OJEMDA 25 mg/mL, poudre pour suspension buvable
- TOVORAFÉNIB
- Non
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RCP - OJEMDA 25 mg/mL
Ojemda est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients âgés de 6 mois et plus atteints d’un gliome pédiatrique de bas grade (GBG) porteur d’une fusion ou d’un réarrangement BRAF, ou d’une mutation BRAF V600, qui ont progressé après un ou plusieurs traitements systémiques antérieurs (pour la sélection des patients sur la base des biomarqueurs, voir rubrique 4.2).
Le traitement par le tovorafénib doit être initié et supervisé par un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux.
Sélection des patients
Avant de prendre le tovorafénib, les patients doivent avoir la confirmation de la présence d’une fusion ou d’un réarrangement BRAF, ou de la mutation BRAF V600, évalué par un dispositif médical de diagnostic in vitro (DMDIV) portant le marquage CE et destiné à cet usage. Si le DMDIV marqué CE n'est pas disponible, la confirmation de la fusion ou du réarrangement BRAF ou de la mutation BRAF V600 doit être déterminée par un autre test validé.
Posologie
La dose recommandée de tovorafénib en fonction de la surface corporelle est de 380 mg/m² une fois par semaine. La dose maximale recommandée est de 600 mg une fois par semaine (voir tableau 1). Ojemda peut être administré sous forme de suspension buvable (voir tableau 1) ou de comprimé à libération immédiate (voir le résumé des caractéristiques du produit du tovorafénib 100 mg, comprimé pelliculé).
La dose recommandée pour les patients dont la surface corporelle est inférieure à 0,3 m² n'a pas été établie.
Tableau 1 : Dose recommandée en fonction de la surface corporelle
| Surface corporelle | Dose en volume* | Dose recommandée (une fois par semaine) |
| 0,30-0,35 m2 | 5 mL | 125 mg |
| 0,36-0,42 m2 | 6 mL | 150 mg |
| 0,43-0,48 m2 | 7 mL | 175 mg |
| 0,49-0,54 m2 | 8 mL | 200 mg |
| 0,55-0,63 m2 | 9 mL | 225 mg |
| 0,64-0,77 m2 | 11 mL | 275 mg |
| 0,78-0,83 m2 | 12 mL | 300 mg |
| 0,84-0,89 m2 | 14 mL | 350 mg |
| 0,90-1,05 m2 | 15 mL | 375 mg |
| 1,06-1,25 m2 | 18 mL | 450 mg |
| 1,26-1,39 m2 | 21 mL | 525 mg |
| ≥ 1,40 m2 | 24 mL | 600 mg |
* La dose maximale par flacon est de 300 mg (12 mL).
Durée du traitement
Le traitement par le tovorafénib doit être poursuivi une fois par semaine jusqu'à la progression de la maladie, la perte du bénéfice clinique ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.
Oubli ou retard d’administration de dose
Si une dose a été oubliée depuis 3 jours ou moins, la dose oubliée doit être prise dès que possible, et la dose suivante doit être prise le jour habituellement prévu.
Si une dose a été oubliée depuis plus de 3 jours, la dose oubliée ne doit pas être prise et la dose suivante doit être prise le jour habituellement prévu.
Un délai minimum d’au moins 4 jours doit être respecté entre chaque prise.
Vomissements
Si des vomissements surviennent immédiatement après la prise d'une dose, celle-ci doit être répétée.
Adaptation posologique
La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de dose, une interruption temporaire du traitement ou un arrêt du traitement.
Les réductions de dose recommandées en cas d’effets indésirables de la suspension buvable de tovorafénib sont indiquées dans le tableau 2.
Tableau 2 : Réductions de dose recommandées en cas d’effets indésirables
| Surface corporelle | Première réduction de dose | Deuxième réduction de dose | ||
| Volume | Dose | Volume | Dose | |
| 0,30-0,35 m2 | 4 mL | 100 mg | 3 mL | 75 mg |
| 0,36-0,42 m2 | 5 mL | 125 mg | 4 mL | 100 mg |
| 0,43-0,48 m2 | 6 mL | 150 mg | 5 mL | 125 mg |
| 0,49-0,54 m2 | 7 mL | 175 mg | 6 mL | 150 mg |
| 0,55-0,63 m2 | 8 mL | 200 mg | 6 mL | 150 mg |
| 0,64-0,77 m2 | 9 mL | 225 mg | 8 mL | 200 mg |
| 0,78-0,83 m2 | 10 mL | 250 mg | 8 mL | 200 mg |
| 0,84-0,89 m2 | 12 mL | 300 mg | 10 mL | 250 mg |
| 0,90-1,05 m2 | 13 mL | 325 mg | 11 mL | 275 mg |
| 1,06-1,25 m2 | 15 mL | 375 mg | 13 mL | 325 mg |
| 1,26-1,39 m2 | 18 mL | 450 mg | 15 mL | 375 mg |
| ≥ 1,40 m2 | 20 mL | 500 mg | 16 mL | 400 mg |
Les adaptations posologiques recommandées en cas d'effets indésirables du tovorafénib figurent dans le tableau 3.
Tableau 3 : Adaptations posologiques recommandées en cas d’effets indésirables
| Sévérité de l’effet indésirablea | Adaptation posologiqueb |
| Hémorragie et hémorragie intratumorale | |
| Suspendre le traitement. | |
| Suspendre le traitement. | |
| Arrêt définitif du traitement. | |
| Toxicité cutanée, incluant la photosensibilité | |
| Suspendre le traitement.définitif du traitement. | |
| Evénements hépatiques | |
| Suspendre le traitement.En cas d’amélioration jusqu’à un grade ≤ 2 ou au grade avant traitement, reprendre le traitement comme indiqué ci-après :inférieure. | |
| Suspendre le traitement.définitif du traitement. | |
| Arrêt définitif du traitement. | |
| Autres effets indésirables | |
| Suspendre le traitement. | |
| Suspendre le traitement. | |
-
Grade 2 intolérable
-
Grade 3
-
En cas d’amélioration jusqu’à un grade 0-1, reprendre le traitement à une dose réduite.
-
En l’absence d’amélioration, considérer l’arrêt définitif du traitement.
-
Première survenue d’un grade 4
-
En cas d’amélioration jusqu’à un grade 0-1, reprendre le traitement à une dose réduite.
-
En l’absence d’amélioration, considérer l’arrêt définitif du traitement.
-
Récurrence d’un grade 4
-
Grade 2 intolérable
-
Grade 3 ou 4
-
En cas d’amélioration jusqu’à un grade 0-1, reprendre le traitement à une dose réduite.
