CSPH produisent également des macrophages endoneuraux du système nerveux périphérique (SNP).

Ces cellules génétiquement modifiées peuvent produire et sécréter l’enzyme ARSA fonctionnelle, qui peut être absorbée par les cellules avoisinantes, selon un processus connu sous le nom de « correction croisée », et utilisée pour détruire ou empêcher l’accumulation de sulfatides nocifs.

Suite à une prise de greffe stable et réussie chez le patient, il est attendu que les effets du médicament soient persistants.

Effets pharmacodynamiques

Une prise de greffe périphérique durable et stable de cellules génétiquement modifiées, c.-à-d. un nombre de copies du vecteur (« vector copy number », VCN) dans les cellules mononucléées du sang périphérique (Peripheral Blood Mononuclear Cells, PBMC), a été observée à partir d’un mois après l’administration de Libmeldy et s’est poursuivie tout au long du suivi. Un VCN persistant a également été observé dans les cellules CD34⁺ isolées de la moelle osseuse tout au long de la période de suivi.

Les résultats biologiques montrent une prise prolongée en plusieurs lignées de cellules corrigées par des gènes, ce qui est essentiel pour soutenir la production à long terme de l’ARSA et le bénéfice clinique à long terme qui en résulte.

À l’année 1 après traitement, la proportion moyenne géométrique de colonies dérivées de la MO abritant le génome du VLV (% LV⁺) chez les patients PSLI, PSEJ et ESEJ traités dans les études cliniques était de 56,9 % (IC à 95 % : 47,6 % à 68,0 %, [n = 33]). Lors de l’année 5, la proportion moyenne géométrique de colonies dérivées de la MO abritant le génome du VLV (% LV+), était de 59,8 % (IC à 95 % : 45,6 % à 78,5 % [n = 15], indiquant une prise de greffe stable au fil du temps dans la population traitée.

Une reconstitution de l’activité de l’ARSA dans le système hématopoïétique a été observée chez tous les patients PSLI, PSEJ et ESEJ atteints de LDM traités dans les études cliniques, avec une reconstitution progressive des taux d’ARSA dans les PBMC qui ont atteint des valeurs moyennes géométriques comprises dans la plage de référence normale dans les 3 mois suivant le traitement et sont restées dans cette plage normale pendant toute la durée du suivi (voir figure 1).

0,5 1,5 2,5 3,5 ^4,5 5,5 6,5 7,5 8,5 9,5 10,5 11,5 12,5

Durée depuis la thérapie génique (années)

Nbre de patients au moment :

Total PSLI : moyenne géométrique et IC à 95 %

Total PSEJ : moyenne géométrique et IC à 95 %

Total ESEJ : moyenne géométrique et IC à 95 %

Données individuelles PSEJ

Plage de référence : min, max

Activité de l’ARSA (nmol/mg/h)

Remarque : les valeurs < LIQ sont attribuées à la LIQ. La LIQ est de 25,79 nmol/mg/h. Les moyennes géométriques et les IC à 95 % sont présentés lorsqu’il existe au moins 3 patients pour lesquels il n’y a pas de données manquantes.

ARSA : arylsulfatase A ; IC : intervalle de confiance ; LIQ : limite inférieure de quantification ; PBMC : cellules

mononucléées du sang périphérique (peripheral blood mononuclear cells) ; PSLI : infantile tardif pré-symptomatique (pre-symptomatic late infantile) ; PSEJ : juvénile précoce pré-symptomatique (pre-symptomatic early juvenile) ; ESEJ : juvénile précoce avec présence de symptômes précoces (early symptomatic early juvenile).

L’activité de l’ARSA a également été mesurée dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) comme compartiment de substitution de la correction métabolique dans le cerveau. Les valeurs moyennes géométriques de l’activité de l’ARSA dans le LCR sont passées d’indétectable au moment de l’inclusion aux niveaux de référence dans les 6 mois après traitement et se sont maintenues dans ou proche de l’intervalle de référence tout au long du suivi.

Efficacité et sécurité clinique

L’efficacité clinique a été évaluée dans l’ensemble des données d’efficacité intégrées (N = 45), comprenant les données des patients PSLI, PSEJ, ESEJ atteints de LDM, traités par Libmeldy. Cela comprend les patients traités dans le cadre de l’étude d’enregistrement (étude 201222), les patients traités dans le cadre d’une étude avec la formulation commerciale (cryoconservée) de Libmeldy (étude 205756), les patients traités dans le cadre de 3 programmes d’accès élargis et les patients recrutés dans une étude de suivi à long terme observationnelle et traités dans le cadre d’un usage compassionnel nominatif ou dans le contexte commercial.

