BONDRONAT 2 mg, solution à diluer pour perfusion
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RCP - BONDRONAT 2 mg
Bondronat est indiqué chez l’adulte pour :
-
Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, complications osseuses nécessitant une radiothérapie ou une chirurgie) chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses
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Traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs avec ou sans métastases
Les patients traités par Bondronat doivent recevoir la notice et la carte de rappel du patient.
Le traitement par Bondronat doit être initié seulement par des médecins ayant l’expérience de la prise en charge des cancers.
Posologie
Prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses
La dose recommandée pour la prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses est de 6 mg par voie intraveineuse administré toutes les 3 à 4 semaines. La dose doit être perfusée pendant au moins 15 minutes.
Une durée de perfusion plus courte (c'est-à-dire 15 minutes) doit être pratiquée uniquement chez les patients présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère. Il n'y a pas de donnée disponible décrivant l'utilisation d'une durée de perfusion plus courte chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min. Les prescripteurs doivent se référer au paragraphe Insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2) pour connaître les recommandations sur la posologie et l'administration de Bondronat chez ces patients.
Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs
Avant le traitement par Bondronat, le patient doit être correctement hydraté au besoin avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). La sévérité de l’hypercalcémie et le type de tumeur
doivent être pris en compte. En général, les patients présentant des métastases osseuses ostéolytiques nécessitent des doses inférieures à celles des patients présentant une hypercalcémie d’origine humorale. Chez la plupart des patients ayant une hypercalcémie sévère (calcémie corrigée en fonction de l’albumine* ≥ 3 mmol/l ou ≥ 12 mg/dl), la posologie est de 4 mg en dose unique. Chez les patients ayant une hypercalcémie modérée (calcémie corrigée en fonction de l’albumine < 3 mmol/l ou
< 12 mg/dl), la posologie efficace est de 2 mg. La posologie la plus élevée utilisée au cours des essais cliniques était de 6 mg, mais cette posologie n’apporte pas de bénéfice supplémentaire en termes d’efficacité.
*Remarque : la calcémie corrigée en fonction de l’albumine est calculée comme suit :
| Calcémie corrigée en fonction de l’albumine (mmol/l) | = | calcémie (mmol/l) - [0,02 x albumine (g/l)] + 0,8 |
| OU | ||
| Calcémie corrigée en fonction de l’albumine (mg/dl) | = | calcémie (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumine (g/dl)] |
| Pour convertir la calcémie corrigée en fonction de l’albumine de mmol/l en mg/dl, multiplier par 4. | ||
Dans la plupart des cas, une calcémie élevée peut être ramenée à la normale en l’espace de 7 jours. Le délai médian de rechute (retour de la calcémie corrigée en fonction de l’albumine à une valeur supérieure à 3 mmol/l) était de 18 à 19 jours aux doses de 2 et 4 mg. Le délai médian de rechute était de 26 jours pour une dose de 6 mg.
Un nombre limité de patients (50 patients) a reçu une seconde perfusion pour hypercalcémie. En cas d’hypercalcémie récidivante ou d’efficacité insuffisante, il est possible de renouveler le traitement.
La solution Bondronat à diluer pour perfusion doit être administrée en perfusion intraveineuse sur 2 heures.
Populations particulières Insuffisants hépatiques
Aucune modification de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Insuffisants rénaux
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr < 80 mL/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée
(30 ≤ CLcr < 50 mL/min) ou sévère (CLcr < 30 mL /min), et atteints d’un cancer du sein et de métastases osseuses, traités pour la prévention des complications osseuses, les recommandations de posologie décrites ci-dessous doivent être suivies (voir rubrique 5.2):
| Clairance de la créatinine (ml/min) | Posologie | Volume de perfusion1 et Durée de perfusion2 |
| ≥ 50 CLcr < 80 | 6 mg (6 ml de solution à diluer pour perfusion) | 100 ml sur 15 minutes |
| ≥ 30 Clcr < 50 | 4 mg (4 ml de solution à diluer pour perfusion) | 500 ml sur 1 heure |
| < 30 | 2 mg (2 ml de solution à diluer pour perfusion) | 500 ml sur 1 heure |
1 Solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou solution de glucose à 5 %
2 Administration toutes les 3-4 semaines
Une durée de perfusion de 15 minutes n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’un cancer avec une clairance de la créatinine < 50 ml/min.
