APRETUDE 600 mg, suspension injectable à libération prolongée
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RCP - APRETUDE 600 mg
Apretude, associé à des pratiques sexuelles à moindre risque, est indiqué en prophylaxie pré-exposition (PrEP) pour réduire le risque d’infection par le VIH-1 par voie sexuelle chez les adultes et les adolescents à haut risque de contamination et pesant au moins 35 kg (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
Apretude doit être prescrit par un professionnel de santé expérimenté dans la prise en charge de la PrEP au VIH.
Chaque injection doit être administrée par un professionnel de santé.
Les sujets doivent effectuer un test de dépistage du VIH-1 avant l’instauration du cabotégravir et lors de chaque injection ultérieure de cabotégravir (voir rubrique 4.3). Un test combiné antigène/anticorps ainsi qu’un test de l'ARN du VIH doivent tous deux être négatifs. Il est conseillé aux prescripteurs d'effectuer les deux tests, même si le résultat du test de l'ARN du VIH sera disponible après l'injection de cabotégravir. Si une stratégie combinée comprenant les deux tests n'est pas disponible, les tests doivent suivre les recommandations locales.
Avant le début du traitement par Apretude, les sujets qui acceptent le schéma posologique requis doivent être soigneusement sélectionnés et ils doivent être informés de l'importance de l’adhérence aux visites d’administration programmées afin de réduire le risque de contracter l’infection par le VIH-1.
Le médecin et le sujet peuvent décider d’utiliser des comprimés de cabotégravir pour une instauration par voie orale avant l'initiation d’Apretude injectable afin d’évaluer la tolérance ou peuvent initier directement les injections d’Apretude (voir Tableau 1 et Tableau 2 pour les recommandations posologiques).
Posologie
Instauration par voie orale
Se référer au RCP d’Apretude oral en comprimé pour les informations relatives à l’instauration par voie orale.
Injection
Injections d’initiation
La dose initiale recommandée est d’une injection intramusculaire unique de 600 mg. Si un traitement d'instauration par voie orale a été effectué, la première injection doit être prévue le dernier jour du traitement d’instauration par voie orale ou dans les 3 jours qui suivent.
Un mois plus tard, une deuxième injection intramusculaire de 600 mg doit être administrée. Les sujets peuvent recevoir la deuxième injection d’initiation de 600 mg au maximum 7 jours avant ou après la date d’administration prévue.
Injections d’entretien à 2 mois d’intervalle
Après la deuxième injection d’initiation, la dose recommandée chez les adultes pour l’injection d'entretien est d'une injection intramusculaire unique de 600 mg administrée tous les 2 mois. Les sujets peuvent recevoir les injections au maximum 7 jours avant ou après la date prévue de l’injection.
Tableau 1 Schéma posologique recommandé pour les injections intramusculaires
| Injections d’initiation (à un mois d’intervalle) | Injections d’entretien (à 2 mois d’intervalle) | |||
| Médicament | Directement par injection : mois 1 et 2ouAprès instauration par voie orale : mois 2 et 3 | Deux mois après la dernière injection d’initiation et tous les 2 mois suivants | ||
| Cabotégravir | 600 mg | 600 mg |
Omission de doses
Les sujets qui manquent une visite programmée pour une injection doivent faire l’objet d’une nouvelle évaluation afin de s’assurer que la reprise de la PreP reste appropriée.
Si un décalage de plus de 7 jours par rapport à la date prévue de l’injection ne peut être évité, il s’agira d’une omission de dose ; 30 mg de cabotégravir en comprimé pourra alors être administré une fois par jour pendant deux mois maximum, en remplacement d’une visite programmée pour une injection. La première dose de cabotégravir oral (ou d’un autre traitement oral pour la PrEP) doit être prise environ deux mois (+/- 7 jours) après la dernière injection de cabotégravir. Lorsque la PrEP orale dure plus de deux mois, il est recommandé d'instaurer un schéma de PrEP autre que le cabotégravir oral.
L’administration sous forme d’injection doit être reprise le dernier jour du traitement par cabotégravir oral ou dans les 3 jours qui suivent, tel que recommandé dans le Tableau 2.
Tableau 2 Recommandations d’administration des injections après l’omission d’injections ou après un traitement par cabotégravir oral (PrEP) en remplacement d’une injection
| Omission de Doses | |
| Délai depuis la dernière injection | Recommandation |
| Si la deuxième injection est omiseet que le délai depuis la première injection est : | |
| ≤ 2 mois | Administrer une injection de 600 mg dès que possible et poursuivre avec le schéma d’injection tous les 2 mois. |
| > 2 mois | Recommencer une injection d'initiation de 600 mg, suivie d’une deuxième injection d’initiation de 600 mg un mois plus tard. Puispoursuivre avec le schéma d’injection tous les deux mois. |
| Si la 3ème injection ou une injection ultérieure est omise etque le délai depuis l’injection précédente est : | |
| ≤ 3 mois | Administrer une injection de 600 mg dès que possible et poursuivre avec le schéma d’injection tous les 2 mois. |
| > 3 mois | Recommencer une injection d’initiation de 600 mg, suivie d’une deuxième injection d’initiation de 600 mg un mois plus tard. Puispoursuivre avec le schéma d’injection tous les deux mois. |
Populations particulières
Sujets âgés
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les sujets âgés. Les données disponibles concernant l’utilisation du cabotégravir chez les sujets âgés de 65 ans et plus sont limitées (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score de Child-Pugh A ou B). Le cabotégravir n’a pas été étudié chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C [voir rubrique 5.2]). En cas d’administration chez un sujet atteint d’une insuffisance hépatique sévère, le cabotégravir doit être utilisé avec précaution.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine ≥60 à <90 mL/min), modérée (clairance de la créatinine ≥30 à <60 mL/min) ou sévère (clairance de la créatinine ≥15 à <30 mL/min et non dialysés [voir rubrique 5.2]). Le cabotégravir n’a pas été étudié chez les sujets atteints d'une insuffisance rénale en phase terminale sous hémodialyse. Dans la mesure où plus de 99% du cabotégravir se lie aux protéines, la dialyse ne devrait pas modifier l’exposition au cabotégravir. En cas d’administration chez un sujet sous hémodialyse, le cabotégravir doit être utilisé avec précaution.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du cabotégravir chez les enfants et les adolescents pesant moins de 35 kg n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Pour administration intramusculaire. Les injections doivent être administrées au niveau du site ventroglutéal (recommandé, car il est éloigné des principaux nerfs et vaisseaux sanguins) ou dorsoglutéal.
Des précautions doivent être prises pour éviter une injection accidentelle dans un vaisseau sanguin.
Une fois la suspension prélevée dans la seringue, l’injection doit être administrée dès que possible, mais elle peut rester dans la seringue pendant une durée maximale de 2 heures. Si le médicament reste plus de 2 heures dans la seringue, la seringue remplie et l’aiguille doivent être jetées.
Lors de l’administration d’Apretude injectable, les professionnels de santé doivent tenir compte de l’Indice de Masse Corporelle (IMC) du sujet afin de s’assurer que la longueur de l’aiguille est suffisante pour atteindre le muscle fessier.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Sujets séropositifs au VIH-1 ou de statut sérologique VIH-1 inconnu (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Utilisation concomitante avec la rifampicine, la rifapentine, la carbamazépine, l’oxcarbazépine, la phénytoïne ou le phénobarbital (voir rubrique 4.5).
Stratégie globale de prévention de l’infection par le VIH-1
Apretude peut ne pas être toujours efficace pour prévenir l’infection par le VIH-1 (voir rubrique 5.1). Les concentrations de cabotégravir associées à une activité antivirale significative (> 4 fois la Concentration Inhibitrice Ajustée aux Protéines, CI90-AP, voir rubrique 5.2) sont atteintes et maintenues dans les heures qui suivent l’initiation du traitement d’instauration par voie orale et dans les 7 jours qui suivent la première injection (sans instauration par voie orale). Le délai exact entre l'instauration d'Apretude dans le cadre d'une PrEP au VIH-1 et la protection maximale contre l'infection par le VIH-1 n'est pas connu.