La durée médiane du suivi après traitement était de 6,1 ans chez les patients PSLI (intervalle : 2,0 à 13,2 ans), 3,3 ans chez les patients PSEJ (intervalle : 0,6 à 11,0 ans) et 9,2 ans chez les patients ESEJ (intervalle : 0,5 à 10,9 ans).

Le spectre de la LDM peut se présenter sous diverses formes cliniques, essentiellement en fonction de l’âge lors de l’apparition des premiers symptômes de la maladie. Les patients PSLI, PSEJ et ESEJ atteints de LDM, avec mutations bialléliques dans le gène de l’ARSA responsables d’une diminution de l’activité enzymatique de l’ARSA ont été inclus dans les études cliniques du Libmeldy. Les

« mutations bialléliques dans le gène de l’ARSA responsables d’une diminution de l’activité enzymatique de l’ARSA » sont des mutations responsables d’un arrêt partiel ou complet de l’activité enzymatique de l’ARSA entraînant une accumulation des sulfatides. Ces mutations bialléliques excluent les mutations neutres communes décrites en association avec les allèles d’ARSA de pseudo-déficience.

Caractéristiques des patients et de la maladie

Les sous-types de LDM ont été définis par la présence des critères suivants au cours du développement clinique :

• forme infantile tardive (LI) : âge à l’apparition des symptômes chez le ou les frères et sœurs plus âgés inférieur ou égal à 30 mois et/ou 2 allèles ARSA mutants nuls (0) et/ou neuropathie périphérique à l’étude d’électroneurographie (ENG) ;

• forme juvénile précoce (EJ) : âge à l’apparition des symptômes (chez le patient ou chez le frère

  ou la sœur plus âgé[e]) entre 30 mois et avant 7 ans, et/ou un allèle ARSA mutant nul (0) et un allèle ARSA mutant résiduel (R) et/ou neuropathie périphérique à l’étude ENG.

  Dans la définition ci-dessus, les allèles nuls (0) ou résiduels (R) font référence à des mutations connues ou nouvelles.

  Le statut symptomatique des patients était défini comme suit :

• Pré-symptomatique : au moment de leur inclusion dans les études cliniques, les patients LI ou EJ ne présentaient pas d’atteinte neurologique (symptômes liés à la maladie), avec ou sans signes de la maladie révélés par des évaluations instrumentales, c’est-à-dire l’étude électroneurographique (ENG) et l’imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau.

  Sur la base d’une analyse des caractéristiques initiales des patients LI et EJ pré-symptomatiques traités pendant le programme de développement clinique, la définition du statut pré-symptomatique a été affinée afin d’optimiser le bénéfice du traitement.

  Compte tenu des résultats de cette analyse, le traitement par Libmeldy d’un patient pré-symptomatique doit être envisagé :

  • Pour les patients présentant la forme infantile tardive de la maladie, en l’absence de retard dans la mise en place de la station debout indépendante ou de retard dans l’obtention de la marche indépendante, associés à des signes anormaux lors de l’évaluation neurologique.

  • Pour un patient atteint de la forme juvénile précoce de la maladie, en l’absence de signes ou symptômes neurologiques de la maladie entraînant une altération ou une régression des fonctions cognitives, motrices ou comportementales (corroborée par un examen neurologique, une évaluation de la fonction motrice brute et/ou des tests neuropsychologiques adaptés à l’âge).

• Présence de symptômes précoces : au moment de l’inclusion dans les études cliniques, les patients EJ présentant des symptômes précoces répondaient aux 2 critères suivants : quotient intellectuel (QI) ≥ 70 et capacité à marcher de manière autonome en faisant ≥ 10 pas.

Sur la base de l’analyse des bénéfices cliniquement pertinents sur les fonctions motrices et cognitives, l’efficacité n’a été démontrée que chez les patients traités avant l’apparition de la

détérioration cognitive au moment où ils étaient encore capables de marcher de manière indépendante.

Compte tenu de ces résultats, le traitement par Libmeldy d’un patient souffrant d’une forme EJ avec symptômes précoces de la maladie doit être envisagé :

• si ce patient est capable de marcher de manière indépendante, ce qui signifie que son score GMFC-MLD (Gross Motor Function Classification for Metachromatic Leukodystrophy) est ≤ 1, et ;

• si la fonction cognitive du patient ne décline pas rapidement et que le patient a un QI ≥ 85.