Personnes âgées (>65 ans)
Aucune modification de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La tolérance et l’efficacité de Bondronat chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Mode d’administration Voie intraveineuse.
Le contenu du flacon doit être utilisé comme suit :
-
Prévention des complications osseuses : le contenu du flacon doit être ajouté à 100 ml de solution isotonique de chlorure de sodium ou à 100 ml de solution de dextrose à 5% et doit être perfusé pendant au moins 15 minutes. Voir également la rubrique ci-dessus pour la posologie chez les insuffisants rénaux.
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Traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs : le contenu du flacon doit être ajouté à 500 ml de solution isotonique de chlorure de sodium ou à 500 ml de solution de dextrose à 5% et doit être perfusé pendant 2 heures.
Exclusivement à usage unique. Seule une solution limpide exempte de particules doit être utilisée. La solution Bondronat à diluer pour perfusion doit être administrée en perfusion intraveineuse.
Il faut veiller à ne pas administrer la solution Bondronat à diluer pour perfusion par voie intra- artérielle ou périveineuse car cela est susceptible de causer des lésions tissulaires.
-
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
-
Hypocalcémie
Patients présentant des troubles du métabolisme osseux et minéral
L'hypocalcémie et les autres troubles du métabolisme osseux et minéral doivent être efficacement traités avant de débuter le traitement des métastases osseuses par Bondronat.
Il est important d’assurer à tous les patients des apports adaptés en calcium et en vitamine D. Les patients doivent recevoir un supplément de calcium et/ou de vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants.
Réaction/Choc anaphylactique
Des cas de réaction/choc anaphylactique, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par l’acide ibandronique par voie intraveineuse.
Lorsque Bondronat est administré par voie intraveineuse, une assistance médicale adaptée et des mesures de surveillance doivent être accessibles rapidement. En cas de survenue d’une réaction anaphylactique ou d’une autre réaction d’hypersensibilité/allergique sévère, l’injection doit être arrêtée immédiatement et un traitement approprié instauré.
Ostéonécrose de la mâchoire
Depuis la commercialisation, des ostéonécroses de la mâchoire (ONM) ont été très rarement rapportées chez les patients recevant Bondronat dans des indications en oncologie (voir rubrique 4.8).
L’instauration du traitement ou d’un nouveau cycle de traitement doit être retardée chez les patients présentant des lésions des tissus mous non cicatrisées dans la bouche.
Un examen bucco-dentaire avec des soins dentaires préventifs et une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque sont recommandés avant d’initier un traitement par Bondronat chez les patients présentant des facteurs de risque.
Les facteurs de risque suivants doivent être pris en considération lors de l’évaluation du risque de développer une ONM chez un patient :
-
Puissance d’action du médicament inhibiteur de la résorption osseuse (risque plus élevé lorsque le composé est très puissant), voie d’administration (risque plus élevé lors d’une administration parentérale) et dose cumulée de traitement inhibiteur de la résorption osseuse.
-
Cancer, présence de comorbidités (telles qu’anémie, coagulopathies, infection), tabagisme.
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Traitements concomitants : corticoïdes, chimiothérapie, inhibiteurs de l’angiogenèse, radiothérapie de la tête et du cou.
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Mauvaise hygiène bucco-dentaire, maladie parodontale, prothèses dentaires mal ajustées, antécédents de maladie dentaire, interventions dentaires invasives telles que les extractions dentaires.
Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à effectuer des contrôles dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme tel que mobilité dentaire, douleur ou gonflement, non-cicatrisation de plaies ou écoulement au cours d’un traitement par Bondronat. Pendant la durée du traitement, les interventions dentaires invasives doivent être effectuées avec prudence et à distance de l’administration de Bondronat.
La prise en charge des patients qui développent une ONM doit être mise en place en étroite collaboration entre le médecin traitant et un dentiste, stomatologue ou chirurgien maxillo-facial ayant une expertise dans l’ONM. Une interruption temporaire du traitement par Bondronat doit être envisagée jusqu’à résolution complète de l’ONM et réduction des facteurs de risque lorsque cela est possible.
Ostéonécrose du conduit auditif externe
L’ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée pour lesbisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque possibles de l’ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou des facteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. La possibilité de survenue d’une ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.
Fractures atypiques du fémur
Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu’au dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale complète. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée.
L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.
Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique (voir rubrique 4.8).