Apretude doit être utilisé pour la PrEP dans le cadre d’une stratégie globale de prévention de l’infection par le VIH-1, comprenant l’utilisation d’autres méthodes de prévention du VIH-1 (par exemple : connaissance du statut sérologique vis-à-vis du VIH-1, dépistage régulier des autres infections sexuellement transmissibles, usage de préservatifs).
Apretude doit être utilisé pour réduire le risque d’acquisition du VIH-1 uniquement chez des sujets dont la séronégativité au VIH a été confirmée (voir rubrique 4.3). La séronégativité au VIH de ces sujets doit être reconfirmée à chaque injection ultérieure d’Apretude. Un test combiné antigène/anticorps ainsi qu’un test de l'ARN du VIH doivent tous deux être négatifs. Il est conseillé aux prescripteurs d'effectuer les deux tests, même si le résultat du test de l'ARN du VIH sera disponible après l'injection de cabotégravir. Si une stratégie combinée comprenant les deux tests n'est pas disponible, les tests doivent suivre les recommandations locales pendant la prise d’Apretude.
En cas de symptômes cliniques compatibles avec une infection virale aiguë et si l’on suspecte des expositions récentes (< 1 mois) au VIH-1, le statut sérologique vis-à-vis du VIH-1 doit être reconfirmé.
Risque potentiel de résistance
Il existe un risque potentiel de développer une résistance au cabotégravir si un sujet contracte le VIH-1 soit avant ou pendant la prise d’Apretude, soit après l’arrêt d’Apretude (voir Propriétés liées à l’action prolongée d’Apretude injectable). Pour limiter ce risque, il est essentiel de confirmer le statut séronégatif pour le VIH-1 lors de chaque injection ultérieure d’Apretude. Un test combiné antigène/anticorps ainsi qu’un test de l'ARN du VIH doivent tous deux être négatifs. Il est conseillé aux prescripteurs d'effectuer les deux tests, même si le résultat du test de l'ARN du VIH sera
disponible après l'injection de cabotégravir. Si une stratégie combinée comprenant les deux tests n'est pas disponible, les tests doivent suivre les recommandations locales.
Les sujets pour lesquels une infection par le VIH-1 a été diagnostiquée doivent commencer immédiatement un traitement antirétroviral (TAR).
Apretude ne constitue pas à lui seul un schéma complet pour le traitement du VIH-1 ; des mutations de résistance au VIH-1 sont apparues chez certains sujets dont l'infection par le VIH-1 n'avait pas été détectée et qui prenaient uniquement Apretude.
Importance de l’observance
Il doit être expliqué régulièrement aux sujets de respecter strictement le schéma posologique recommandé pour l’instauration par voie orale et pour les injections afin de réduire le risque d’infection par le VIH-1 et le développement potentiel d’une résistance.
Propriétés liées à l’action prolongée d’Apretude injectable
Des concentrations résiduelles de cabotégravir peuvent persister dans la circulation systémique des sujets pendant une période prolongée (jusqu’à 12 mois voire plus) ; c’est pourquoi les caractéristiques liées à la libération prolongée d’Apretude injectable doivent être prises en compte lors de l’arrêt du médicament et de la prise d’autres formes de PrEP à action non prolongée, à tout moment ou tant que le risque de contracter le VIH est présent, dans les mois qui suivent l'arrêt d'Apretude (voir rubrique 5.2).
Les professionnels de santé doivent discuter des bénéfices et des risques liés à l'utilisation d'Apretude chez les femmes en âge de procréer ou pendant la grossesse (voir rubrique 4.6).
Réactions indésirables cutanées sévères (SCAR)
Les réactions indésirables cutanées sévères (SCAR) : le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital ou entraîner le décès, ont été rapportées très rarement en association avec une administration de cabotégravir.
Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et faire l’objet d’une surveillance étroite des réactions cutanées. En cas d’apparition de signes et de symptômes évocateurs de telles réactions, le cabotégravir doit être arrêté immédiatement et une autre forme de PrEP doit être envisagée (le cas échéant). Si le patient a développé une réaction grave telle qu’un SSJ ou une NET en utilisant du cabotégravir, le traitement par cabotégravir ne doit jamais être réintroduit chez ce patient.
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées en association avec des inhibiteurs d’intégrase dont le cabotégravir. Ces réactions étaient caractérisées par un rash, des symptômes généraux et parfois par un dysfonctionnement d’organe, comme une atteinte hépatique. Apretude et les autres médicaments suspectés doivent être arrêtés immédiatement, dès l’apparition de signes ou symptômes d’hypersensibilité (incluant, sans s’y limiter, un rash sévère ou un rash accompagné de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème facial, hépatite, éosinophilie ou angio-oedème). L’état clinique, y compris les transaminases, doivent être surveillés et un traitement approprié doit être instauré (voir rubriques 4.2, Propriétés liées à l’action prolongée d’Apretude injectable et 4.8).
Hépatotoxicité
Une hépatotoxicité a été rapportée chez un nombre limité de sujets recevant du cabotégravir avec ou sans maladie hépatique préexistante connue (voir rubrique 4.8). L’instauration du cabotégravir par
voie orale a été effectuée dans les études cliniques afin d’aider à identifier les sujets susceptibles de présenter un risque d'hépatotoxicité.
Une surveillance clinique et biologique sont recommandées ; Apretude doit être arrêté si une hépatotoxicité est confirmée et les sujets doivent être pris en charge selon l’indication clinique (voir Propriétés liées à l'action prolongée d’Apretude injectable).
Adolescents
Des idées suicidaires et des tentatives de suicide ont été rapportées avec le cabotégravir, en particulier chez les sujets ayant une maladie psychiatrique préexistante (voir rubrique 4.8). Bien que les études cliniques n'aient pas montré d’augmentation de l’incidence des maladies psychiatriques chez les adolescents par rapport aux sujets adultes, compte tenu de la vulnérabilité de cette population, les adolescents doivent être conseillés avant la prescription ainsi que régulièrement pendant le traitement par Apretude, et pris en charge selon l’indication clinique.
Interactions avec d’autres médicaments
La prescription d’Apretude injectable avec des médicaments susceptibles de réduire son exposition doit se faire avec prudence (voir rubrique 4.5).
Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du cabotégravir
Le cabotégravir est principalement métabolisé par l’uridine diphosphate glucuronosyl transférase (UGT) 1A1 et dans une moindre mesure par l’UGT1A9. Les médicaments qui sont des inducteurs puissants de l’UGT1A1 ou de l’UGT1A9 devraient diminuer les concentrations plasmatiques de cabotégravir, entraînant ainsi un manque d’efficacité (voir rubrique 4.3 et Tableau 3 ci-dessous). Chez les métaboliseurs lents de l’UGT1A1, ce qui représente une inhibition clinique maximale de l’UGT1A1, les valeurs moyennes de l’ASC, la Cmax et la Ctau du cabotégravir oral ont été majorées jusqu’à 1,5 fois. Aucune adaptation posologique d’Apretude n’est recommandée en présence d’inhibiteurs de l’UGT1A1.
Le cabotégravir est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) ; toutefois, en raison de sa haute perméabilité, aucune modification de l’absorption n’est attendue en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs de la P-gp ou de la BCRP.
Effet du cabotégravir sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
In vivo, le cabotégravir n’a pas eu d’effet sur le midazolam, un substrat de référence du cytochrome P450 (CYP) 3A4. In vitro, le cabotégravir n’a pas eu d’effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP3A4.
In vitro, le cabotégravir a inhibé les transporteurs d’anions organiques (OAT) 1 (CI50 = 0,81 µM) et OAT3 (CI50 = 0,41 µM). Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l’administration concomitante avec des médicaments substrats de l’OAT1/3 à marge thérapeutique étroite (par exemple, le méthotrexate).
D’après le profil d’interaction médicamenteuse clinique et in vitro, le cabotégravir ne devrait pas modifier les concentrations des autres médicaments antirétroviraux, notamment les inhibiteurs de protéase, les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs d’intégrase, les inhibiteurs d’entrée et l’ibalizumab.
Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée avec le cabotégravir injectable. Les données d’interaction médicamenteuse fournies dans le Tableau 3 sont issues d’études sur le cabotégravir oral (le symbole « ↑ » indique une augmentation, le symbole « ↓ » indique une
diminution, le symbole « ↔ » indique une absence de modification, « ASC » signifie l’aire sous la courbe concentration/temps, « Cmax » signifie la concentration maximale observée, « Cτ » signifie la concentration au terme d’un intervalle entre deux doses).
Tableau 3 Interactions médicamenteuses
| Médicaments par classe thérapeutique | InteractionVariation de la moyenne géométrique (%) | Recommandations concernant la co-administration |
| Médicaments antiviraux contre le VIH-1 | ||
| Inhibiteur non- | Cabotégravir ↔ | L’étravirine n’a pas modifié de façon |
| nucléosidique de la | ASC ↑ 1% | significative la concentration plasmatique de |
| transcriptase inverse : | Cmax ↑ 4% | cabotégravir. Aucune adaptation posologique |
| Étravirine | Cτ ↔ 0% | d’Apretude n’est nécessaire lors de l’initiation |
| des injections après utilisation d’étravirine. | ||
| Inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse : Rilpivirine | Cabotégravir ↔ASC ↑ 12%Cmax ↑ 5%Cτ ↑ 14%Rilpivirine ↔ASC ↓ 1%Cmax ↓ 4%Cτ ↓ 8% | La rilpivirine n’a pas modifié de façon significative la concentration plasmatique de cabotégravir ou vice versa. Aucune adaptation posologique d’Apretude ou de rilpivirine n’est nécessaire en cas de co-administration. |
| Anticonvulsivants | ||
| Carbamazépine | Cabotégravir ↓ | Les inducteurs métaboliques sont susceptibles |
| Oxcarbazépine | de diminuer de façon significative la | |
| Phénytoïne | concentration plasmatique de cabotégravir. | |
| Phénobarbital | L’utilisation concomitante est contre-indiquée | |
| (voir rubrique 4.3). | ||
| Antimycobactériens | ||
| Rifampicine | Cabotégravir ↓ASC ↓ 59%Cmax ↓ 6% | La rifampicine a diminué de façon significative la concentration plasmatique de cabotégravir, ce qui est susceptible d’entraîner une perte de l’effet thérapeutique. Les recommandations posologiques en cas d’administration concomitante d’Apretude avec la rifampicine n’ont pas été établies et l’administration concomitante d’Apretude avec la rifampicine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). |
| Rifapentine | Cabotégravir ↓ | La rifapentine est susceptible de diminuer de façon significative la concentration plasmatique de cabotégravir. L’utilisation concomitante est contre-indiquée (voirrubrique 4.3). |
| Rifabutine | Cabotégravir ↓ ASC ↓ 21 %Cmax ↓ 17 % Cτ ↓ 26 % | Lorsque la rifabutine est instaurée avant ou de façon concomitante à la première injection d’initiation de cabotégravir, le schéma posologique recommandé du cabotégravir est d'une injection de 600 mg suivie 2 semaines plus tard d’une deuxième injectiond’initiation de 600 mg, puis d’injections |
| Médicaments par classe thérapeutique | InteractionVariation de la moyenne géométrique (%) | Recommandations concernant la co-administration |
| mensuelles par la suite, pendant le traitement par la rifabutine.Lorsque la rifabutine est instaurée au moment de la deuxième injection d’initiation ou plus tard, le schéma posologique recommandé est de 600 mg par mois pendant le traitement par la rifabutine.Après l’arrêt de la rifabutine, le schéma posologique recommandé du cabotégravir est de 600 mg tous les 2 mois. | ||
| Contraceptifs oraux | ||
| Éthinylestradiol (EE) et Lévonorgestrel (LNG) | EE ↔ASC ↑ 2%Cmax ↓ 8%Cτ ↔ 0%LNG ↔ASC ↑ 12%Cmax ↑ 5%Cτ ↑ 7% | Le cabotégravir n’a pas modifié de façon cliniquement significative les concentrations plasmatiques d’éthinylestradiol et de lévonorgestrel. Aucune adaptation posologique des contraceptifs oraux n’est nécessaire lorsqu’ils sont co-administrés avec Apretude. |
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées des caractéristiques liées à la libération prolongée du cabotégravir injectable. Si une femme envisage une grossesse, les bénéfices et les risques liés à l'instauration/la poursuite de la PrEP avec Apretude doivent être discutés (voir rubrique 4.4).
Grossesse
Il existe des données limitées sur l’utilisation du cabotégravir chez la femme enceinte. L’effet du cabotégravir sur la grossesse est inconnu.
Le cabotégravir n’a pas été tératogène lors des études chez les rates et les lapines gravides mais des expositions supérieures à la dose thérapeutique ont montré une toxicité sur la reproduction chez l’animal (voir rubrique 5.3). La pertinence de ces données pour la grossesse chez la femme est inconnue.
Apretude injectable n’est pas recommandé pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Le cabotégravir ayant été détecté dans la circulation systémique jusqu’à 12 mois voire plus après une injection, il convient donc de tenir compte du risque d’exposition fœtale durant la grossesse (voir rubrique 4.4).
Allaitement
Selon les données obtenues chez l’animal, le cabotégravir devrait être excrété dans le lait maternel bien que cela n’ait pas été confirmé chez l'humain. Le cabotégravir est susceptible d’être présent dans le lait maternel jusqu’à 12 mois voire plus après la dernière injection d’Apretude.
Il est recommandé aux femmes d’allaiter seulement si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le nourrisson.
Fertilité
Il n’existe pas de données chez l’homme concernant les effets du cabotégravir sur la fertilité masculine ou féminine. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’effet du cabotégravir sur la fertilité des mâles ou des femelles (voir rubrique 5.3).
Les sujets doivent être informés que des sensations vertigineuses, une somnolence et une fatigue ont été rapportées au cours du traitement par Apretude injectable. L’état clinique du sujet et le profil des effets indésirables d’Apretude injectable doivent être pris en compte lors de l’évaluation de l’aptitude du sujet à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans l’étude HPTN 083 étaient les suivants : réactions au site d’injection (82%), céphalées (17%) et diarrhées (14%).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans l’étude HPTN 084 étaient les suivants : réactions au site d’injection (38%), céphalées (23%) et augmentation des transaminases (19%).
Les SCAR : SSJ et NET, ont été rapportées en association avec une administration de cabotégravir (voir rubrique 4.4).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables associés au cabotégravir ont été identifiés à partir des études cliniques de Phase III, HPTN 083 et HPTN 084, et des données après la mise sur le marché. Dans le cadre de l’étude HPTN 083, la durée médiane d’administration du médicament de l’étude en aveugle était de 65 semaines et 2 jours (1 jour à 156 semaines et 1 jour), avec une exposition totale au cabotégravir de 3 270 personnes-années. Dans le cadre de l’étude HPTN 084, la durée médiane d’administration du
médicament de l’étude en aveugle était de 64 semaines et 1 jour (1 jour à 153 semaines et 1 jour), avec une exposition totale au cabotégravir de 1 920 personnes-années.
Les effets indésirables considérés comme étant au moins possiblement liés au cabotégravir chez les adultes et les adolescents sont listés dans le Tableau 4 par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à
< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).