-
En l’absence d’amélioration, considérer l’arrêt
-
Grade 3 ASAT ou ALAT
-
Grade 3 bilirubine
-
Si l'anomalie biologique disparaît dans les 8 jours, reprendre le traitement à la même dose.
-
Si l'anomalie biologique ne disparaît pas dans les 8 jours, reprendre le traitement à une dose
-
Première survenue de tout événement de grade 4
-
En cas d’amélioration jusqu’à un grade 0-1, reprendre le traitement à une dose inférieure.
-
En l’absence d’amélioration, considérer l’arrêt
-
Récidive d’un grade 4
-
Grade 2 intolérable
-
Grade 3
-
En cas d’amélioration jusqu’à un grade 0-1, reprendre le traitement à une dose réduite.
-
En l’absence d’amélioration, considérer l’arrêt définitif du traitement.
-
Grade 4
-
En cas d’amélioration jusqu’à un grade 0-1, reprendre le traitement à une dose réduite.
-
En l’absence d’amélioration, considérer l’arrêt du traitement.
a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.0.
b Voir tableau 2 pour les réductions de dose recommandées.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant des anomalies légères des tests de la fonction hépatique (définies par des valeurs de bilirubine ≤ limite supérieure de la normale [LSN] et d’aspartate aminotransférase [ASAT] > LSN, ou de bilirubine > 1 à 1,5 fois la LSN quelle que soit la valeur d’ASAT). Le tovorafénib n'a pas été étudié chez les patients présentant des anomalies modérées des tests de la fonction hépatique (définies par une valeur de bilirubine > 1,5 à
3 fois la LSN quelle que soit la valeur d’ASAT) ou des anomalies sévères des tests de la fonction hépatique (définies par une valeur de bilirubine > 3 fois la LSN quelle que soit la valeur d’ASAT) (voir rubrique 5.2).
Les patients présentant une anomalie modérée ou sévère des tests de la fonction hépatique doivent être surveillés attentivement lorsqu'ils sont traités par le tovorafénib.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients ayant une atteinte de la fonction rénale légère à modérée (DFGe ≥ 30 mL/min/1,73 m² calculé par l'équation de Schwartz ou l'équation MDRD). Le tovorafénib n'a pas été étudié chez les patients ayant une atteinte de la fonction rénale sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m²) (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
L'expérience clinique du tovorafénib en pédiatrie est limitée, en particulier dans la tranche d'âge spécifique comprise entre 6 mois et 2 ans. La sécurité et l'efficacité du tovorafénib chez les enfants âgés de moins de 6 mois n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d’administration
Ojemda est administré par voie orale.
Si le patient est dans l’incapacité d'avaler et qu'il est équipé d'une sonde nasogastrique, la poudre pour suspension buvable peut être administrée par la sonde (voir rubrique 6.6).
Ojemda peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2) et doit être pris à une heure fixe, une fois par semaine.
Ojemda doit être administré aux patients pédiatriques sous la surveillance d'un adulte.
La poudre pour suspension buvable Ojemda doit être reconstituée avant d'être administrée (voir rubrique 6.6). Avant la première utilisation de la suspension buvable, les aidants (et, le cas échéant, les patients) doivent recevoir des instructions sur la préparation, la posologie et l'administration correctes d'Ojemda.
Des instructions détaillées sur la préparation et l'administration de la poudre pour suspension buvable sont fournies à la rubrique 6.6 et à la fin de la notice.
La poudre pour suspension buvable et les comprimés pelliculés peuvent être utilisés indifféremment (voir le résumé des caractéristiques du produit du tovorafénib 100 mg, comprimé pelliculé). Pour les patients qui ne peuvent pas avaler ou dont la surface corporelle est inférieure à 0,9 m², la suspension buvable doit être utilisée.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Hémorragies intratumorales
Des cas d'hémorragie intratumorale (incluant des cas d’hémorragie tumorale et d’hémorragie tumorale intracrânienne) ont été rapportés très fréquemment chez les patients traités par le tovorafénib (voir rubrique 4.8). Les patients et les aidants doivent être informés du risque d'hémorragie intratumorale pendant le traitement par le tovorafénib. Le risque d'hémorragie tumorale peut être augmenté en cas d'utilisation concomitante d'anticoagulants et d'antiagrégants plaquettaires. Il convient de surveiller régulièrement l'apparition de signes et symptômes d'hémorragie et de procéder à une évaluation lorsque cela est indiqué cliniquement. La survenue d’événements hémorragiques doit être prise en charge par une suspension ou un arrêt du traitement (voir rubrique 4.2).
Autres événements hémorragiques
Des événements hémorragiques ont été rapportés très fréquemment chez des patients prenant du tovorafénib. En cas d'hémorragie, les patients doivent être traités comme indiqué cliniquement (voir rubrique 4.8). Les patients et les aidants doivent être informés du risque d'hémorragie pendant le traitement par le tovorafénib. Le risque d'hémorragie peut être augmenté en cas d'utilisation concomitante d'anticoagulants et d'antiagrégants plaquettaires. Il convient de surveiller régulièrement l’apparition de signes et symptômes d'hémorragie et de procéder à une évaluation lorsque cela est indiqué cliniquement. La survenue d'événements hémorragiques doit être prise en charge par une suspension du traitement, une réduction de dose ou un arrêt du traitement (voir rubrique 4.2).
Effet sur la croissance
Des réductions de la vitesse de croissance ont été rapportées très fréquemment chez les patients traités par le tovorafénib (voir rubrique 4.8). Les patients et les aidants doivent être informés du risque d'effet sur la croissance pendant le traitement par le tovorafénib. La croissance et le développement doivent être surveillés avant le début du traitement, régulièrement pendant le traitement et après l'arrêt du traitement par le tovorafénib.
Événements hépatiques
Des événements hépatiques, notamment une augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT), de l'aspartate aminotransférase (ASAT) et de la bilirubine, ont été rapportés très fréquemment chez les patients traités par le tovorafénib (voir rubrique 4.8).
Une surveillance des tests de la fonction hépatique, y compris les taux d'ASAT, d'ALAT et de bilirubine, doit être effectuée avant le début du traitement, un mois après le début du traitement et régulièrement pendant le traitement par le tovorafénib. Le traitement doit être suspendu et repris à la même dose ou à une dose réduite en cas d’amélioration, ou arrêté définitivement en fonction de la sévérité (voir rubrique 4.2).