Fractures atypiques d'autres os longs
Des fractures atypiques d'autres os longs, tels que le cubitus et le tibia, ont également été rapportées chez des patients recevant un traitement à long terme. Comme pour les fractures fémorales atypiques, ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou nul et certains patients ressentent une douleur prodromique avant de présenter une fracture complète. En cas de fracture du cubitus, cela peut être associé à une charge de stress répétitive associée à l'utilisation à long terme d'aides à la marche (voir rubrique 4.8).
Insuffisants rénaux
Les études cliniques n’ont pas mis en évidence de détérioration de la fonction rénale lors d’un traitement au long cours par Bondronat. Néanmoins, en fonction de l’état clinique du patient, la fonction rénale, la calcémie, la phosphatémie et la magnésémie doivent être surveillées chez les patients traités par Bondronat (voir rubrique 4.2).
Insuffisants hépatiques
En l’absence de données cliniques, des recommandations posologiques ne peuvent être données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).
Insuffisants cardiaques
L’hyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque d’insuffisance cardiaque.
Patients ayant une hypersensibilité connue à d'autres bisphosphonates
La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux autres bisphosphonates.
Excipients à effet notoire
Bondronat est essentiellement sans sodium.
Les interactions métaboliques sont jugées improbables dans la mesure où l'acide ibandronique n'inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et où il ne s’est pas non plus révélé inducteur du système du cytochrome P450 hépatique chez le rat (voir rubrique 5.2). L'acide ibandronique est éliminé uniquement par excrétion rénale et il ne subit aucune biotransformation.
La prudence est conseillée lorsque des bisphosphonates sont administrés en même temps que des aminosides, les deux substances étant susceptibles d'abaisser les taux sériques calciques pour des périodes prolongées. D'autre part, il faut veiller à l'existence éventuelle d'une hypomagnésémie simultanée.
Grossesse
Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de l’acide ibandronique chez la femme enceinte. Les études chez le rat ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme est inconnu. Par conséquent, Bondronat ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si l’acide ibandronique est excrété dans le lait maternel. Les études menées chez des rates allaitant ont démontré la présence de faibles quantités d’acide ibandronique dans le lait après administration intraveineuse. Bondronat ne doit pas être utilisé au cours de l’allaitement.
Fécondité
Il n'existe pas de données sur les effets de l'acide ibandronique chez l'homme. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie orale, l'acide ibandronique a diminué la fécondité. Lors des
études menées chez le rat par voie intraveineuse, l’acide ibandronique a diminué la fécondité à des doses quotidiennes élevées (voir rubrique 5.3).
Compte tenu du profil pharmacocinétique, pharmacodynamique et des effets indésirables rapportés, on ne s’attend pas à ce que Bondronat ait un effet même négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables rapportés les plus graves sont réaction/choc anaphylactique, fractures atypiques du fémur, ostéonécrose de la mâchoire et inflammation oculaire (voir paragraphe « Description des effets indésirables sélectionnés » et rubrique 4.4).
Le traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs est associé le plus fréquemment à une augmentation de la température. Moins fréquemment, une calcémie abaissée jusqu’à des valeurs inférieures à la normale (hypocalcémie) est rapportée.
Dans la majorité des cas aucun traitement spécifique n'est nécessaire, les symptômes disparaissant après quelques heures/jours.
Dans la prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses, le traitement est associé le plus fréquemment à une asthénie suivie d’une hausse de la température corporelle et de céphalées.
Liste des effets indésirables
Le tableau 1 présente les effets indésirables issus des études pivots de phase III (traitement de l'hypercalcémie d'origine tumorale: 311 patients traités par Bondronat 2 mg ou 4 mg; prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses: 152 patients traités par Bondronat 6 mg), et de l’expérience depuis la commercialisation.