Sur les 45 patients atteints de LDM de l’ensemble des données d’efficacité intégrées, 24 étaient des patients PSLI, 14 PSEJ et 7 ESEJ (voir tableau 3). Tous les patients pré-symptomatiques ont été identifiés après qu’un frère ou une sœur plus âgé(e) a développé des symptômes et reçu un diagnostic de LDM, ce qui a donné lieu à des tests chez d’autres membres de la famille.

Mobilisation et aphérèse

Au cours des études cliniques, 17 patients avec des données disponibles pour lesquels la décision a été prise d’utiliser le SPm comme source des cellules (et de ne pas effectuer de prélèvement de moelle osseuse) ont reçu du G-CSF (intervalle de 7,9-13,6 mcg/kg/jour) pour mobiliser les cellules CD34⁺ avant la procédure d’aphérèse. À partir du 3^e jour d’administration de G-CSF, un agent de mobilisation supplémentaire, le plérixafor, a été administré une fois par jour (intervalle de 0,22-

0,37 mg/kg, par voie sous-cutanée), si cela était cliniquement indiqué en fonction de la numération des globules blancs et du nombre de cellules CD34⁺ dans le sang périphérique du patient. L’aphérèse a été effectuée dès que le nombre de cellules CD34⁺ a atteint un niveau adéquat, selon les procédures standard.

Si le nombre cible de cellules CD34⁺ collectées pour fabriquer Libmeldy et pour fournir les cellules de greffe de secours n’était pas atteint avec une seule aphérèse, une seconde procédure était effectuée.

Pour tous les patients, le nombre minimum de cellules CD34⁺ nécessaire pour produire Libmeldy (8 x 10⁶ cellules CD34⁺/kg) a été recueilli avec un cycle de mobilisation et 1 ou 2 jours d’aphérèse.

Conditionnement avant traitement

L’exposition au conditionnement avant traitement a été évaluée dans l’ensemble des données de sécurité intégrées (N = 49).

Les 49 patients ont reçu un conditionnement systémique avec du busulfan avant le traitement par Libmeldy. L’aire sous la courbe (ASC) cumulative médiane était de 79 964 mcg*h/l dans l’ensemble des données de sécurité intégrées (intervalle de 63 420 à 88 310 mcg*h/l [N = 49]). L’ASC cumulative médiane était de 79 948 mcg*h/l chez les patients PSLI (intervalle de 63 420 à 87 741 mcg*h/l

[n = 24]), de 79 995 chez les patients PSEJ (intervalle de 72 000 à 84 995 mcg*h/l [n = 14]) et de

79 299 mcg*h/l chez les patients ESEJ (intervalle de 70 843 à 85 000 mcg*h/l [n = 7]).

Chez les patients de l’ensemble des données de sécurité intégrées qui ont été traités dans les études de développement cliniques ou l’EAP (n = 39), treize patients (33,3 %) ont été traités par un régime de conditionnement submyéloablatif (SMAC), défini comme une ASC cumulée cible de 67 200 mcg*h/l. Vingt-six patients (66,7 %) ont été traités au moyen d’un régime de conditionnement myéloablatif (MAC), défini par une ASC cumulée cible de 85 000 mcg*h/l.

Pour le schéma de conditionnement SMAC, les patients ont reçu au total 14 doses de busulfan (en fonction du poids du patient), en perfusion intraveineuse de 2 heures administrée toutes les 6 heures, du jour -4 au jour -1. Les taux plasmatiques de busulfan ont été surveillés par un prélèvement pharmacocinétique sanguin et ajustés à l’aide d’une ASC cible de 4 800 mcg*h/l (intervalle : 4 200 à

5 600 mcg*h/l), ce qui correspond à une ASC cumulée attendue de 67 200 mcg*h/l (intervalle : 58 800 à 78 400 mcg*h/l). L’ASC cumulée moyenne chez les patients ayant reçu un schéma SMAC était plus élevée que prévue, mais restait dans la plage cible (médiane 70 843 mcg*h/l ; intervalle de 63 420 à

84 305 mcg*h/l).