Toxicité cutanée incluant la photosensibilité
Des éruptions cutanées incluant des réactions de photosensibilité ont été rapportées très fréquemment chez les patients traités par le tovorafénib (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de réactions cutanées. Une consultation dermatologique et la mise en place de soins de support doivent être envisagées si cela est indiqué cliniquement. Les patients et les aidants doivent être informés du risque d’éruption cutanée et de photosensibilité pendant le traitement par le tovorafénib. Des mesures de précaution contre l'exposition aux ultraviolets, telles que l'utilisation d'un écran solaire (facteur de protection solaire SPF ≥ 50), de lunettes de soleil et/ou de vêtements de protection sont recommandées pendant le traitement par le tovorafénib. Le traitement doit être suspendu puis repris à une dose réduite ou arrêté définitivement en fonction de la sévérité de l'effet indésirable (voir rubrique 4.2 et rubrique 4.8).
Femmes en âge de procréer/ Contraception chez les femmes et les hommes
Avant d’initier le traitement chez les femmes en âge de procréer, une information appropriée sur les méthodes efficaces de contraception doit être fournie.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception non hormonale efficace, telle qu'une méthode barrière, pendant le traitement et pendant 28 jours après la dernière prise de tovorafénib (voir rubrique 4.5 et rubrique 4.6). Les patients masculins ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser des préservatifs et une contraception efficace pendant le traitement par le tovorafénib et pendant les 2 semaines suivant la dernière prise (voir rubrique 4.6).
Tumeurs associées à la neurofibromatose de type 1 (NF1)
Sur la base de données non cliniques dans des modèles de NF1 sans altération de BRAF, le tovorafénib peut favoriser la croissance tumorale chez les patients atteints de tumeurs associées à la NF1 (voir rubrique 5.3). La preuve d'une altération de BRAF devra être confirmée avant d'initier le traitement par le tovorafénib.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Effets d'autres médicaments sur le tovorafénib
Le tovorafénib est un substrat de l'enzyme de métabolisation CYP2C8.
Inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C8
Les inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C8 sont susceptibles d'augmenter l'exposition au tovorafénib sur la base d'une compréhension mécaniste de son élimination, ce qui peut augmenter le risque d'effets indésirables avec le tovorafénib (voir rubrique 5.2). L’administration concomitante du tovorafénib avec un inhibiteur puissant ou modéré du CYP2C8 (par exemple le gemfibrozil) doit être évitée.
Inducteurs puissants ou modérés du CYP2C8
Les inducteurs puissants ou modérés du CYP2C8 sont susceptibles de diminuer l'exposition au tovorafénib sur la base d'une compréhension mécaniste de son élimination, ce qui peut réduire l'efficacité du tovorafénib (voir rubrique 5.2). L’administration concomitante du tovorafénib avec un inducteur puissant ou modéré du CYP2C8 (par exemple la carbamazépine) doit être évitée.
Effets du tovorafénib sur d'autres médicaments
Substrats du CYP3A
Le tovorafénib est un inducteur du CYP3A. L'administration concomitante de tovorafénib est susceptible de diminuer l'exposition à certains substrats du CYP3A, ce qui peut réduire l'efficacité de ces substrats (voir rubrique 5.2). L’administration concomitante du tovorafénib avec certains substrats du CYP3A (par exemple le tacrolimus) doit être évitée lorsque des changements de concentration minimes peuvent conduire à des échecs thérapeutiques graves. Si l’administration concomitante ne peut être évitée, surveiller les patients pour détecter toute perte d'efficacité, sauf recommandation contraire dans le résumé des caractéristiques du produit des substrats du CYP3A.
L'administration concomitante de tovorafénib et de contraceptifs hormonaux (substrats du CYP3A) peut rendre les contraceptifs hormonaux inefficaces (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.2). L’administration concomitante de contraceptifs hormonaux avec le tovorafénib doit être évitée. Si l’administration concomitante ne peut être évitée, une méthode contraceptive non hormonale efficace supplémentaire
doit être utilisée pendant l’administration concomitante et pendant les 28 jours suivant l'arrêt du tovorafénib.
Substrats du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8 et du CYP2C9
Les données in vitro montrent que le tovorafénib pourrait avoir la capacité d’induire le CYP1A2 et le CYP2B6 et la capacité d’inhiber le CYP2C8 et le CYP2C9. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue. Lorsque le tovorafénib est administré concomitamment à des médicaments métabolisés par ces enzymes, une surveillance appropriée est recommandée.
Substrats des transporteurs
Les données in vitro montrent que le tovorafénib pourrait avoir la capacité d’inhiber les BCRP, OATP1B1, OATP1B3 et MATE1. La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue. Lorsque le tovorafénib est administré concomitamment à des médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs, une surveillance appropriée est recommandée.
Femmes en âge de procréer/Contraception chez la femme et chez l’homme
Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant de commencer le traitement par le tovorafénib.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement et pendant les 28 jours suivant l'arrêt du tovorafénib. Le tovorafénib peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux, et une contraception non hormonale efficace, telle qu'une méthode barrière, doit être utilisée (voir rubrique 4.5). Les patients masculins ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser des préservatifs et des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement par le tovorafénib et pendant les 2 semaines suivant la dernière prise.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du tovorafénib chez la femme enceinte. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le tovorafénib ne doit pas être administré aux femmes enceintes, sauf si le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur le risque possible pour le fœtus. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. Si une patiente devient enceinte alors qu'elle prend du tovorafénib, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si le tovorafénib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu, c'est pourquoi l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par le tovorafénib et pendant les 2 semaines suivant la dernière prise.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur les effets du tovorafénib sur la fertilité chez les humains. D'après les résultats obtenus chez l'animal, le tovorafénib peut avoir un impact sur la fertilité des hommes et des femmes en âge de procréer et cet effet est susceptible de ne pas être réversible (voir rubrique 5.3).
Le tovorafénib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il convient de tenir compte de l'état clinique du patient et du profil des effets indésirables du tovorafénib lorsqu'on évalue l’aptitude du patient à accomplir des tâches qui requièrent du discernement, des capacités motrices ou cognitives. Les patients doivent être informés que le tovorafénib peut causer de la fatigue, susceptible d’affecter ces activités.
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité du tovorafénib est basé sur les données groupées de 137 patients âgés de 6 mois et plus, atteints de GBG pédiatrique en rechute ou réfractaire et porteur d’une altération de BRAF dans une étude clinique (FIREFLY-1, bras 1 et 2). La durée médiane de traitement était de 22,5 mois (intervalle : 0,7 à 32,1 mois). La population d’analyse de la tolérance incluait des patients dont l'âge médian était de 9 ans (intervalle : 1 à 24 ans) ; 3 (2 %) patients étaient âgés de 6 mois à < 2 ans, 93 (68 %) patients étaient âgés de 2 ans à < 12 ans, et 41 (30 %) patients étaient âgés de plus de 12 ans.