Les effets indésirables sont listés par classe de système d'organes et catégorie de fréquence selon la classification MedRA. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10, 000 à
<1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 Effets indésirables rapportés lors d’une administration intraveineuse de Bondronat
| Classes desystèmes d’organes | Fréquent | Peu fréquent | Rare | Très rare | Fréquence indéterminée |
| Infections et infestations | Infection | Cystite, vaginite,candidose orale | |||
| Tumeurs bénignes,malignes et non précisées | Néoplasme cutané bénin | ||||
| Affections hématologiqu es et du systèmelymphatique | Anémie, trouble de la crase sanguine | ||||
| Affections du | Hypersensibilité†, | Exacerbation |
| Classes desystèmes d’organes | Fréquent | Peu fréquent | Rare | Très rare | Fréquence indéterminée |
| système immunitaire | bronchospasme†, œdème de Quincke† Réaction /choc anaphylactique†** | d’asthme | |||
| Affections endocriniennes | Troubles parathyroïdiens | ||||
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Hypocalcém ie** | Hypophosphaté mie | |||
| Affections psychiatrique s | Troubles du sommeil, anxiété, humeurlabile | ||||
| Affections du système nerveux | Céphalées, vertige, dysgueusie (altération du goût) | Troubles cérébrovasculai res, lésion nerveuse radiculaire, amnésie, migraine, névralgie, hypertonie, hyperesthésie, paresthésiepéribuccale, parosmie | |||
| Affections oculaires | Cataracte | Inflammatio n oculaire†** | |||
| Affections de l'oreille et du labyrinthe | Surdité | ||||
| Affections cardiaques | Bloc de branche | Ischémie myocardique, troubles cardiovasculaires, palpitations | |||
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Pharyngite | Œdème pulmonaire, stridor | |||
| Affections gastro- intestinales | Diarrhée, vomissemen ts dyspepsie, douleurgastro- | Gastro-entérite, dysphagie, gastrite, ulcérationbuccale, chéilite |
| Classes desystèmes d’organes | Fréquent | Peu fréquent | Rare | Très rare | Fréquence indéterminée |
| intestinale, affectiondentaire | |||||
| Affections hépatobiliaire s | Lithiase biliaire | ||||
| Affections de la peau et du tissu sous- cutané | Trouble cutané, ecchymoses | Rash, alopécie | Syndrome de Stevens- Johnson†, érythème polymorphe†, dermatitebulleuse† | ||
| Affections musculo- squelettiques et systémiques | Arthrose, myalgie, arthralgie, atteinte articulaire | Fractures fémorales atypiques sous- trochantérie nnes et diaphysaires† | Ostéonécrose de la mâchoire †** Ostéonécrose du conduit auditif externe (effet de classe des bisphosphonates)† | Fractures atypiques des os longs autres que le fémur | |
| Affections du rein et des voies urinaires | Rétention urinaire, kyste rénal | ||||
| Affections des organes de reproduction et du sein | Douleur pelvienne | ||||
| Troubles généraux et anomalies au sited’administrat ion | Fièvre, syndrome pseudo- grippal, œdème périphérique, asthénie, polydipsie | Hypothermie | |||
| Investigations | Augmentati on des Gamma-GT, augmentatio n de lacréatinine | Augmentation des phosphatases alcalines, perte de poids | |||
| Lésions, intoxications et complications liées aux procédures | Lésion, douleur au site d'injection |
** Se reporter aux informations complémentaires ci-dessous
† Identifiés depuis la commercialisation Description des effets indésirables sélectionnés
Hypocalcémie
La diminution de l’excrétion rénale de calcium s'accompagne fréquemment d'une baisse des taux sériques de phosphates qui, cependant, ne nécessite pas de traitement. La calcémie peut être abaissée jusqu’à des valeurs inférieures à la normale.
Syndrome pseudo-grippal
Un syndrome pseudo-grippal avec de la fièvre, des frissons, des douleurs au niveau des os et/ou des muscles a été rapporté. Dans la majorité des cas aucun traitement spécifique n'a été nécessaire, les symptômes ayant disparu après quelques heures/jours.
Ostéonécrose de la mâchoire
Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés, principalement chez des patients atteints de cancer traités par des médicaments inhibiteurs de la résorption osseuse, tels que l’acide ibandronique (voir rubrique 4.4). Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés avec l’acide ibandronique depuis sa commercialisation.
Fractures fémorales subtrochantériennes et diaphysaires atypiques
Bien que la physiopathologie soit incertaine, les données d'études épidémiologiques suggèrent un risque accru de fractures fémorales subtrochantériennes et diaphysaires atypiques avec un traitement à long terme par bisphosphonates pour l'ostéoporose post-ménopausique, en particulier au-delà de trois à cinq ans d'utilisation. Le risque absolu de fractures subtrochantériennes et diaphysaires atypiques des os longs (effet indésirable de la classe bisphosphonate) reste très faible.
Inflammation oculaire
Des cas d’inflammation oculaire tels qu’uvéite, épisclérite et sclérite ont été rapportés avec l'acide ibandronique. Dans certains cas, ces événements ne se sont résolus qu’à l’arrêt du traitement par l'acide ibandronique.