Pour le schéma de conditionnement MAC, les patients ont reçu une dose de busulfan basée sur la surface corporelle en fonction de leur âge (80 mg/m²/dose si ≤ 1 an ; 120 mg/m²/dose si > 1 an) pour un total de 4 doses, administrées par perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les 20 à 24 heures entre le jour -4 et le jour -1. Les taux plasmatiques de busulfan ont été surveillés au moyen d’un prélèvement pharmacocinétique en série et ajustées en utilisant une ASC cumulée cible de

85 000 mcg*h/l (intervalle : 76 500 - 93 500 mcg*h/l). L’ASC cumulée moyenne chez les patients ayant reçu un schéma MAC restait dans la fourchette cible (médiane 80 036 mcg*h/l ; intervalle de 78 000 à 88 310 mcg*h/l).

Les analyses de sous-groupes par schéma de conditionnement, c’est-à-dire la comparaison des sous-groupes de patients ayant reçu le schéma MAC et de ceux ayant reçu le schéma SMAC, n’ont pas montré de différences notables dans le niveau de prise de greffe des cellules transduites ni dans l’activité enzymatique de l’ARSA (dans les PBMC totales et les cellules mononucléées dérivées de la MO). En outre, les profils de sécurité des deux schémas se sont avérés comparables.

La décision d’utiliser le régime MAC ou SMAC pour le conditionnement préalable au traitement est laissée à la discrétion du médecin traitant, compte tenu des caractéristiques cliniques du patient telles que, sans s’y limiter, l’âge, la fonction hépatique, la prématurité et la thrombophilie. Un schéma entièrement myéloablatif par busulfan est recommandé (voir rubrique 4.2).

Pendant le développement clinique, une prophylaxie de la maladie veino-occlusive (MVO) et des complications liées à une lésion endothéliale était requise selon la pratique de l’établissement avec l’acide ursodésoxycholique ou le défibrotide.

Administration de Libmeldy

Tous les patients (N = 49) ont reçu le médicament avec une dose médiane (min, max) de 14,3 x 10⁶ (4,2 ; 37,2) cellules CD34⁺/kg administrée en perfusion intraveineuse.

Résultats d’efficacité intégrés chez les patients PSLI, PSEJ et ESEJ atteints de MLD (N=45)

GMFM et activité de l’ARSA dans les PBMC

Dans l’étude d’enregistrement de Libmeldy (étude 201222), les co-critères principaux d’évaluation de l’efficacité étaient les suivants :

• Mesure de la fonction motrice globale (Gross Motor Function Measure, GMFM) : Une amélioration de > 10 % du score GMFM total chez les patients traités par rapport aux scores GMFM dans une population de patients LDM du même âge non traités correspondant à un contrôle historique (c’est-à-dire l’étude TIGET sur l’histoire naturelle de la maladie [HN]), évaluée à l’année 2 après le traitement (voir Tableau 4), et

• Activité de ARSA : Une augmentation significative (≥ 2 ET) de l’activité de l’ARSA résiduelle par rapport aux valeurs avant traitement, mesurée dans les cellules mononuclées du sang périphériques (PBMC) 2 ans après le traitement (voir Effets pharmacodynamiques, figure 1 et tableau 5).

Les données sont présentées pour ces critères d’évaluation à 2, 3 et 5 ans après le traitement pour la population d’efficacité intégrée (n = 45) chez les patients PSLI, PSEJ et ESEJ. Les patients atteints de LDM à apparition précoce et traités avant l’apparition des symptômes manifestes ont montré un développement moteur normal, une stabilisation ou un ralentissement dans la vitesse de progression de la dysfonction motrice, mesuré par le score total GMFM (%) (voir tableau 4).

Selon un modèle ANCOVA ajusté pour l’âge lors de l’évaluation de la GMFM et du traitement, la différence moyenne entre les patients PSLI traités et les patients LI du même âge non traités provenant de l’étude HN était de 70,5 % à l’année 2, de 82,5 % à l’année 3 et de 81,7 % à l’année 5. La différence moyenne entre les patients PSEJ traités et les patients EJ du même âge non traités était de 45,4 % à l’année 2 et de 49,9 % à l’année 3. Des données limitées étaient disponibles à l’année 5 chez les patients PSEJ. La différence moyenne entre les patients ESEJ traités et les patients EJ du même âge non traités était de 41,3 % à l’année 2 et de 43,8 % à l’année 3. Ces différences de traitement étaient toutes statistiquement significatives en faveur de Libmeldy.