Les effets indésirables les plus fréquents par terme préférentiel individuel MedDRA ont été les suivants : couleur des cheveux ou des poils modifiée (77,4 %), créatine phosphokinase sanguine augmentée (62,0 %), fatigue (60,6 %), anémie (60,6 %), vomissements (56,2 %), hypophosphatémie (52,6 %), céphalée (52,6 %), éruption cutanée maculopapuleuse (50,4 %), fièvre (46,7 %), retard de croissance (43,1 %), sécheresse cutanée (40,9 %), aspartate aminotransférase augmentée (38,0 %), lactate déshydrogénase sanguine augmentée (38,0 %), nausée (37,2 %), constipation (36,5 %), infection des voies aériennes supérieures (35,8 %), dermatite acnéiforme (34,3 %), épistaxis (32,1 %), diminution de l'appétit (29,9 %) et périonyxis (29,9 %).
Les effets indésirables graves les plus fréquents ont été le retard de croissance (6,6 %), les vomissements (6,6 %) et l'hémorragie tumorale (5,1 %).
L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté ayant entraîné une réduction de dose du tovorafénib chez plus de 5 % des patients était l’éruption cutanée maculopapuleuse (5,1 %). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ayant entraîné une interruption du tovorafénib chez plus de 5 % des patients étaient : fièvre (13,9 %), éruption cutanée maculopapuleuse (10,2 %), vomissements (10,2 %), fatigue (5,8 %), nausée (5,1 %), céphalée (5,1 %) et alanine aminotransférase augmentée (5,1 %).
Les effets indésirables ayant entraîné l'arrêt définitif du tovorafénib chez plus d'un patient étaient le retard de croissance (2,9 %) et l'hémorragie tumorale (2,9 %).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés chez les patients traités par le tovorafénib en monothérapie dans l’étude FIREFLY-1 (n=137) sont listés dans le Tableau 4. Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d’organes MedDRA et selon la convention de fréquence suivante : très fréquent (≥ 1/10) et fréquent (≥ 1/100 à < 1/10). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
Tableau 4 : Effets indésirables rapportés chez les patients atteints de GBG pédiatrique dans l'étude FIREFLY-1 (n=137)
| Infections et infestations | |
| Très fréquent | Infection des voies aériennes supérieures, périonyxis, infection virale |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | |
| Très fréquent | Anémiea |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | |
| Très fréquent | Diminution de l'appétit, hypokaliémie, hypoalbuminémie, hyponatrémie |
| Affections du système nerveux | |
| Très fréquent | Céphalée |
| Affections oculaires | |
| Fréquent | Blépharite, sécheresse oculaire |
| Affections vasculaires | |
| Très fréquent | Hémorragieb, hémorragie intratumoralec, bouffée congestive |
| Affections gastro-intestinales | |
| Très fréquent | Vomissement, nausée, constipation, douleur abdominaled, stomatitee, diarrhéef |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
| Très fréquent | Eruption cutanéeg, couleur des cheveux ou des poils modifiée,sécheresse cutanéeh, dermatite acnéiformei, prurit, dyschromie cutanéej, alopécie, réaction de photosensibilité |
| Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | |
| Très fréquent | Retard de croissancek, extrémités douloureuses, myalgie, arthralgie |
| Troubles généraux | |
| Très fréquent | Fatigue, fièvre, œdèmel |
| Investigations | |
| Très fréquent | Phosphore sanguin diminuém, créatine phosphokinase sanguine augmentée, lactate déshydrogénase sanguine augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, poids diminué, alanine aminotransférase augmentée, numération de lymphocytes diminuée, bilirubine sanguine augmentée, globules blancs diminués |
| Fréquent | Eosinophilie |
| a Inclut le terme hémoglobine diminuéeb Inclut les termes épistaxis, contusion, saignement gingival, hématome, pétéchies, hémorragie gastro-intestinale, hématémèse, émission de selles sanglantes, hémorragie gastro-intestinale basse, purpura, hémorragie subdurale, hémorragie vaginale.c Inclut les termes hémorragie tumorale, hémorragie tumorale intracrânienned Inclut le terme douleur abdominale hautee Inclut les termes ulcère aphteux, ulcération buccale, chéilite, chéilite angulaire, ulcération labialef Inclut le terme entérocoliteg Inclut les termes éruption cutanée maculopapuleuse, eczéma, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée pustuleuse, dermatite, éruption d'origine médicamenteuse, exfoliation cutanée, dermite bulleuse, éruption cutanée folliculaire, éruption cutanée maculaire, éruption cutanée prurigineuse, érythème polymorphe, éruption cutanée vésiculaireh Inclut les termes gerçures labiales, lèvres sèches, xérodermiei Inclut le terme acnéj Inclut les termes dépigmentation cutanée, hyperpigmentation cutanée, hypopigmentation cutanée, naevus mélanocytairek Inclut le terme défaut de croissancel Inclut les termes œdème de la face, gonflement du visage, œdème périorbitaire, gonflement oculaire, œdème périphérique, gonflement périphérique, œdème de la lèvre, œdème de la vulvem Inclut le terme hypophosphatémie | |
Description des effets indésirables sélectionnés
Hémorragie intratumorale
Dans l'étude FIREFLY-1, une hémorragie intratumorale (incluant les termes hémorragie tumorale et hémorragie tumorale intracrânienne) a été observée chez 13,9 % des patients, avec des événements de grade 3 ou plus rapportés chez 3,6 % des patients et un événement de grade 5 rapporté chez 0,7 % des patients. Le traitement par le tovorafénib a été définitivement arrêté en raison d'hémorragies intratumorales chez 2,9 % des patients. Le délai moyen d'apparition depuis le début du traitement par le tovorafénib était de 239,2 jours (médiane : 206 jours ; intervalle : 23 à 671 jours) et la durée moyenne de la première hémorragie intratumorale était de 30,8 jours (médiane : 19,5 jours ; intervalle : 1 jour à 88 jours).
Autres événements hémorragiques
Dans l'étude FIREFLY-1, d’autres événements hémorragiques ont été observés chez 40,1 % des patients pédiatriques, avec des événements de grade 3 ou plus chez 2,2 % des patients. L'événement hémorragique le plus fréquent (épistaxis) a été rapporté chez 32,1 % des patients et la majorité des cas était de grade 1. Un patient a eu une épistaxis (événement de grade 3). Le délai moyen d'apparition depuis le début du traitement par le tovorafénib était de 124,5 jours (médiane : 77 jours ; intervalle : 4 jours à 617 jours), et la durée moyenne de la première hémorragie était de 78,1 jours (médiane : 9 jours ; intervalle : 1 jour à 428 jours).