Réaction/Choc anaphylactique
Des cas de réaction/choc anaphylactique, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par l’acide ibandronique par voie intraveineuse.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
A ce jour aucun cas d'intoxication aiguë par La solution Bondronat à diluer pour perfusion n'a été rapporté. Etant donné que des études précliniques utilisant des doses élevées ont révélé les reins et le foie comme organes-cibles de la toxicité, la surveillance des fonctions rénale et hépatique s'impose. Toute hypocalcémie avec symptômes cliniques est à corriger par l'administration intraveineuse de gluconate de calcium.
Propriétés pharmacologiques - BONDRONAT 2 mg
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement des maladies osseuses, bisphosphonate, Code ATC : M05BA06
L'acide ibandronique appartient au groupe des composés bisphosphonates agissant spécifiquement sur l'os. Leur action sélective sur le tissu osseux découle de la grande affinité des bisphosphonates pour les constituants minéraux osseux. Les bisphosphonates agissent par inhibition de l'activité des ostéoclastes, bien que le mécanisme exact de leur action ne soit pas encore éclairci.
In vivo, l'acide ibandronique prévient la perte osseuse induite expérimentalement par l’inhibition des fonctions gonadiques, les rétinoïdes, les tumeurs ou les extraits tumoraux. L'inhibition de la résorption endogène de l'os a également été documentée par des études cinétiques au 45Ca et par le relargage de tétracycline radioactive préalablement incorporée dans le squelette.
Des doses d'acide ibandronique considérablement plus élevées que les doses pharmacologiquement actives n'ont eu aucun effet sur la minéralisation osseuse.
La résorption osseuse due aux pathologies malignes se caractérise par une ostéolyse osseuse excessive qui n’est pas compensée par une ostéoformation appropriée. L’acide ibandronique inhibe sélectivement l’activité ostéoclastique, réduisant ainsi la résorption osseuse et donc les complications squelettiques de la pathologie maligne.
Études cliniques dans l’hypercalcémie induite par des tumeurs
Les études cliniques dans l’hypercalcémie d’étiologie maligne ont démontré que l'action inhibitrice de l'acide ibandronique sur l'ostéolyse d'origine tumorale et spécifiquement sur l'hypercalcémie d'origine tumorale, est caractérisée par une baisse de la calcémie et de l'excrétion urinaire de calcium.
Dans l’intervalle thérapeutique recommandé, les taux de réponse suivants et intervalles de confiance ci-dessous ont été démontrés lors d’essais cliniques chez les patients ayant une calcémie de base corrigée en fonction de l’albumine ≥ 3,0 mmol/l et une hydratation correcte.
| Dose d’acide ibandronique | % de patients répondeurs | Intervalle de confiance à 90% |
| 2 mg | 54 | 44-63 |
| 4 mg | 76 | 62-86 |
| 6 mg | 78 | 64-88 |
Chez ces patients et à ces posologies, le délai médian pour normaliser la calcémie était de 4 à 7 jours. Le délai médian de rechute (retour de la calcémie corrigée en fonction de l’albumine au dessus de 3,0 mmol/l) était de 18 à 26 jours.
Études cliniques dans la prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses
Les études cliniques conduites chez des patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses ont montré une inhibition dose dépendante de l’ostéolyse, basée sur les marqueurs de la résorption osseuse, ainsi qu’un effet dose dépendant sur les événements osseux.
La prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses par Bondronat 6 mg par voie intraveineuse a été évaluée dans un essai de phase III, randomisé, contrôlé versus placebo, d’une durée de 96 semaines. Les patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses confirmées radiologiquement ont été randomisées pour recevoir soit un placebo (158 patientes) soit Bondronat 6 mg (154 patientes). Les résultats de cet essai sont résumés ci- dessous.