Bien qu’elle ne soit pas statistiquement significative, une différence nette dans le score total GMFM a également été notée entre les patients ESEJ traités et les patients EJ non traités et appariés selon l’âge à l’année 5 (31,4 % ; p = 0,176).

a La mesure de la fonction motrice globale deux ans après le traitement constituait un co-critère principal d’évaluation de l’étude clinique d’enregistrement. Remarque : analyse de l’ajustement de la covariance en fonction du traitement et de l’âge. Les valeurs p proviennent d’un test d’hypothèse à 5 % à deux bornes avec hypothèse nulle d’une différence de 10 %. IC : intervalle de confiance ; GMFM : mesure de la fonction motrice globale (gross motor function measurement) ; NC : non calculé ; HN : histoire naturelle.

Une augmentation statistiquement significative de l’activité ARSA dans les PBMC a été observée après la fin du traitement, par comparaison aux taux de référence avant traitement à l’année 2 (46,2 fois plus ; p < 0,001), à l’année 3 (54,7 fois plus ; p < 0,001) et à l’année 5 (43,1 fois plus ; p < 0,001) chez les patients PSLI. Chez les patients PSEJ, une augmentation statistiquement

significative de l’activité ARSA dans les PBMC a été observée à l’année 2 (13,4 fois plus ; p < 0,001) et à l’année 3 (26,5 fois plus ; p < 0,001). Des données limitées étaient disponibles à l’année 5 chez les patients PSEJ. Chez les patients ESEJ, une augmentation statistiquement significative de l’activité ARSA dans les PBMC a été observée à l’année 2 (4,7 fois plus ; p = 0,033), à l’année 3 (8,7 fois plus ; p = 0,004) et à l’année 5 (16,6 fois plus ; p = 0,002) (Voir tableau 5).

a Ratio en moyennes ajustées à partir d’un modèle mixte pour mesures répétées des données sur l’échelle logarithmique, en ajustant pour la visite, référence par interaction visite, sous-type de maladie et sous-type de maladie par interaction visite. IC : intervalle de confiance ; NC : non calculé.

Survie sans trouble moteur sévère

La détérioration de la fonction motrice globale a également été évaluée à l’aide du critère d’évaluation de la survie sans trouble moteur sévère (intervalle allant de la naissance à la première occurrence d’un GMFC-MLD de niveau 5 ou supérieur ou au décès, selon l’événement qui survient en premier) chez les patients PSLI, PSEJ et ESEJ de l’ensemble des données d’efficacité intégrée (N = 45).

Le risque de troubles moteurs sévères (GMFC-MLD de niveau ≥ 5) ou de décès a été significativement réduit chez les patients PSLI, PSEJ et ESEJ traités par rapport aux patients HN atteints du même sous-type de LDM (test de log rank non stratifié p < 0,001 [PSLI], p = 0,001 [PSEJ], p < 0,001 [ESEJ]) (voir Figure 2).

Libmeldy Histoire naturelle CENSURÉ

Âge chronologique (années)

Nbre de sujets à risque

Libmeldy Histoire naturelle

Pourcentage de Kaplan-Meier

PSLI

Libmeldy Histoire naturelle CENSURÉ

Âge chronologique (années)

Nbre de sujets à risque

Histoire naturelle

Libmeldy

Pourcentage de Kaplan-Meier

Libmeldy Histoire naturelle CENSURÉ

Âge chronologique (années)

Nbre de sujets à risque

Libmeldy Histoire naturelle

Pourcentage de Kaplan-Meier

La survie sans troubles moteurs sévères est définie comme l’intervalle depuis la naissance jusqu’à la perte de la locomotion et de la possibilité de s’asseoir sans soutien (GMFC-MLD de niveau 5 ou supérieur) ou au décès toutes causes confondues, selon l’événement qui survient en premier, sans quoi le patient est censuré à la dernière date d’évaluation GMFC-MLD.

Cognition

La cognition a été évaluée dans l’ensemble des données d’efficacité intégrée (N = 45) chez les patients PSLI, PSEJ et ESEJ. La fonction cognitive a été définie comme suit : fonction cognitive normale,

QI ≥ 85 ; légère atteinte cognitive, QI ≥ 70 et < 85 ; atteinte cognitive modérée, QI > 55 et < 70 ; atteinte cognitive sévère, QI ≤ 55. La fonction cognitive a été régulièrement évaluée sur la base du QI de performance (PIQ) ainsi que du QI verbal (VIQ).