Retard de croissance
Les patients traités par le tovorafénib pendant une période allant jusqu'à 24 mois ont présenté une diminution des scores Z pour la taille, par rapport aux valeurs initiales, comparativement aux données de référence appariées selon l'âge et le sexe, bien que l'on puisse s'attendre à ce que les enfants atteints de GBG pédiatrique aient des vitesses de croissance modifiées par rapport à celles des enfants non atteints de cancer. Dans l'étude FIREFLY-1, un retard de croissance a été rapporté chez 44,5 % des patients âgés de 18 ans ou moins. Le retard de croissance a entraîné une interruption de traitement chez 5,1 % des patients et une réduction de dose chez 2,2 % des patients. Parmi les patients qui ont présenté un retard de croissance, avec des radiographies de la main pour évaluer l'âge osseux, il n'y a eu aucun signe de fermeture prématurée des plaques de croissance épiphysaires ou d'avancement de l'âge osseux. Le retard de croissance a entraîné l'arrêt définitif du traitement chez 2,9 % des patients. Les patients suivis après une interruption du traitement par le tovorafénib ont montré une reprise de la vitesse de croissance et une augmentation des scores Z.
Evénements hépatiques
Dans l'étude FIREFLY 1, une augmentation des ALAT a été rapportée chez 24,8 % des patients traités par le tovorafénib. Une augmentation des ASAT a été rapportée chez 38 % des patients traités par le tovorafénib. Des augmentations des ALAT et des ASAT de grade ≥ 3 ont été rapportées, respectivement, chez 5,8 % et 2,9 % des patients. De plus, une augmentation de la bilirubine a été rapportée chez 14,6 % des patients. Le délai moyen d'apparition d'une augmentation des ALAT était de 215,3 jours (intervalle : 1 à 672 jours). Le délai moyen d'apparition d'une augmentation des ASAT était de 123,4 jours (intervalle : 12 à 813 jours). Le délai moyen d’apparition d’une augmentation de la bilirubine était de 79,6 jours (intervalle : 13 à 645 jours). Une augmentation des ALAT entraînant une interruption du traitement a été rapportée chez 5,1 % des patients et une réduction de dose chez 1,5 % des patients. Une augmentation des ASAT entraînant une interruption du traitement a été rapportée chez 2,9 % des patients et une réduction de dose chez 0,7 % des patients. Une augmentation de la bilirubine entraînant une interruption du traitement a été observée chez 0,7 % des patients ; aucune réduction de dose n’a été nécessaire.
Créatine phosphokinase sanguine augmentée
Dans l'étude FIREFLY 1, une augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) sanguine a été rapportée chez 62 % des patients avec des événements de grade ≥ 3 chez 12,4 % des patients. Aucun de ces cas n'était grave. Parmi les patients ayant rapporté une augmentation de la CPK, la majorité (61,2 %) a rapporté une augmentation au cours des 4 premières semaines après le début du traitement par le tovorafénib. Certains patients ont présenté plusieurs épisodes. Une augmentation de la CPK a entraîné une interruption du traitement chez 3,6 % des patients. Le délai moyen d'apparition après le début du traitement par le tovorafénib était de 98,5 jours (médiane : 29 jours ; intervalle : 4 jours à 701 jours). La durée moyenne de la première occurrence de l'événement était de 238,4 jours (médiane : 122 jours ; intervalle : 8 à 926 jours).
Anémie
Dans l'étude FIREFLY 1, une anémie a été rapportée chez 61,3 % des patients. 13,1 % des patients ont rapporté des événements d'anémie de grade ≥ 3. La majorité de ces patients (54,8 %) a rapporté une anémie dans les 60 jours après le début du traitement par le tovorafénib. Un événement grave a été rapporté chez un patient. Aucun patient n'a arrêté le traitement en raison d'une anémie. Une anémie a nécessité une interruption du traitement ou une modification de la posologie chez 2,2 % des patients. Le délai moyen d'apparition après le début du traitement par le tovorafénib était de 107,4 jours (médiane :
57 jours ; intervalle : 8 jours à 737 jours). La durée moyenne de la première occurrence de l'anémie était de 207,1 jours (médiane : 89,5 jours ; intervalle : 1 jour à 826 jours).
Toxicité cutanée incluant la photosensibilité
Dans l'étude FIREFLY-1, des éruptions cutanées ont été observées chez 83,2 % des patients. La plupart des événements étaient légers, avec des événements de grade ≥ 3 rapportés chez 12,4 % des patients. Les éruptions cutanées ont entraîné une interruption du traitement chez 16,1 % des patients et une réduction de dose chez 8,8 % des patients, et un patient (0,7 %) a arrêté le traitement en raison d’une éruption cutanée prurigineuse. Le délai moyen d'apparition d’une éruption cutanée après le début du traitement par le tovorafénib était de 87,6 jours (médiane : 14,5 jours ; intervalle : 1 jour à 617 jours), et la durée moyenne de la première occurrence d’éruption cutanée était de 103 jours (médiane : 43 jours ; intervalle : 1 jour à 777 jours). Une photosensibilité est survenue chez 14,6 % des patients, dont un événement de grade 3 chez un seul patient (0,7 %), et a entraîné l'interruption du traitement chez un patient (0,7 %).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Il n'y a pas d'information sur le surdosage avec le tovorafénib. En cas de surdosage, le traitement par le tovorafénib doit être suspendu et le patient doit recevoir un traitement de support avec une surveillance appropriée si nécessaire. Le tovorafénib étant fortement lié aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse risque d'être inefficace dans le traitement d'un surdosage par le tovorafénib.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacologiques - OJEMDA 25 mg/mL
Classe pharmacothérapeutique : agent antinéoplasique, inhibiteurs de la protéine kinase, inhibiteurs de la sérine-thréonine kinase B-Raf (BRAF). Code ATC : L01EC04
Mécanisme d'action
Le tovorafénib est une petite molécule sélective, pénétrant le système nerveux central (SNC), inhibiteur des kinases RAF de type II ciblant la mutation BRAF V600E, les BRAF de type sauvage et les CRAF de type sauvage, incluant les monomères et dimères RAF et les fusions BRAF, en supprimant l'activation de la voie de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) (voir rubrique 5.3).