Tableau 4 Tableau récapitulatif des effets indésirables1
| Classe de systèmes d’organes (SOC) MedDRA | Fréquence | Effets indésirables |
| Affections du système immunitaire | Peu fréquent | Hypersensibilité* |
| Classe de systèmes d’organes (SOC) MedDRA | Fréquence | Effets indésirables |
| Affections psychiatriques | Fréquent | Rêves anormaux Insomnie Dépression Anxiété |
| Peu fréquent | Tentative de suicide ; Idées suicidaires (en particulier chez les sujets ayant une maladie psychiatrique préexistante) | |
| Affections du système nerveux | Très fréquent | Céphalées |
| Fréquent | Sensations vertigineuses | |
| Peu fréquent | SomnolenceRéactions vasovagales (en réponse aux injections) | |
| Affections gastro-intestinales | Très fréquent | Diarrhées |
| Fréquent | NauséesDouleur abdominale2 FlatulenceVomissements | |
| Affections hépatobiliaires | Peu fréquent | Hépatotoxicité |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquent | Rash3 |
| Peu fréquent | Urticaire* Angio-œdème* | |
| Très rare | Syndrome de Stevens-Johnson*, nécrolyse épidermique toxique* | |
| Affectionsmusculosquelettiques et du tissu conjonctif | Fréquent | Myalgie |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Très fréquent | Fièvre5Réactions au site d’injection4 (douleur6 et sensibilité au toucher, nodule, induration) |
| Fréquent | Réaction au site d’injection4 (gonflement, ecchymose, érythème, sensation de chaleur, prurit, anesthésie)Fatigue Malaise | |
| Peu fréquent | Réactions au site d’injection4 (hématome,décoloration, abcès) | |
| Investigations | Très fréquent | Augmentation des transaminases |
| Peu fréquent | Augmentation du poidsAugmentation de la bilirubine sanguine |
1 La fréquence des effets indésirables identifiés est basée sur tous les cas rapportés de survenue d'effets indésirables et ne se limite pas à ceux considérés par l’investigateur comme étant au moins possiblement liés.
2 La douleur abdominale inclut le groupe de termes préférentiels MedDRA suivants : douleur abdominale haute et douleur abdominale.
3 Le rash inclut le groupe de termes préférentiels MedDRA suivants : rash, rash érythémateux, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash morbilliforme, rash papuleux, rash prurigineux.
4 Les réactions au site d’injection (RSIs) mentionnées dans le tableau ont été observées chez au moins 2 participants.
5 La fièvre inclut le groupe de termes préférentiels MedDRA suivants : fièvre et sensation de chaud. La majorité des effets indésirables à type de fièvre ont été rapportés dans la semaine suivant les injections.
6 Peut rarement entraîner des troubles temporaires de la marche.
*Voir rubrique 4.4.
Description de certains effets indésirables
Réactions locales au site d’injection (RSIs)
Dans l’étude HPTN 083, 2% des participants ont arrêté le cabotégravir en raison de RSIs. Sur les 20 286 injections, 8 900 RSIs ont été rapportées. Au total, 2 117 participants ont reçu au moins une injection. Parmi les 1 740 (82%) participants ayant présenté au moins une RSI, la sévérité maximale des RSIs rapportées était légère (Grade 1, 34% des participants), modérée (Grade 2, 46% des participants) ou sévère (Grade 3, 3% des participants). La durée médiane de l’ensemble des effets indésirables liés aux RSIs était de 4 jours. La proportion de participants ayant rapporté des RSIs à chaque visite et la sévérité des RSIs ont diminué au fil du temps.
Dans l’étude HPTN 084, aucun participant n'a arrêté le cabotégravir en raison de RSIs. Sur les 13 068 injections, 1 171 RSIs ont été rapportées. Au total, 1 519 participants ont reçu au moins une injection. Parmi les 578 (38%) participants ayant présenté au moins une RSI, la sévérité maximale des RSIs rapportées était légère (Grade 1, 25% des participants), modérée (Grade 2, 13% des participants) ou sévère (Grade 3, < 1% des participants). La durée médiane de l'ensemble des effets indésirables liés aux RSIs était de 8 jours. La proportion de participants ayant rapporté des RSIs à chaque visite et la sévérité des RSIs ont généralement diminué au fil du temps.
Augmentation du poids corporel
Aux semaines 41 et 97 dans l’étude HPTN 083, les participants ayant reçu du cabotégravir ont présenté une prise de poids médiane de 1,2 kg (écart interquartile [IQR] -1,0 ; 3,5; n=1 623) et 2,1 kg (IQR ; -0,9 ; 5,9 n=601) par rapport à l’inclusion, respectivement ; ceux du groupe fumarate de ténofovir disoproxil (TDF)/emtricitabine (FTC) ont présenté une prise de poids médiane de 0,0 kg (IQR -2,1 ; 2,4 ; n=1 611) et 1,0 kg (IQR ; -1,9 ; 4,0 n=598) par rapport à l’inclusion, respectivement.
Aux semaines 41 et 97 dans l’étude HPTN 084, les participants ayant reçu du cabotégravir ont présenté une prise de poids médiane de 2,0 kg ([IQR] 0,0 ; 5,0; n=1 151) et 4,0 kg (IQR; 0,0 ; 8,0 ; n=216) par rapport à l’inclusion, respectivement ; ceux du groupe fumarate de ténofovir disoproxil (TDF)/emtricitabine (FTC) ont présenté une prise de poids médiane de 1,0 kg (IQR -1,0 ; 4,0 ; n=1 131) et 3,0 kg (IQR ; -1,0 ; 6,0 n=218) par rapport à l’inclusion, respectivement.
Modifications des tests biologiques
Dans les études HPTN 083 et HPTN 084, une proportion similaire de participants dans les groupes cabotégravir et TDF/FTC ont présenté une élévation des transaminases (ALAT/ASAT) et les augmentations maximales après inclusion étaient essentiellement de Grades 1 et 2. Dans l’étude HPTN 083, le nombre de participants dans les groupes cabotégravir vs TDF/FTC ayant présenté des taux d’ALAT maximum de Grade 3 ou 4 après inclusion était de 40 (2%) vs 44 (2%), tandis qu’il était de 68 (3%) vs 79 (3%), respectivement, pour les taux d’ASAT de Grade 3 ou 4. Dans l'étude HPTN 084, le nombre de participants dans les groupes cabotegravir vs TDF/FTC ayant présenté des taux d'ALAT maximum de Grade 3 ou 4 après inclusion était de 12 (< 1%) vs 18 (1%) tandis qu’il était de 15 (<
1%) vs 14 (< 1%) respectivement, pour les taux d'ASAT de Grade 3 et 4.
Quelques participants des groupes cabotégravir et TDF/FTC ont présenté des effets indésirables consistant en une augmentation des ASAT ou ALAT ayant entraîné un arrêt du médicament de l’étude. Dans l'étude HPTN 083, le nombre de participants dans les groupes cabotégravir vs TDF/FTC ayant arrêté le traitement en raison d’une augmentation des ALAT était de : 29 (1%) vs 31 (1%) et il était de 7 (< 1%) vs 8 (< 1%), respectivement en raison d’une augmentation des ASAT. Dans l’étude HPTN 084, le nombre de participants dans les groupes cabotegravir vs TDF/FTC ayant arrêté le traitement en raison d'une augmentation des ALAT était de 12 (< 1%) vs 15 (< 1%) et il n'y a pas eu d'arrêt de traitement en raison d'une augmentation des ASAT.
Adolescents
D'après les données issues de deux essais cliniques (HPTN 083-01 et HPTN 084-01) multicentriques menés en ouvert auprès de 64 adolescents à risque non infectés par le VIH (pesant ≥ 35 kg au moment de l’inclusion) ayant reçu du cabotégravir, aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié chez les adolescents par rapport au profil de sécurité établi chez les adultes ayant reçu du cabotégravir en PrEP au VIH-1 dans les études HPTN 083 et HPTN 084.
D'après les données issues de l’analyse à la Semaine 16 de l’étude MOCHA menée chez
des adolescents infectés par le VIH (âgés d’au moins 12 ans et pesant ≥ 35 kg) recevant un traitement de fond par association d'antirétroviraux, aucun nouveau problème de sécurité n’a été identifié chez les adolescents lors de l’ajout du cabotégravir par voie orale suivi du cabotégravir injectable (n = 29) en comparaison avec le profil de sécurité établi avec le cabotégravir chez les adultes (voir rubrique 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Il n’existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage d’Apretude. En cas de surdosage, le sujet doit recevoir un traitement symptomatique approprié et doit faire l’objet d’une surveillance adéquate, si nécessaire.
Il est établi que le cabotégravir se lie fortement aux protéines plasmatiques ; c’est pourquoi il est peu probable que le médicament puisse être éliminé de l’organisme par dialyse. La prise en charge d’un surdosage d’Apretude injectable doit tenir compte de l’exposition prolongée au médicament après une injection (voir rubrique 4.4).