Critère principal d’efficacité
Le principal critère de jugement de l’essai a été le taux de morbidité osseuse par période (SMPR). Ce critère composite a inclus les événements osseux (SRE) suivants :
-
Radiothérapie osseuse pour le traitement des fractures/menaces de fracture
-
Chirurgie osseuse pour traitement de fractures
-
Fractures vertébrales
-
Fractures non vertébrales
L’analyse du SMPR a été ajustée en fonction du temps et a pris en compte le fait qu’un ou plusieurs événements survenant pendant une période unique de 12 semaines pouvaient être potentiellement reliés. Pour l’analyse, les événements multiples ont donc été comptabilisés une seule fois. Les données de cette étude ont mis en évidence un avantage significatif de Bondronat 6 mg par voie intraveineuse par rapport au placebo en termes de réduction des SRE, mesurée d’après le SMPR ajusté en fonction du temps (p = 0,004). Par rapport au groupe placebo, le nombre de SRE a également significativement diminué et le risque de SRE a été réduit de 40 % (risque relatif : 0,6, p = 0,003) dans le groupe Bondronat 6 mg. Le Tableau 2 résume les résultats concernant l’efficacité.
Tableau 2 Résultats concernant l’efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec métastase osseuse)
| Ensemble des événements osseux (SRE) | |||
| Placebo n = 158 | Bondronat 6 mgn = 154 | Valeur de p | |
| SMPR (par patiente-année) | 1,48 | 1,19 | p = 0,004 |
| Nombre d’événements (par patiente) | 3,64 | 2,65 | p = 0,025 |
| Risque relatif de SRE | - | 0,60 | p = 0,003 |
Critères secondaires d’efficacité
Par comparaison au placebo, Bondronat 6 mg par voie intraveineuse a entraîné une amélioration statistiquement significative du score de douleur osseuse. Pendant toute la durée de l’étude, le score de la douleur est resté constamment inférieur à la valeur initiale, il s’est accompagné d’une diminution significative de la consommation d’antalgiques. La détérioration de la qualité de vie a été significativement inférieure chez les patientes traitées par Bondronat comparé aux patientes sous placebo. Le Tableau 3 résume les résultats concernant les critères secondaires d’efficacité.
Tableau 3 Résultats concernant les critères secondaires d’efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec métastase osseuse)
| Placebo n = 158 | Bondronat 6 mgn = 154 | Valeur de p | |
| Douleur osseuse * | 0,21 | -0,28 | P < 0,001 |
| Consommation d’antalgiques * | 0,90 | 0,51 | p = 0,083 |
| Qualité de vie* | -45,4 | -10,3 | p = 0,004 |
* Modification moyenne entre la valeur initiale et la dernière évaluation.
Chez les patientes traitées par Bondronat, les marqueurs urinaires de la résorption osseuse (pyridinoline et désoxypyridinoline) ont nettement diminué, de façon statistiquement significative par rapport au placebo.
La tolérance de Bondronat administré par perfusion de 15 minutes a été comparée à celle rapportée avec une perfusion de 1 heure, au cours d’une étude incluant 130 patients atteints de cancer du sein métastatique. Aucune différence n’a été observée sur les paramètres de la fonction rénale. Le profil général des effets indésirables de l’acide ibandronique après une perfusion de 15 minutes était comparable au profil connu d’une perfusion administrée sur une période plus longue et aucun nouveau signal de tolérance lié à la durée de perfusion de 15 mn n’a été identifié.
Une durée de perfusion de 15 minutes n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’un cancer avec une clairance de la créatinine < 50 ml/min.
Population pédiatrique (voir rubriques 4.2 et 5.2)
La tolérance et l’efficacité de Bondronat chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Après une perfusion de 2 heures de 2, 4 et 6 mg la pharmacocinétique de l’acide ibandronique est linéaire
Distribution
Après passage systémique, l’acide ibandronique se lie rapidement à l’os ou est excrété dans les urines. Chez l’homme, le volume de distribution terminal apparent est d’au moins 90 litres et la fraction de dose atteignant l’os est estimée à 40-50 % de la dose circulante. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 87 % aux doses thérapeutiques, et donc les interactions avec d’autres médicaments par déplacement sont peu probables.
Biotransformation
Aucun métabolisme de l’acide ibandronique n’a été mis en évidence, ni chez l’animal ni chez l’homme.
Élimination
La fourchette des demi-vies apparentes observées est large et dépend de la dose et de la sensibilité de la méthode de dosage, mais la demi-vie terminale apparente est généralement comprise entre 10 et 60 heures. Toutefois, les concentrations plasmatiques précoces baissent rapidement pour atteindre 10 % des concentrations maximales en l’espace respectivement de 3 et 8 heures après administration intraveineuse et orale. Il n’a pas été observé d’accumulation systémique lorsque l’acide ibandronique a été administré par voie intraveineuse une fois toutes les 4 semaines pendant 48 semaines aux patients ayant des métastases osseuses.