Effets pharmacodynamiques
Électrophysiologie cardiaque
À la dose recommandée de 380 mg/m2 de tovorafénib par voie orale une fois par semaine (sans dépasser 600 mg), il n'a pas été observé d'augmentation moyenne de l'intervalle
QT > 20 millisecondes. Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité du tovorafénib a été évaluée chez des patients âgés de 6 mois et plus dans le cadre d'une étude clinique, multicentrique, ouverte et à un seul bras (FIREFLY-1 [bras 1]). Les patients éligibles (n=76), âgés de 6 mois à 25 ans, devaient être atteints d'un gliome pédiatrique de bas grade (GBG)
récidivant ou réfractaire, porteur d'une altération activatrice de BRAF confirmée par des tests dans un laboratoire local. Les patients devaient également avoir au moins une lésion mesurable selon les critères RANO 2010. Tous les patients avaient reçu au moins une ligne de traitement systémique préalable et présentaient des preuves documentées de progression radiographique. Les patients dont les tumeurs présentaient une ou plusieurs altérations moléculaires activatrices supplémentaires (par exemple, mutations IDH1/2, mutations FGFR) ou les patients dont le diagnostic de neurofibromatose de type 1 (NF1) était connu ou suspecté, ont été exclus de l'étude.
Les patients ont reçu environ 420 mg/m² de tovorafénib par voie orale une fois par semaine (intervalle : 290 à 476 mg/m², soit 0,76 à 1,25 fois la dose recommandée) en fonction de leur surface corporelle, avec une dose maximale de 600 mg jusqu'à la progression de la maladie, la perte du bénéfice clinique ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.
Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 12 semaines.
Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse global (TRG) des patients, évalué par une revue indépendante sur la base des critères RANO-HGG (Response Assessment in Neuro-Oncology for High-Grade Glioma), comme critère principal, et les critères RAPNO-LGG (Response Assessment in Paediatric Neuro-Oncology). Les autres critères d'évaluation de l'efficacité étaient la durée de la réponse, le délai de réponse, le taux de réponse globale (TRG) et la survie sans progression (SSP) par une revue indépendante basée sur les critères RANO-LGG (2011).
L'âge médian était de 8,5 ans (intervalle : 2 à 21 ans) ; 14 patients avaient moins de 6 ans, 42 patients avaient entre 6 et 12 ans, 15 patients avaient entre 12 et 16 ans et 6 patients avaient plus de 16 ans et moins de 25 ans ; 53 % des patients étaient de sexe masculin ; 61 % étaient caucasiens et 93 % avaient un statut de performance Karnofsky/Lansky de 80 à 100. Les patients avaient reçu une médiane de 3 traitements systémiques antérieurs (intervalle : 1 à 9), dont 22 %, 26 %, 21 % et 30 % avaient reçu, respectivement, 1, 2, 3 et > 3 traitements systémiques antérieurs. Les traitements systémiques antérieurs les plus courants étaient des protocoles de chimiothérapie (carboplatine et vincristine).
Quarante-six (46) patients (60 %) avaient reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de la voie MAP kinase. Les localisations tumorales les plus fréquentes étaient les voies optiques (51 %), les structures médianes profondes (12 %), le tronc cérébral (8 %), le cervelet (7 %) et l'hémisphère cérébral (5 %). Soixante-trois (63) patients (83 %) présentaient une fusion ou un réarrangement BRAF et 13 patients (17 %) une mutation V600.
La durée médiane du traitement était de 23,7 mois (intervalle : 0,7 à 32,1 mois).
Conformément au protocole, les patients pouvaient également bénéficier d'une pause thérapeutique facultative après avoir terminé 26 cycles de traitement/24 mois de traitement et à la discrétion de l'investigateur : 43 % (33/76) des patients ont bénéficié d'une pause thérapeutique, 14 % (11/76) des patients ont poursuivi le traitement. Parmi les patients ayant bénéficié d'une pause thérapeutique, 3 patients (9,1 %) ont repris le traitement par le tovorafénib après avoir présenté des signes cliniques ou radiographiques de progression de la maladie.
Sur la base des critères RANO-HGG selon une évaluation indépendante, sur les 69 patients évaluables, le taux de réponse globale (TRG) était de 71,0 % (IC à 95 % : 58,8 ; 81,3), avec 23,2 % des patients en réponse complète, 47,8 % en réponse partielle et 21,7 % en stabilisation de la maladie. La durée médiane de la réponse était de 19,7 mois (IC à 95 % : 13,7 ; NE [non estimable]).
Les résultats d'efficacité basés sur les critères RAPNO-LGG sont présentés dans le tableau 5.
Tableau 5 : Résultats d'efficacité basés sur une revue indépendante dans FIREFLY-1 (bras 1)
| Critère d’efficacité | RAPNO-LGG N=76* |
| Taux de réponse globale | |
| TRG (RC+RP+RM) IC 95 %a | 52,6 % (40,8 ; 64,2) |
| Meilleure réponse globale | |
| Réponse complète (RC), n (%) | 0 (0) |
| Critère d’efficacité | RAPNO-LGG N=76* |
| Réponse partielle (RP), n (%) | 29 (38,2 %) |
| Réponse mineure (RM), n (%) | 11 (14,5 %) |
| Maladie stable (MS), n (%) | 22 (28,9 %) |
| Progression de la maladie (PM), n (%) | 13 (17,1 %) |
| Durée de la réponse (DdR) | N=40 |
| Médiane (IC à 95 %)b, en mois | 18,0 (12,0 ; 22,8) |
| Taux de DdR à ≥ 12 mois (IC à 95 %)b | 65,0 % (48,2 % ; 77,6 %) |
| Taux de DdR à ≥ 24 mois (IC à 95 %)b | 25,6 % (11,4 % ; 42,6 %) |
Abréviations : RAPNO-LGG = évaluation de la réponse en neuro-oncologie pédiatrique pour les gliomes de bas grade (Response Assessment in Paediatric Neuro Oncology for Low Grade Glioma) ; IC = intervalle de confiance.
* Au moins une lésion mesurable selon les critères d'imagerie pertinents au début de l’étude, sur la base des critères RAPNO-LGG.
a Basé sur l'intervalle de confiance exact de Clopper-Pearson.
b Basé sur l’estimation de Kaplan-Meier.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé jusqu’en juillet 2030, l’obligation de soumettre les résultats de l’étude FIREFLY 2, réalisée avec Ojemda dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du gliome pédiatrique de bas grade (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Autorisation conditionnelle
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
Les paramètres pharmacocinétiques du tovorafénib sont présentés sous forme de moyenne (coefficient de variation ou CV en %) sauf mention contraire. D'après la modélisation pharmacocinétique de population, la concentration maximale à l'état d'équilibre (Cmax) du tovorafénib est de
6,9 µg/mL (23 %) et l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (ASC) est de 508 µg.h/mL (31 %). Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre du tovorafénib est de
12 jours (33 %). L'exposition au tovorafénib augmente de manière proportionnelle à la dose. Aucune accumulation cliniquement significative du tovorafénib n'est observée.