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacologiques - APRETUDE 600 mg
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteur d’intégrase, code ATC : J05AJ04.
Mécanisme d’action
Le cabotégravir inhibe l’intégrase du VIH en se liant au site actif de l’intégrase et en bloquant l’étape du transfert de brin lors de l’intégration de l’acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH.
Effets pharmacodynamiques
Activité antivirale en culture cellulaire
Le cabotégravir a montré une activité antivirale contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage avec des valeurs de la concentration moyenne de cabotégravir nécessaire pour réduire la réplication virale de 50% (CE50) de 0,22 nM dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMCs), 0,74 nM dans les cellules 293T et 0,57 nM dans les cellules MT-4. Le cabotégravir a montré une activité antivirale en culture cellulaire contre un panel de 24 isolats cliniques du VIH-1 (trois isolats de chacun des sous-types du groupe M [A, B, C, D, E, F et G] et 3 isolats du groupe O) avec des valeurs de CE50 allant de 0,02 nM à 1,06 nM dans le cas du VIH-1. Les valeurs de CE50 du cabotégravir pour trois isolats cliniques du VIH-2 allaient de 0,10 nM à 0,14 nM.
Activité antivirale en association avec d’autres médicaments
Aucun médicament à l’activité anti-VIH intrinsèque n’a été antagoniste de l’activité antirétrovirale du cabotégravir (des analyses ont été menées in vitro en association avec la rilpivirine, la lamivudine, le ténofovir et l’emtricitabine).
Résistance in vitro
Isolement à partir du VIH-1 de type sauvage et activité contre des souches résistantes : aucun virus ayant multiplié la CE50 du cabotégravir par plus de 10 fois n’a été constaté après le passage de la souche IIIB dans des milieux de culture durant 112 jours. Les mutations suivantes de l’intégrase (IN) sont apparues après le passage du VIH-1 de type sauvage (avec polymorphisme T124A) en présence de cabotégravir : Q146L (indice de résistance (« fold-change » = FC) : 1,3 - 4,6), S153Y (FC :
2,8 - 8,4) et I162M (FC = 2,8). Comme mentionné ci-dessus, la détection de T124A correspond à la sélection d’un variant minoritaire préexistant n’ayant pas de sensibilité différentielle au cabotégravir. Aucune substitution d’acide aminé dans la région de l’intégrase n’a été sélectionnée après le passage de la souche NL-432 du VIH-1 de type sauvage en présence de 6,4 nM de cabotégravir jusqu’au Jour 56.
Parmi les différents mutants, l’indice de résistance le plus élevé a été observé avec les mutants contenant Q148K ou Q148R. Les mutations E138K/Q148H ont entraîné une diminution de la sensibilité au cabotégravir d’un facteur 0,92, mais les mutations E138K/Q148R ont entraîné une diminution d’un facteur 12 de la sensibilité et les mutations E138K/Q148K une diminution d’un facteur 81 de la sensibilité au cabotégravir. Les mutations G140C/Q148R et les mutations G140S/Q148R ont respectivement entraîné une diminution de la sensibilité au cabotégravir d’un facteur 22 et 12. Même si la mutation N155H n’a pas modifié la sensibilité au cabotégravir, les mutations N155H/Q148R ont entraîné une diminution de la sensibilité au cabotégravir d’un facteur 61. Les autres mutants ayant entraîné un FC allant de 5 à 10 sont : T66K/L74M (FC = 6,3), G140S/Q148K (FC = 5,6), G140S/Q148H (FC = 6,1) et E92Q/N155H (FC = 5,3).
Résistance in vivo HPTN 083
Dans l’analyse principale de l’étude HPTN 083, 13 nouvelles infections ont été rapportées dans le bras cabotégravir et 39 dans le bras fumarate de ténofovir disoproxil (TDF)/emtricitabine (FTC). Dans le bras cabotégravir, 5 nouvelles infections sont survenues pendant l’administration des injections de cabotégravir en PrEP, dont 4 chez des participants ayant reçu des injections au moment prévu et 1 chez un participant ayant reçu une injection en dehors du calendrier prévu. Cinq nouvelles infections sont survenues ≥ 6 mois après la dernière dose de cabotégravir en PrEP. Trois nouvelles infections sont survenues pendant la période d’instauration par voie orale.
Le phénotypage et le génotypage du VIH ont été réalisés lors de la première visite, au cours de laquelle la charge virale du VIH était > 500 copies/mL. Sur les 13 nouvelles infections dans le bras cabotégravir, 4 participants présentaient des mutations de résistance aux INIs. Dans le bras TDF/FTC, les 4 participants présentant une résistance aux INTIs (dont 3 présentant une résistance multi-classe) incluaient 3 participants avec une mutation M184V/I et un avec une mutation K65R.
Aucun des 5 participants infectés après une interruption prolongée de l’administration de cabotégravir ne présentait de mutations de résistance aux INIs. Ni le génotype ni le phénotype n’ont pu être générés pour l’un des 5 participants, dont l’ARN du VIH-1 n’était que de 770 copies/mL. Le phénotype de l’intégrase n’a pas pu être généré pour l’un des 4 participants restants. Les 3 autres participants sont restés sensibles à tous les INIs.
Trois participants ont été infectés pendant la phase d’instauration par voie orale, avant de recevoir les injections de cabotégravir. Un participant dont les concentrations plasmatiques de cabotégravir étaient indétectables ne présentait pas de mutations de résistance aux INIs et était sensible à tous les INIs.
Deux participants dont les concentrations plasmatiques de cabotégravir étaient détectables présentaient des mutations de résistance aux INIs. Le premier participant présentait les mutations de résistance aux INIs suivantes : E138E/K, G140G/S, Q148R et E157Q. Le phénotype de l’intégrase n’a pas pu être
généré. Le deuxième participant présentait les mutations de résistance aux INIs suivantes : E138A et Q148R. Ce virus était résistant au cabotégravir (FC = 5,92), mais sensible au dolutégravir (FC = 1,69).
Cinq participants ont contracté le VIH-1, malgré des injections de cabotégravir reçues au moment prévu chez 4 participants et une injection en dehors du calendrier prévu chez un participant. Deux participants présentaient des charges virales trop basses pour être analysées. Le troisième participant ne présentait pas de mutations de résistance aux INIs lors de la première visite virémique
(Semaine 17), mais avait une mutation R263K 112 et 117 jours plus tard. Bien que le phénotype n’ait pas pu être déterminé 112 jours plus tard, celui du jour 117 a montré que ce virus était sensible à la fois au cabotégravir (FC = 2,32) et au dolutégravir (FC = 2,29). Le quatrième participant présentait les mutations de résistance aux INIs suivantes : G140A et Q148R. Le phénotype a montré une résistance au cabotégravir (FC = 13), mais une sensibilité au dolutégravir (FC = 2,09). Le cinquième participant ne présentait aucune mutation de résistance aux INIs.
Outre les 13 nouvelles infections, un autre participant était infecté par le VIH-1 au recrutement et ne présentait aucune mutation de résistance aux INIs à ce moment-là. Toutefois, 60 jours plus tard, les mutations de résistance aux INIs E138K et Q148K ont été détectées. Le phénotype n’a pas pu être généré.
Après l’analyse principale, une analyse virologique rétrospective approfondie a été réalisée afin de mieux caractériser la chronologie des infections par le VIH. Au final, l’une des 13 nouvelles infections, chez un participant ayant reçu des injections de cabotégravir au moment prévu s’est avérée être une infection prévalente.
HPTN 084
Dans l’analyse principale de l’étude HPTN 084, 4 nouvelles infections ont été rapportées dans le bras cabotégravir et 36 dans le bras TDF/FTC.
Dans le bras cabotégravir, 2 nouvelles infections sont survenues pendant l’administration des injections ; un participant avait reçu 3 injections de cabotégravir en retard et aucun des deux participants n’était observant avec la prise de cabotégravir par voie orale.