La clairance totale de l’acide ibandronique est faible, avec des valeurs moyennes comprises entre 84 et 160 ml/min. La clairance rénale (environ 60 ml/min chez des femmes ménopausées en bonne santé) représente 50 à 60 % de la clairance totale et elle est liée à la clairance de la créatinine. La différence entre la clairance totale apparente et la clairance rénale est censée refléter l’absorption osseuse.
La voie de sécrétion ne semble pas inclure de systèmes de transport acides ou basiques connus impliqués dans l’excrétion d’autres substances actives. De plus, l’acide ibandronique n’inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et il n’est pas inducteur du système du cytochrome P450 hépatique chez le rat.
Pharmacocinétique chez les populations particulières
Sexe
La biodisponibilité et la pharmacocinétique de l’acide ibandronique sont similaires chez l’homme et chez la femme.
Race
Aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n’a été mise en évidence entre les Asiatiques et les Caucasiens en ce qui concerne la pharmacocinétique de l’acide ibandronique. Très peu de données sont disponibles sur les patients d’origine africaine.
Insuffisants rénaux
L’exposition à l’acide ibandronique chez des patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale est corrélée à la clairance de la créatinine (Clcr). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (CLcr moyenne estimée = 21,2 mL/min), l’AUC0-24h moyenne ajustée à la dose est augmentée de
110 % par rapport à celle des volontaires sains. Dans l’étude de pharmacocinétique WP18551, après administration par voie intraveineuse d’une dose unique de 6 mg (perfusion de 15 minutes), l’AUC0-24 h moyenne a augmenté de 14 % et 86 % respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (moyenne estimée Clcr = 68,1 ml/min) et modérée (moyenne estimée Clcr =
41,2 ml/min) comparée aux volontaires sains (moyenne estimée Clcr = 120 ml/min). La Cmax moyenne n’a pas augmenté chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et a augmenté de 12 % chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée.
Aucune adaptation de posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr < 80 mL/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 ≤ CLcr < 50 mL/min) ou sévère (CLcr < 30 mL /min), et atteints de cancer du sein et de métastases osseuses, traités pour la prévention des complications osseuses, les recommandations de posologie doivent être suivies (voir rubrique 4.2).
Insuffisants hépatiques (voir rubrique 4.2)
On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant l’acide ibandronique chez l’insuffisant hépatique. Le foie ne joue aucun rôle significatif dans la clairance de l’acide ibandronique, qui n’est pas métabolisé mais éliminé de la circulation par excrétion rénale et absorption osseuse. Par conséquent, aucune modification de la posologie n’est nécessaire chez l’insuffisant hépatique. De plus, comme la liaison de l’acide ibandronique aux protéines plasmatiques est approximativement de 87 % aux doses thérapeutiques, l’hypoprotéinémie chez les insuffisants hépatiques sévères est peu susceptible de conduire à des augmentations de la fraction libre plasmatique cliniquement significatives.
Personnes âgées (voir rubrique 4.2)
Dans une analyse multifactorielle, l’âge n’est apparu comme un facteur indépendant pour aucun des paramètres pharmacocinétiques étudiés. Comme la fonction rénale diminue avec l’âge, il s’agit du seul facteur à prendre en considération (voir le paragraphe sur l'insuffisance rénale).
Population pédiatrique (voir rubriques 4.2 et 5.1)
On ne dispose pas de données sur l’utilisation de Bondronat chez les patients de moins de 18 ans.
Données pharmaceutiques - BONDRONAT 2 mg
Chlorure de sodium Acide acétique (99 %) Acétate de sodium
Eau pour préparations injectables
Pour éviter des incompatibilités potentielles, la solution Bondronat à diluer pour perfusion ne sera diluée que dans une solution isotonique de chlorure de sodium ou une solution de glucose à 5 %.
Bondronat ne doit pas être mélangé avec des solutions contenant du calcium.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation avant reconstitution. Après reconstitution : à conserver au réfrigérateur (entre + 2°C et + 8°C)
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Si ce n'est pas le cas, les conditions de conservation et d'utilisation après reconstitution sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas normalement excéder 24 heures entre + 2°C et + 8°C, à moins que la reconstitution n'ait été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
Bondronat est disponible en boîtes contenant 1 flacon (flacon de verre de type I de 2 ml avec un bouchon en bromobutyl).
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. La libération des produits pharmaceutiques dans l'environnement doit être minimisée.