Pour le groupe PSLI, les données de 24 patients sont disponibles sur une période médiane de 4,3 ans (intervalle de 0,9 à 13,2 ans) après le traitement. Lors du dernier suivi disponible pour le PIQ, un total de 17/24 patients a obtenu un score ≥ 85, 5/24 patients un score ≥ 70 et < 85, 1/24 un score > 55 et

< 70 et 1/24 un score ≤ 55. Lors du dernier suivi disponible pour le VIQ, 14/24 ont obtenu un score

≥ 85, 7/24 un score ≥ 70 et < 85 et 3/24 un score > 55 et < 70, ce qui indique que la majorité des patients PSLI traités présentaient une fonction cognitive normale ou une légère atteinte cognitive. Les patients LI non traités présentaient une atteinte cognitive sévère, la plupart présentant les plus faibles niveaux de cognition.

Pour le groupe PSEJ, les données de 10 patients sont disponibles sur une période médiane de 3,5 ans (intervalle de 1,9 à 9,2 ans) après le traitement. Lors du dernier suivi disponible pour le PIQ, les

10 patients présentaient un score ≥ 85. Lors du dernier suivi disponible pour le VIQ, 9/10 présentaient un score ≥ 85, et 1/10 un score ≥ 70 et < 85, ce qui indiquait que la majorité des patients PSEJ traités avaient une fonction cognitive normale ou une légère atteinte cognitive.

Pour le groupe ESEJ, les données de 5 patients sont disponibles sur une période médiane de 3,5 ans (intervalle de 1,9 à 9,2 ans) après le traitement. Lors du dernier suivi disponible pour le PIQ, 2/5 ont présenté un score ≥ 85, 3/5 un score ≥ 70 et < 85. Lors du dernier suivi disponible pour le VIQ, 1/5 a présenté un score ≥ 85, 2/5 un score ≥ 70 et < 85, et 2/5 un score > 55 et < 70, ce qui indiquait que la majorité des patients ESEJ traités avaient une fonction cognitive normale ou une légère atteinte cognitive. Les patients EJ non traités présentaient une atteinte cognitive sévère, la plupart présentant les plus faibles niveaux de cognition.

Survie globale

Le risque de décès était significativement réduit chez les patients PSLI par rapport aux patients LI HN (test de log rank non stratifié p < 0,001). Les patients PSLI non traités sont décédés et 6 patients sur 24 ont atteint l’âge de 10 ans. À titre de comparaison, 20 patients LI HN sur 31 (65 %) sont décédés et l’âge de décès réel médian de ces patients était de 5,9 ans (intervalle de 3,5 à 13,4 ans).

Le risque de décès des patients EJ traités (PSEJ et ESEJ) était semblable à celui des patients EJ HN (test de log rank non stratifié p = 0,976 [PSEJ], p = 0,153 [ESEJ]). Les patients EJ HN non traités ont tous atteint un état de handicap sévère (voir Figure 2) tandis que les patients EJ traités avec Libmeldy ont maintenu leurs capacités motrices et cognitives.

Un patient PSEJ sur 14 (7 %) est décédé à la suite d’un infarctus ischémique cérébral, qui n’a pas été considéré comme étant lié à Libmeldy.

Il convient de noter que deux autres décès dues à la progression de la maladie ont été enregistrées parmi les patients EJ de l’étude d’enregistrement (étude 201222), qui étaient entrés en phase de progression rapide de la maladie au moment du traitement (voir rubrique suivante). Les deux décès n’ont pas été considérés comme étant liés au traitement par Libmeldy.

Patients avec symptômes avancés traités par Libmeldy pendant le développement clinique (N = 4)

• Un patient LI et 3 patients EJ traités dans le cadre des études cliniques n’ont pas été inclus dans la population d’efficacité intégrée car leur maladie était trop avancée au moment du traitement.Le patient LI a présenté des symptômes liés à la maladie entre l’étape de sélection et l’administration de Libmeldy et a été considéré comme symptomatique au moment du traitement. La progression de ce patient après traitement était comparable à celle des patients HN non traités tant au niveau de la fonction cognitive que motrice.

• Trois patients EJ symptomatiques ayant passé le stade symptomatique précoce et étant entrés en phase de progression rapide de la maladie au moment du traitement par Libmeldy ont présenté une détérioration des fonctions motrices et cognitives comparable à celle observée chez des patients HN non traités, et la progression de la maladie a entraîné la mort de deux d’entre eux. Deux des trois patients présentaient une détérioration entre les évaluations de sélection et les évaluations de référence (au début du schéma de conditionnement) et un QI inférieur à 85 (82 et 58) à l’inclusion. Le troisième patient présentait un trouble moteur progressif, des troubles de la parole et plusieurs anomalies neurologiques au moment du traitement.