Deux nouvelles infections sont survenues après la dernière dose de cabotégravir par voie orale ; aucun des deux participants n’était observant avec la prise de cabotégravir par voie orale. La première visite avec résultat positif au VIH a eu lieu environ 11 semaines après le recrutement pour l’un des participants et 57 semaines après le recrutement pour l’autre participant.
Le génotypage du VIH a été réalisé lors de la première visite au cours de laquelle la charge virale du VIH était > 500 copies/mL (première visite virémique). Les résultats de génotypage du VIH étaient disponibles pour 3 des 4 participants du bras cabotégravir. Aucune mutation majeure de résistance aux INIs n’a été détectée.
Des résultats de génotypage du VIH étaient disponibles pour 33 nouvelles infections sur 36 dans le groupe TDF/FTC. Un participant présentait une mutation majeure de résistance aux INTIs (M184V) ; ce participant présentait également une résistance aux INNTIs associée à la mutation K103N. Neuf autres participants présentaient une résistance aux INNTIs (7 avaient la mutation K103N, seule ou avec la mutation E138A ou P225H ; 1 avait la mutation K101E seule ; 1 avait la mutation E138K seule).
Après l’analyse principale, une analyse virologique rétrospective approfondie a été réalisée afin de mieux caractériser la chronologie des infections par le VIH-1. Au final, l’une des 4 nouvelles infections par le VIH-1 chez des participants ayant reçu du cabotégravir s’est avérée être une infection prévalente.
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité du cabotégravir dans la PrEP a été évaluée lors de deux études contrôlées, randomisées
(1:1), en double aveugle, multicentriques et à deux bras. L’efficacité du cabotégravir a été comparée à celle du fumarate de ténofovir disoproxil (TDF)/emtricitabine (FTC) administré quotidiennement par voie orale.
Les participants randomisés pour recevoir du cabotégravir ont commencé par une période d’instauration par voie orale avec un comprimé de 30 mg de cabotégravir et un placebo par jour, pendant 5 semaines maximum, suivie d’une injection intramusculaire (IM) de cabotégravir (injection unique de 600 mg, aux mois 1 et 2, puis tous les 2 mois) et d’un comprimé de placebo par jour. Les participants randomisés pour recevoir du TDF/FTC ont commencé un traitement oral par TDF
300 mg/FTC 200 mg et un placebo pendant 5 semaines maximum, suivi de TDF 300 mg/FTC 200 mg par voie orale tous les jours et d’une injection (IM) de placebo (3 mL, émulsion injectable lipidique à 20% aux mois 1 et 2, puis tous les 2 mois).
HPTN 083
Dans l’étude HPTN 083, une étude de non-infériorité, 4 566 hommes cisgenres et femmes transgenres ayant des rapports sexuels avec des hommes ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir du cabotégravir (n = 2 281) ou du TDF/FTC (n = 2 285) en aveugle jusqu’à la Semaine 153.
À l’inclusion, l’âge médian des participants était de 26 ans, 12% d’entre eux étaient des femmes transgenres, 72% n’étaient pas caucasiens, 67% étaient âgés de < 30 ans et < 1% avaient plus de 60 ans.
Le critère d’évaluation principal était le taux de nouvelles infections par le VIH parmi les participants randomisés dans le groupe cabotégravir oral et cabotégravir injectable en comparaison avec le groupe TDF/FTC oral (corrigé en fonction des arrêts prématurés). L’analyse principale a démontré la supériorité du cabotégravir par rapport au TDF/FTC, avec une réduction de 66% du risque de contracter une infection par le VIH et un rapport de risques (IC à 95%) de 0,34 (0,18 ; 0,62) ; une analyse supplémentaire a révélé que l’une des infections survenues dans le groupe cabotégravir était prévalente, ce qui a entraîné la réduction du risque d’infection à 69% par rapport au TDF/FTC (voir Tableau 5).
Tableau 5 Critère d’évaluation principal de l’efficacité : comparaison des taux de nouvelles infections par le VIH pendant la phase randomisée de l’étude HPTN 083 (ITTm, analyse virologique rétrospective approfondie)
| Cabotégravir (N = 2 278) | TDF/FTC (N = 2 281) | Valeur-P de supériorité | |
| Personnes-années | 3 211 | 3 193 | |
| Incidence des infections par leVIH-1 (taux d’incidence par 100 personnes-années) | 121 (0,37) | 39 (1,22) | |
| Rapport de risques (IC à 95%) | 0,31 (0,16 ; 0,58) | p = 0,0003 | |
1 Après l’analyse principale, une analyse virologique rétrospective approfondie a été réalisée afin de mieux caractériser la chronologie des infections par le VIH. En conséquence, l’une des 13 nouvelles infections dans le groupe cabotégravir s’est avérée être une infection prévalente. Le rapport de risques de départ (IC à 95%) de l’analyse principale est de 0,34 (0,18 ; 0,62).
Les résultats de toutes les analyses en sous-groupes étaient cohérents avec l’effet protecteur global, avec un taux plus faible de nouvelles infections par le VIH-1 observé chez les participants randomisés dans le groupe cabotégravir par rapport aux participants randomisés dans le groupe TDF/FTC (voir Tableau 6).
Tableau 6 Taux de nouvelles infections par le VIH-1 par sous-groupe dans l’étude HPTN 083 (ITTm, analyse virologique rétrospective approfondie)
| Sous-groupe | Cabotégravir - incidence pour 100 personnes-années | Cabotégravir - personnes-années | TDF/FTC -incidence pour 100 personnes-années | TDF/FTC -personnes-années | Rapport de risques (IC à 95%) |
| Âge | |||||
| < 30 ans | 0,47 | 2 110 | 1,66 | 1987 | 0,29 (0,15 ; 0,59) |
| ≥ 30 ans | 0,18 | 1 101 | 0,50 | 1 206 | 0,39 (0,08 ; 1,84) |
| Sexe | |||||
| HSH | 0,35 | 2 836 | 1,14 | 2 803 | 0,32 (0,16 ; 0,64) |
| FTG | 0,54 | 371 | 1,80 | 389 | 0,34 (0,08 ; 1,56) |
| Origine ethnique (États-Unis) | |||||
| Noirs | 0,58 | 691 | 2,28 | 703 | 0,26 (0,09 ; 0,76) |
| Non-Noirs | 0,00 | 836 | 0,50 | 801 | 0,11 (0,00 ; 2,80) |
| Région | |||||
| États-Unis | 0,26 | 1 528 | 1,33 | 1 504 | 0,21 (0,07 ; 0,60) |
| Amérique latine | 0,49 | 1 020 | 1,09 | 1 011 | 0,47 (0,17 ; 1,35) |
| Asie | 0,35 | 570 | 1,03 | 581 | 0,39 (0,08 ; 1,82) |
| Afrique | 1,08 | 93 | 2,07 | 97 | 0,63 (0,06 ; 6,50) |
HSH = hommes cisgenres ayant des rapports sexuels avec des hommes FTG = femmes transgenres ayant des rapports sexuels avec des hommes
HPTN 084
Dans l’étude HPTN 084, une étude de supériorité, 3 224 femmes cisgenres ont été randomisées selon un rapport 1:1 pour recevoir du cabotégravir (n = 1 614) ou du TDF/FTC (n = 1 610) en aveugle jusqu’à la Semaine 153.
À l’inclusion, l’âge médian des participantes était de 25 ans, > 99% n’étaient pas caucasiennes, > 99% étaient des femmes cisgenres et 49% avaient < 25 ans, avec un âge maximum de 45 ans.
Le critère d’évaluation principal était le taux de nouvelles infections par le VIH parmi les participantes randomisées dans le groupe cabotégravir oral et cabotégravir injectable en comparaison avec le groupe TDF/FTC oral (corrigé en fonction des arrêts prématurés). L’analyse principale a démontré la supériorité (p < 0,0001) du cabotégravir par rapport au TDF/FTC, avec une réduction de 88% du risque de contracter une infection par le VIH-1 et un rapport de risques (IC à 95%) de 0,12 (0,05 ; 0,31) ; une analyse supplémentaire a révélé que l’une des infections survenues dans le groupe cabotégravir était prévalente, ce qui a entraîné la réduction du risque d’infection par le VIH-1 à 90% par rapport au TDF/FTC (voir Tableau 7).