Absorption
D'après une étude clinique réalisée chez des volontaires sains, le délai médian (minimum ; maximum) pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) du tovorafénib est de 3 heures (1,5 ;
4 heures) après l'administration d'une dose unique sous forme de comprimés ou de suspension buvable.
Effet des aliments
D'après une étude clinique réalisée chez des volontaires sains, aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la Cmax et l'ASC du tovorafénib après l'administration de comprimés
avec un repas riche en graisses (environ 859 calories au total, 54 % de graisses) par rapport à l'administration à jeun, mais le Tmax a été retardé à 6,5 heures.
Distribution
D'après le modèle de pharmacocinétique de population, le volume apparent de distribution du tovorafénib est de 60 L/m2 (23 %). Le tovorafénib est lié à 97,5 % aux protéines plasmatiques humaines in vitro. Le tovorafénib est fortement lié à l'albumine (≈ 95 %) et modérément lié à l'alpha-1 glycoprotéine acide (AGP) (≈ 42 %).
Biotransformation
Le tovorafénib est principalement métabolisé par l'aldéhyde oxydase et le CYP2C8 in vitro. Les CYP3A, CYP2C9 et CYP2C19 métabolisent le tovorafénib dans une moindre mesure.
Études sur les interactions médicamenteuses Études in vitro
Enzymes CYP450 : Le tovorafénib inhibe les CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A, mais n'inhibe pas les CYP1A2, CYP2B6 et CYP2D6 potentiellement à des concentrations cliniquement pertinentes. Le tovorafénib est un inducteur des CYP3A, CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 et CYP2C19 potentiellement à des concentrations cliniquement pertinentes.
Systèmes de transport : Le tovorafénib n'est pas un substrat de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP ou Breast Cancer Resistance Protein), de la glycoprotéine P (P-gp), de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3. Le tovorafénib n'a pas été évalué comme substrat des OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K et OCT2. Le tovorafénib inhibe potentiellement les BCRP, OATP1B1, OATP1B3 et MATE1 à des concentrations cliniquement pertinentes.
Élimination
D'après la modélisation pharmacocinétique de la population, la demi-vie terminale du tovorafénib est d'environ 56 heures (33 %) et la clairance apparente est de 0,7 L/h/m2 (31 %). D'après l'étude clinique réalisée chez des volontaires sains, après l'administration d'une dose orale unique de tovorafénib radiomarqué, 66,1% de la dose totale radiomarquée a été retrouvée dans les fèces (8,6 % sous forme inchangée) et 28,7% de la dose a été retrouvée dans les urines (0,2 % sous forme inchangée).
Populations particulières
Population pédiatrique
Sur la base de la modélisation pharmacocinétique de population, aucune différence cliniquement significative n'a été observée concernant la pharmacocinétique du tovorafénib en fonction de l'âge (intervalle : 1 à 94 ans). La Cmax et l'ASC chez les patients pédiatriques âgés de 11 mois à 17 ans se situaient dans l'intervalle des valeurs observées chez les adultes recevant la même dose par surface corporelle.
Patients atteints d’insuffisance rénale
Sur la base de la modélisation pharmacocinétique de population, aucune différence cliniquement significative du tovorafénib n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe ≥ 30 ml/min/1,73 m2 calculé par l'équation de Schwartz ou l'équation MDRD). Le tovorafénib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère
(DFGe < 30 ml/min/1,73 m2).
Patients atteints d’insuffisance hépatique
Sur la base de la modélisation pharmacocinétique de population réalisée à partir des données issues des études cliniques, aucune différence cliniquement significative du tovorafénib n'a été observée chez les patients présentant des anomalies légères des tests de la fonction hépatique (définies par des
valeurs de bilirubine ≤ limite supérieure de la normale (LSN) et d’aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN, ou de bilirubine > 1 à 1,5 fois la LSN quelle que soit la valeur d’ASAT). Le tovorafénib n'a pas été étudié chez les patients présentant des anomalies modérées des tests de la
fonction hépatique (définies par une valeur de bilirubine > 1,5 à 3 fois la LSN quelle que soit la valeur d’ASAT) ou des anomalies sévères des tests de la fonction hépatique (définies par une valeur de bilirubine totale >3 fois la LSN quelle que soit la valeur d’ASAT) (voir rubrique 4.2).
Origine ethnique
Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du tovorafénib en fonction de l’origine ethnique (caucasien, noir, asiatique).
Genre
Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du tovorafénib en fonction du sexe.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
L'exposition au tovorafénib est associée à une réduction des scores Z de la taille par rapport à l'âge chez les patients pédiatriques. Le risque de réduction de la taille par rapport à l'âge persiste pendant le traitement par le tovorafénib. Une exposition plus importante au tovorafénib a été associée à un risque augmenté d'effets indésirables tels que des rashs et une élévation des enzymes hépatiques (ASAT et ALAT) (voir rubrique 4.8). La relation exposition-réponse pour le taux de réponse global basé sur RAPNO-LGG n'était pas cliniquement significative dans l'intervalle de doses de 290 à 476 mg/m2 (0,76 à 1,25 fois la dose recommandée).
Données pharmaceutiques - OJEMDA 25 mg/mL
Copovidone
Cellulose microcristalline Mannitol (E421) Laurylsulfate de sodium Siméticone Maltodextrine
Silice colloïdale anhydre Sucralose
Arôme artificiel de fraise (contenant de la maltodextrine, de la triacétine et des arômes artificiels)
Poudre pour suspension buvable :
3 ans.
Suspension buvable reconstituée :
15 minutes.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Flacon en verre transparent de type III de 30 mL avec un scellage par induction et un capuchon en polypropylène blanc.
Chaque boîte contient un flacon, une seringue pour administration orale de 20 mL et un adaptateur pour flacon.
et manipulation
-
Les instructions d'utilisation doivent être lues attentivement avant chaque préparation d'une dose d'Ojemda.
-
Le médecin ou le pharmacien doit montrer au patient ou à l’aidant comment préparer, mesurer et administrer correctement une dose d'Ojemda.
-
Le flacon est en verre. Ce médicament ne doit pas être utilisé si le flacon est cassé ou endommagé, ou si l’opercule de sécurité sous le bouchon est cassé ou manquant.
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Utiliser uniquement 14 mL d'eau à température ambiante pour préparer Ojemda.
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Utiliser au maximum 12 mL d'Ojemda à partir de chaque flacon préparé. Si la dose prescrite est supérieure à 12 ml (300 mg), répartissez la dose de manière aussi égale que possible entre chaque flacon préparé (par exemple, respectivement 6 mL et 7 mL pour une dose de 325 mg). Préparez le premier flacon et administrez la dose avant de préparer le deuxième flacon.