Population pédiatrique

Libmeldy a été étudié chez des nourrissons et des enfants âgés de 0,6 à 11,6 ans au moment du traitement.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Libmeldy dans le sous-groupe de patients « juvénile tardif » (late juvenile) de la population pédiatrique atteinte de leucodystrophie métachromatique (c’est-à-dire les patients atteints de LDM âgés de 7 ans à moins de 17 ans au moment de l’apparition de la maladie) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Libmeldy est un médicament de thérapie génique composé de cellules autologues qui ont été génétiquement modifiées ex vivo. La nature de Libmeldy est telle que les études conventionnelles de pharmacocinétique, d’absorption, de métabolisme et d’élimination ne sont pas applicables. La biodistribution de Libmeldy et de cellules filles a néanmoins été étudiée et des preuves de biodistribution dans les tissus hématopoïétiques et les organes cibles de la maladie (y compris le cerveau) ont été observées.

Diméthylsulfoxyde Chlorure de sodium Albumine humaine

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6 mois.

Une fois décongelé : maximum 2 heures à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C).

Conserver la (les) poche(s) de perfusion dans la (les) cassette(s) métallique(s).

Libmeldy doit être conservé dans la phase vapeur de l’azote liquide (< -130 °C) et être maintenu congelé jusqu’à ce que le patient soit prêt à recevoir le traitement afin de garantir que des cellules

viables sont disponibles pour l’administration au patient. Le médicament décongelé ne doit pas être recongelé.

Pour les conditions de conservation du médicament après décongélation, voir la rubrique 6.3.

Poche(s) de perfusion de 50 mL en éthylène-acétate de vinyle (EVA) munie(s) de deux dispositifs de perfusion disponibles, chacune emballée dans un sac de suremballage en EVA et placée à l’intérieur d’une cassette métallique.

Libmeldy est expédié de l’usine de fabrication au lieu de stockage du centre de traitement dans un conteneur pour cryoconservation, qui peut contenir plusieurs cassettes métalliques destinées à un seul patient. Chaque cassette métallique contient une seule poche de perfusion de Libmeldy.

et manipulations

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament

• Ce médicament contient des cellules sanguines humaines. Les professionnels de la santé qui manipulent Libmeldy doivent prendre les précautions appropriées (port de gants, de vêtements de protection et de lunettes de protection) pour éviter toute transmission potentielle de maladies infectieuses.

• Libmeldy doit être maintenu en permanence à une température inférieure à -130 °C, jusqu’à ce que le contenu de la poche soit décongelé pour perfusion.

  Définition de la dose à administrer

• Compte tenu des informations posologiques fournies à la rubrique 4.2, la dose à perfuser et le nombre de poches de perfusion à utiliser doivent être définis en fonction du nombre total de cellules CD34⁺ fournies indiqué sur la fiche d’information du lot (c’est-à-dire la « dose fournie » calculée en fonction du poids du patient au moment de la collecte des cellules). La dose de Libmeldy à administrer doit également tenir compte du poids du patient au moment du traitement et du fait que toute poche utilisée doit être administrée dans son intégralité.

  Préparation avant l’administration

• Il est possible qu’un patient nécessite plusieurs poches de perfusion. Chaque poche de perfusion est fournie dans un sac de suremballage, contenu dans une cassette métallique.

• La ou les poches de perfusion emballées dans les sacs de suremballage doivent être conservées à l’intérieur de leurs cassettes métalliques dans la phase de vapeur de l’azote liquide à < -130 °C, jusqu’à ce qu’elles soient prêtes à être décongelées et perfusées.

• Prendre en compte toutes les poches de perfusion et confirmer pour chaque poche de perfusion qu’elle n’a pas dépassé la date de péremption à l’aide de la fiche d’information du lot jointe.

• Une solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection doit être disponible pour amorcer la tubulure avant la perfusion et pour rincer la poche de perfusion et la tubulure après la perfusion.