Tableau 7 Critère d’évaluation principal de l’efficacité dans l’étude HPTN 084 : comparaison des taux de nouvelles infections par le VIH pendant la phase randomisée (ITTm, analyse virologique rétrospective approfondie)
| Cabotégravir (N = 1 613) | TDF/FTC (N = 1 610) | Valeur-P de supériorité | |
| Personnes-années | 1 960 | 1 946 | |
| Incidence des infections par le VIH-1(taux d’incidence par 100 personnes-années) | 31 (0,15) | 36 (1,85) | |
| Rapport de risques (IC à 95%) | 0,10 (0,04 ; 0,27) | p < 0,0001 | |
1 Après l’analyse principale, une analyse virologique rétrospective approfondie a été réalisée afin de mieux caractériser la chronologie des infections par le VIH-1. En conséquence, l’une des 4 nouvelles infections par le VIH-1 chez des participantes ayant reçu du cabotégravir s’est avérée être une infection prévalente. Le rapport de risques de départ corrigé en fonction des arrêts prématurés (IC à 95%) de l’analyse principale est de 0,12 (0,05 ; 0,31).
Les résultats des analyses en sous-groupes planifiées à l’avance étaient cohérents avec l’effet protecteur global, avec un taux plus faible de nouvelles infections par le VIH-1 observé chez les participantes randomisées dans le groupe cabotégravir par rapport aux participantes randomisées dans le groupe TDF/FTC (voir Tableau 8).
Tableau 8 Taux de nouvelles infections par le VIH-1 par sous-groupe dans l’étude HPTN 084 (ITTm, analyse virologique rétrospective approfondie)
| Sous-groupe | Cabotégravir - incidence pour 100 personnes-années | Cabotégravir - personnes-années | TDF/FTC -incidence pour 100 personnes-années | TDF/FTC -personnes-années | Rapport de risques (IC à 95%) |
| Âge | |||||
| < 25 ans | 0,23 | 868 | 2,34 | 853 | 0,12 (0,03 ;0,46) |
| ≥ 25 ans | 0,09 | 1 093 | 1,46 | 1 093 | 0,09 (0,02 ;0,49) |
| IMC | |||||
| < 30 | 0,22 | 1 385 | 1,88 | 1 435 | 0,12 (0,04 ;0,38) |
| ≥ 30 | 0,00 | 575 | 1,76 | 511 | 0,04 (0,00 ;0,93) |
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec les injections d’Apretude chez les enfants âgés de moins de 12 ans, dans la prévention de l’infection par le VIH-1.
Les propriétés pharmacocinétiques du cabotégravir sont similaires chez les sujets sains et chez les sujets infectés par le VIH. La variabilité pharmacocinétique du cabotégravir est modérée à élevée. Chez les sujets infectés par le VIH participant aux études de Phase III, le coefficient de variabilité inter-individuelle CVb% pour la Ctau se situait entre 39 et 48%. Une plus grande variabilité inter-individuelle allant de 65% à 76% a été observée avec l’administration d’une dose unique de cabotégravir injectable à action prolongée.
Tableau 9 Paramètres pharmacocinétiques suite à l’administration de cabotégravir par voie orale une fois par jour, et aux injections intramusculaires d’initiation et d’entretien tous les 2 mois chez les adultes
| Phase d’administration | Schéma posologique | Moyenne géométrique (5ème ; 95ème percentile)1 | ||
| 2ASC(0-tau)(µg•h/mL) | Cmax (µg/mL) | Ctau (µg/mL) | ||
| Instauration par voie orale3(Facultative) | 30 mgune fois par jour | 145(93,5 ; 224) | 8,0(5,3 ; 11,9) | 4,6(2,8 ; 7,5) |
| Injection d’initiation4 | Dose initiale de 600 mg par voie IM | 1 591(714 ;3 245) | 8,0(5,3 ; 11,9) | 1,5(0,65 ; 2,9) |
| Phase d’administration | Schéma posologique | Moyenne géométrique (5ème ; 95ème percentile)1 | ||
| 2ASC(0-tau)(µg•h/mL) | Cmax (µg/mL) | Ctau (µg/mL) | ||
| Injection tous les 2 mois5 | 600 mg par voie IM tous les 2 mois | 3 764(2 431 ; 5857) | 4,0(2,3 ; 6,8) | 1,6(0,8 ; 3,0) |
1 Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques (PK) étaient basées sur des estimations post-hoc individuelles à partir de modèles pharmacocinétiques de population pour les sujets des études de Phase III.
2 tau correspond à l’intervalle entre deux doses : 24 heures pour l’administration orale ; 1 mois pour l’injection d’initiation et 2 mois pour les injections IM tous les 2 mois de suspension injectable à libération prolongée.
3 Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du traitement d’instauration par voie orale représentent l’état d’équilibre.
4 Les valeurs de la Cmax de l’injection d’initiation reflètent principalement l’administration orale car l’injection d’initiation a été administrée le même jour que la dernière dose par voie orale ; cependant, les valeurs de l’ASC(0-tau) et de la Ctau reflètent l’injection d’initiation. Lors d’une administration sans instauration par voie orale à des patients infectés par le VIH (n = 110), la Cmax de la moyenne géométrique (5ème, 95ème percentile) observée pour le cabotégravir (1 semaine après l’injection d’initiation) était de 1,89 µg/mL (0,438 ; 5,69) et la Ctau était de 1,43 µg/mL (0,403 ; 3,90).
5 Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques représentent l’état d’équilibre.
Absorption
La pharmacocinétique du cabotégravir injectable est limitée par son absorption car le cabotégravir est lentement absorbé du muscle fessier jusqu’à la circulation systémique, ce qui se traduit par des concentrations plasmatiques constantes. Après l’administration d’une dose unique de 600 mg par voie intramusculaire, les concentrations plasmatiques de cabotégravir sont détectables le premier jour avec des concentrations médianes de cabotégravir de 0,290 µg/mL 4 heures après la dose, ce qui est supérieur à la CI90-AP in vitro de 0,166 µg/mL et la concentration plasmatique maximale est atteinte avec un Tmax médian de 7 jours. Les concentrations cibles sont obtenues après l’injection intramusculaire (IM) d’initiation (voir Tableau 9). Le cabotégravir a été détecté dans le plasma jusqu’à 52 semaines ou plus après l’administration d’une seule injection.
Distribution
D’après les données in vitro, le cabotégravir se lie fortement (environ > 99 %) aux protéines plasmatiques humaines. Suite à l’administration orale de comprimés, le volume apparent de distribution moyen (Vz/F) dans le plasma était de 12,3 L. Chez l’homme, les volumes de distribution du compartiment central (Vc/F) et du compartiment périphérique (Vp/F) du cabotégravir plasmatique ont été estimés respectivement à 5,27 L et à 2,43 L. Ces estimations des volumes de distribution, et l’hypothèse selon laquelle la valeur F serait élevée, semblent indiquer qu’une fraction du cabotégravir est distribuée dans le milieu extracellulaire.
Le cabotégravir est détecté dans les voies génitales féminines et masculines après une injection IM unique de 600 mg, comme observé lors d’une étude chez des participants sains (n = 15). Les concentrations médianes de cabotégravir au Jour 3 (premier échantillon pharmacocinétique de tissu) étaient de 0,49 µg/mL dans le tissu cervical, 0,29 µg/mL dans le liquide cervicovaginal, 0,37 µg/mL dans le tissu vaginal, 0,32 µg/mL dans le tissu rectal et 0,69 µg/mL dans le liquide rectal, ces valeurs étant supérieures à la CI90-AP in vitro.
In vitro, le cabotégravir n’était pas un substrat du polypeptide transporteur d’anions organiques (OATP) 1B1, de l’OATP2B1, de l’OATP1B3 ou du transporteur de cations organiques (OCT1).