-
Chaque dose doit être administrée dans les 15 minutes suivant la préparation du médicament.
Instructions pour la reconstitution d’Ojemda poudre pour suspension buvable
Remarque : si plusieurs flacons sont nécessaires pour obtenir la dose prescrite, ils doivent être préparés un par un. Répartissez la dose aussi équitablement que possible entre chaque flacon préparé.
Cette procédure doit être effectuée sur une surface de travail propre et plane, avec des mains propres.
Etape 1 : remplissez à moitié un gobelet avec de l'eau à température ambiante. N'utilisez pas d'eau froide.
Etape 2 : tirez sur le piston de la seringue pour administration orale pour aspirer de l'eau exactement jusqu'au repère 14 mL.
Etape 3 : Tournez l'embout de la seringue pour administration orale vers le haut et vérifiez qu'il n'y a pas de bulles d'air. Si de grosses bulles d'air apparaissent dans la seringue pour administration orale, expulsez l'eau dans la tasse, puis aspirez à nouveau l'eau jusqu'au repère de 14 mL. Répétez cette étape jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de grosses bulles d'air. Les petites bulles d'air ne posent pas de problème (voir figure 1).
Figure 1
Etape 4 : Ouvrez le flacon contenant la poudre en appuyant fermement sur le bouchon et en le tournant vers la gauche (dans le sens inverse des aiguilles d'une montre). N'utilisez pas le produit si le flacon est cassé, endommagé ou si l’opercule de sécurité sous le bouchon est cassé ou manquant. Ne jetez pas le bouchon.
Etape 5 : À l'aide de la seringue pour administration orale, injectez exactement 14 mL d'eau dans le flacon (voir figure 2). Remettez immédiatement le bouchon sur le flacon en appuyant vers le bas tout en le tournant vers la droite (dans le sens des aiguilles d'une montre). Agitez bien le flacon pendant 60 secondes dans toutes les directions.
Retournez le flacon pour vérifier qu'il ne reste pas de poudre collée à l'intérieur (voir figure 3). Si vous voyez encore de la poudre dans le flacon, continuez à agiter le flacon pendant 15 secondes supplémentaires jusqu'à ce que vous ne voyiez plus de poudre à l'intérieur. N'agitez pas le flacon
pendant plus de 2 minutes au total. Si vous voyez encore de la poudre dans le flacon, demandez un nouveau flacon.
Figure 2 Figure 3 Etape 6 : Retournez à nouveau le flacon et faites-le tourner pendant 30 secondes (voir figure 4). Retirez le bouchon et vérifiez qu'aucun résidu solide ne s'est accumulé dans le goulot du flacon. Si vous constatez la présence de particules solides dans le goulot du flacon lorsque vous retirez le bouchon, rebouchez le flacon, retournez-le et faites-le tourner pendant 15 secondes supplémentaires. Laissez reposer le flacon pendant 60 secondes afin que la majeure partie de la mousse se dissipe.
Remarque : la formation de mousse dans la bouteille réduira la quantité d'Ojemda pour suspension buvable.
Figure 4
Etape 7 : Insérez fermement l'adaptateur pour flacon dans le flacon en le poussant au maximum dans le haut du flacon. Le bord supérieur de l'adaptateur doit être au même niveau que le haut du flacon. Ne retirez pas l'adaptateur pour flacon une fois qu'il est inséré dans le flacon.
Etape 8 : Vérifiez la dose prescrite en millilitres (mL). Aspirez de l'air dans la seringue pour administration orale en tirant sur le piston jusqu'à atteindre la dose prescrite.
Etape 9 : Insérez l'embout de la seringue pour administration orale dans l'adaptateur pour flacon. L'embout de la seringue pour administration orale doit s'insérer parfaitement dans l'orifice de l'adaptateur pour flacon. Une fois la seringue pour administration orale en place et en tenant le flacon à l'endroit où l'embout de la seringue pour administration orale s'insère dans l'adaptateur pour flacon, agitez la suspension buvable en appliquant des mouvements circulaires pendant 30 secondes (voir figure 5).
Figure 5
Etape 10 : Injectez l'air contenu dans la seringue pour administration orale dans le flacon (voir figure 6). Maintenez la seringue pour administration orale en place et retournez le flacon. Pour mesurer la dose prescrite, maintenez l'embout de la seringue pour administration orale vers le haut et tirez sur le piston jusqu'à ce que le haut du piston s'aligne avec la dose prescrite en millilitres.
Figure 6
Etape 11 : Alors que la seringue est encore insérée dans l'adaptateur du flacon, éliminez les bulles d'air présentes dans la seringue pour administration orale en repoussant doucement la suspension Ojemda dans le flacon, puis en tirant à nouveau sur le piston pour aspirer la dose prescrite.
Répétez cette étape jusqu'à ce qu'il ne reste plus ou presque plus de bulles d'air ou si vous avez prélevé une dose incorrecte dans la seringue pour administration orale. N'utilisez pas plus de 12 mL d'Ojemda à partir de chaque flacon préparé.
Etape 12 : Laissez l'embout de la seringue pour administration orale dans l'adaptateur du flacon et redressez avec précaution le flacon. Replacez le flacon sur une surface plane. Retirez lentement l'embout de la seringue pour administration orale de l'adaptateur du flacon en tirant doucement vers le haut. Ojemda est prêt à être administré.
Administration à l'aide d'une seringue pour administration orale
Une fois la suspension préparée, placez l'embout de la seringue pour administration orale vers l'intérieur de la bouche, l'embout touchant l'intérieur de l'une des joues, puis faites lentement couler le médicament dans la bouche en appuyant sur le piston.
N'appuyez pas avec force sur le piston. Cela pourrait provoquer un étouffement. Laissez l'enfant avaler pendant l'administration d'Ojemda.
Administration à l'aide d'une sonde de nutrition entérale
Utilisez uniquement une sonde de nutrition entérale d'une taille minimale de 12 Fr. Rincez la sonde d'alimentation conformément aux instructions du fabricant avant d'administrer la suspension. Utilisez une seringue ENFit pour prélever la suspension du flacon, puis administrez la suspension dans la sonde de nutrition à l'aide d'un adaptateur ENFit. Enfin, rincez la sonde de nutrition entérale après l'administration conformément aux instructions du fabricant.
Si 2 flacons sont nécessaires pour préparer la dose requise, répétez les étapes 1 à 12 et administrez immédiatement le reste de la dose. Veillez à administrer la totalité de la dose d'Ojemda.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.