  Inspection avant décongélation

• Ne pas retirer la cassette métallique du stockage cryogénique ou décongeler Libmeldy avant que le patient ne soit prêt à recevoir la perfusion. Le moment de la décongélation de la ou des poches de perfusion contenant Libmeldy et celui de la perfusion doivent être coordonnés. Confirmer l’heure de perfusion à l’avance et ajuster l’heure de début de décongélation afin que le traitement soit disponible pour la perfusion lorsque le patient est prêt.

• Ouvrir la cassette métallique et vérifier l’intégrité du sac de suremballage et de la poche de perfusion avant la décongélation. Si une poche de perfusion est abîmée, suivre les recommandations locales pour la manipulation des déchets de matières d’origine humaine et contacter Orchard Therapeutics immédiatement.

• Avant de décongeler Libmeldy, il faut vérifier que l’identité du patient correspond aux informations uniques sur le patient indiquées sur les étiquettes des emballages et sur la fiche d’information du lot qui les accompagne. Libmeldy est réservé seulement à un usage autologue. Ne pas décongeler ou perfuser Libmeldy si les informations figurant sur l’étiquette spécifique au patient sur la poche de perfusion ne correspondent pas au patient en question.

  Décongélation

• Après avoir soigneusement retiré la poche de perfusion de la cassette métallique, décongeler celle-ci dans son sac de suremballage scellé à 37 °C dans un dispositif de décongélation contrôlée jusqu’à ce qu’il n’y ait plus de glace visible dans la poche de perfusion.

• Une fois la décongélation terminée, le sac doit être immédiatement retiré du dispositif de décongélation.

• Ouvrir soigneusement le sac de suremballage pour retirer la poche de perfusion, qui doit être conservée à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C) jusqu’à la perfusion.

• Masser doucement la poche de perfusion pour remettre les cellules en suspension. Le contenu de la poche de perfusion doit être inspecté pour détecter tout reste visible d’agrégat cellulaire. Les petits agrégats cellulaires doivent être dispersés en les mélangeant délicatement manuellement. Ne pas secouer la poche.

• La poche de perfusion ne doit pas être lavée, tournée vers le bas, faire l’objet d’un prélèvement et/ou être remise en suspension dans un autre milieu avant la perfusion.

• Libmeldy ne doit pas être irradié car l’irradiation pourrait entraîner une inactivation du produit.

• Si plusieurs poches de perfusion sont prévues pour la dose de traitement du patient, la poche suivante ne doit être décongelée qu’après perfusion complète du contenu de la poche précédente.

  Administration

• Libmeldy doit être administré sous forme de perfusion intraveineuse par l’intermédiaire d’un cathéter veineux central, conformément aux procédures habituelles du centre d’administration des produits de thérapie cellulaire.

• Le dispositif d’administration recommandé est composé d’un kit de transfusion sanguine équipé d’un filtre de 200 µm.

• Chaque poche doit être perfusée par gravité dans les 2 heures suivant la décongélation, y compris toute interruption pendant la perfusion, afin de préserver la viabilité maximale du produit.

• Le débit de perfusion maximal est de 5 mL/kg/h, et le contenu de chaque poche doit être perfusé en 30 minutes environ.

• Lorsque plusieurs poches de Libmeldy sont nécessaires, il convient de perfuser une seule poche de produit par heure.

• Les patients qui n’ont jamais été exposés auparavant au DMSO doivent faire l’objet d’une surveillance étroite. Les signes vitaux (tension artérielle, fréquence cardiaque et saturation en oxygène) et l’apparition de tout symptôme doivent être surveillés avant le début de la perfusion, pendant la perfusion et après la perfusion de chaque poche de Libmeldy conformément aux recommandations de l’établissement.

• À la fin de la perfusion, rincer la totalité de Libmeldy restant dans la poche de perfusion et toute tubulure associée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour s’assurer que le plus grand nombre possible de cellules soit administré au patient. Le volume de perfusion doit faire l’objet d’une attention particulière en fonction de l’âge et du poids du patient.

  Mesures à prendre en cas d’exposition accidentelle

• En cas d’exposition accidentelle, il convient de suivre les recommandations locales sur la manipulation de matériel d’origine humaine. Les surfaces de travail et le matériel susceptibles d’avoir été en contact avec Libmeldy doivent être décontaminés avec un désinfectant approprié.

  Précautions à prendre pour l’élimination du médicament

• Tout médicament non utilisé et tout matériel ayant été en contact avec Libmeldy (déchets solides et liquides) doivent être manipulés et éliminés comme des déchets potentiellement infectieux, conformément aux procédures locales sur la manipulation de matériel d’origine humaine.