Biotransformation
Le cabotégravir est principalement métabolisé par l’UGT1A1 et dans une moindre mesure par l’UGT1A9. Le cabotégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma : il représente >90% du radiocarbone plasmatique total. Après son administration orale chez l’homme, le cabotégravir est principalement éliminé par voie métabolique ; son élimination rénale sous forme inchangée est faible
(<1% de la dose). Quarante-sept pourcents de la dose totale de cabotégravir administrée par voie orale sont excrétés dans les fèces sous forme inchangée. On ignore si cela est dû totalement ou partiellement à la non-absorption du médicament ou à l’excrétion biliaire du glucurono-conjugué, qui peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. La présence du cabotégravir a été décelée dans des échantillons de bile duodénale. Le glucurono-conjugué était également présent dans certains échantillons de bile duodénale (mais pas tous). Vingt-sept pourcents de la dose totale de cabotégravir administrée par voie orale sont excrétés dans l’urine, principalement sous la forme d’un glucurono-conjugué (75% de la substance radioactive récupérée dans l’urine ; 20% de la dose totale).
Le cabotégravir n’est pas un inhibiteur cliniquement pertinent des enzymes et des transporteurs suivants : CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 et UGT2B17, P-
gp, BCRP, pompe d’exportation des sels biliaires (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, transporteur d’extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE) 1, MATE 2-K, protéine de résistance multimédicamenteuse (MRP) 2 ou MRP4.
Élimination
Selon les estimations, la demi-vie terminale apparente moyenne du cabotégravir, qui est limitée par sa vitesse d’absorption, varierait entre 5,6 et 11,5 semaines après l’administration d’une injection IM unique. La demi-vie apparente du cabotégravir injectable significativement plus longue que celle de la forme orale témoigne de la vitesse d’élimination à partir du site d’injection vers la circulation systémique. La clairance apparente (CL/F) était de 0,151 L/h.
Linéarité/non-linéarité
L’augmentation de l’exposition au cabotégravir plasmatique s’est révélée proportionnelle à la dose ou légèrement inférieure à ce qui est jugé proportionnel à la dose après l’administration d’une injection IM unique et d’injections intramusculaires répétées de doses comprises entre 100 et 800 mg.
Polymorphismes
Selon une méta-analyse de données recueillies dans les essais cliniques auprès de participants sains et de participants infectés par le VIH, l’ASC, la Cmax et la Ctau du cabotégravir à l’état d’équilibre ont été multipliées en moyenne par un facteur de 1,2 après l’administration du cabotégravir injectable à action prolongée chez des participants infectés par le VIH porteurs de génotypes de l’UGT1A1 associés à un métabolisme lent du cabotégravir, par rapport aux participants dont les génotypes étaient associés à un métabolisme normal du cabotégravir via l’UGT1A1. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les sujets présentant des polymorphismes du gène UGT1A1.
Populations particulières
Sexe
Les analyses pharmacocinétiques de population n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent du sexe sur l’exposition au cabotégravir. En outre, aucune différence cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques de cabotégravir n’a été observée dans l’étude HPTN 083 en fonction du sexe, y compris chez les hommes cisgenres et les femmes transgenres avec ou sans administration d’hormones du sexe opposé. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction du sexe.
Origine ethnique
Les analyses pharmacocinétiques de population n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent de l’origine ethnique sur l’exposition au cabotégravir ; par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction de l’origine ethnique.
Indice de masse corporelle (IMC)
Les analyses pharmacocinétiques de population n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent de l’IMC sur l’exposition au cabotégravir ; par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction de l’IMC.
Adolescents
Les analyses pharmacocinétiques de population n’ont révélé aucune différence cliniquement pertinente concernant l’exposition entre les participants adolescents et les participants adultes infectés et non infectés par le VIH-1 dans le programme de développement du cabotégravir ; par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les adolescents pesant ≥ 35 kg.
Tableau 10 Propriétés pharmacocinétiques suite à l’administration de cabotégravir par voie orale une fois par jour, et aux injections intramusculaires d’initiation et d’entretien tous les 2 mois, chez des participants adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans (≥ 35 kg)
| Phase d’administration | Schéma posologique | Moyenne géométrique (5ème ; 95ème percentile)1 | ||
| 2ASC(0-tau)(µg•h/mL) | Cmax (µg/mL) | Ctau (µg/mL) | ||
| Instauration parvoie orale3 (Facultative) | 30 mg une fois parjour | 203(136 ; 320) | 11(7,4 ; 16,6) | 6,4(4,2 ; 10,5) |
| Injection d’initiation4 | Dose initiale de 600 mg par voie IM | 2085(1056 ; 4259) | 11(7,4 ; 16,6) | 1,9(0,80 ; 3,7) |
| Injection tous les 2 mois5 | 600 mg par voie IM tousles 2 mois | 5184(3511 ; 7677) | 5,1(3,1 ; 8,2) | 2,5(1,3 ; 4,2) |
1 Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques (PK) étaient basées sur des estimations post-hoc individuelles à partir de modèles pharmacocinétiques de population, à la fois dans une population d’adolescents infectés par le VIH-1 (n=147) pesant entre 35,2 et 98,5 kg et dans une population d'adolescents non infectés par le VIH (n=62) pesant entre 39,9 et 167 kg.
2 tau correspond à l’intervalle entre deux doses : 24 heures pour l’administration orale ; 1 mois pour l’injection d’initiation et 2 mois pour les injections IM tous les 2 mois de suspension injectable à libération prolongée.
3 Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du traitement d’instauration par voie orale représentent l’état d’équilibre.
4 Les valeurs de la Cmax de l’injection d’initiation reflètent principalement l’administration orale car l’injection d’initiation a été administrée le même jour que la dernière dose par voie orale ; cependant, les valeurs de l’ASC(0-tau) et de la Ctau reflètent l’injection d’initiation.
5 Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques représentent l’état d’équilibre.
Enfants
La pharmacocinétique et les recommandations posologiques du cabotégravir chez les enfants de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg n'ont pas été établies.
Sujets âgés
Les analyses pharmacocinétiques de population du cabotégravir n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent de l’âge sur l’exposition au cabotégravir. Les données pharmacocinétiques du cabotégravir chez les sujets âgés de plus de 65 ans sont limitées.
Insuffisance rénale
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante n’a été observée entre les sujets atteints d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≥15 à <30 mL/min et non dialysés) et les sujets sains qui leur avaient été appariés. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les sujets atteints d’une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (non dialysées). Le cabotégravir n’a pas été étudié chez les sujets dialysés.
Insuffisance hépatique
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante n’a été observée entre les sujets atteints d’une insuffisance hépatique modérée et les sujets sains qui leur avaient été appariés. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique légère à modérée (score de Child-Pugh A ou B). L’effet d’une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) sur la pharmacocinétique du cabotégravir n’a pas été étudié.
Données pharmaceutiques - APRETUDE 600 mg
Mannitol (E421) Polysorbate 20 (E432) Macrogol (E1521)
Eau pour préparations injectables
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
Flacon non ouvert
3 ans
Durée de conservation de la suspension dans la seringue
La stabilité physicochimique dans les conditions d’emploi a été démontrée pendant 2 heures à 25°C. Une fois la suspension prélevée dans la seringue, l’injection doit être utilisée dès que possible, mais elle peut être conservée pendant une durée maximale de 2 heures. Si plus de 2 heures se sont écoulées, le médicament, la seringue et l’aiguille doivent être jetés. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
Flacon non ouvert
Ne pas congeler. Suspension dans la seringue
À conserver à une température ne dépassant pas 25°C (voir rubrique 6.3).
et équipement spécial pour l’utilisation, l’administration
Flacon de 3 mL en verre brun de type I, muni d’un bouchon en caoutchouc de bromobutyl et d’un opercule en aluminium gris avec un capuchon amovible en plastique orange.
Boîtes de 1 flacon ou 25 flacons. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
et manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Tenir le flacon fermement et l’agiter vigoureusement pendant 10 secondes. Retourner le flacon et vérifier la remise en suspension. Elle doit avoir un aspect homogène. Si la suspension n’est pas homogène, agiter à nouveau le flacon. Il est normal de voir de petites bulles d’air.
Les instructions complètes concernant l’utilisation et la manipulation d’Apretude injectable sont fournies dans la notice (voir « Instructions d’utilisation »).