OZEMPIC 0,25 mg, solution injectable en stylo prérempli

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète, analogue du glucagon-like peptide 1 (GLP-1), Code ATC : A10BJ06

Mécanisme d’action

Le sémaglutide est un analogue du GLP-1 présentant 94 % d’homologie avec le GLP-1 humain. Le sémaglutide agit comme agoniste des récepteurs du GLP-1, qui se lie sélectivement et active le récepteur du GLP-1, la cible du GLP-1 natif.

Le GLP-1 est une hormone physiologique exerçant plusieurs effets sur la régulation du glucose et de l’appétit, sur le système cardiovasculaire et les reins. Les effets sur le glucose et l’appétit sont spécifiquement médiés via les récepteurs du GLP-1 dans le pancréas et le cerveau.

Le sémaglutide réduit la glycémie de façon glucose-dépendante en stimulant la sécrétion d’insuline et en réduisant la sécrétion de glucagon lorsque la glycémie est élevée. Le mécanisme de réduction de la glycémie entraîne également un léger retard de la vidange gastrique en début de phase postprandiale. Lors d’une hypoglycémie, le sémaglutide diminue la sécrétion d’insuline sans altérer la sécrétion du glucagon.

Le sémaglutide réduit le poids corporel et la masse grasse en diminuant les apports énergétiques ; entrainant une réduction générale de l’appétit. En outre, le sémaglutide réduit la préférence pour les aliments à forte teneur en graisse.

Les récepteurs du GLP-1 sont également exprimés dans le cœur, le système vasculaire, le système immunitaire et les reins. Le mécanisme d’action du sémaglutide est probablement multifactoriel. Des effets indirects sont indiqués par l’effet bénéfique du sémaglutide sur les lipides plasmatiques, la baisse de la pression artérielle systolique et la réduction de l’inflammation selon des études cliniques, mais des effets directs sont probablement aussi impliqué. Lors d’études réalisées chez l’animal, le sémaglutide atténue le développement de l’athérosclérose en empêchant la progression de la plaque aortique et en réduisant l’inflammation dans la plaque.

Des données cliniques ont montré que le sémaglutide diminue l’albuminurie chez les patients atteints de maladie rénale.

Effets pharmacodynamiques

Toutes les évaluations pharmacodynamiques ont été effectuées au bout de 12 semaines de traitement (incluant l’augmentation de la dose) à l’état d’équilibre avec 1 mg de sémaglutide une fois par semaine.

Glycémie à jeun et postprandiale

Le sémaglutide réduit les concentrations de glucose à jeun et postprandiales. Chez les patients diabétiques de type 2, le traitement par 1 mg de sémaglutide a entraîné une réduction de la concentration de glucose en termes de variation absolue par rapport à l’inclusion (mmol/l) et de réduction relative par rapport au placebo (%) des concentrations de glucose à jeun (1,6 mmol/l ; réduction de 22 %), des concentrations de glucose postprandiales à 2 heures (4,1 mmol/l ; réduction de 37 %), de la concentration de glucose moyenne sur 24 heures (1,7 mmol/l ; réduction de 22 %) et des variations de glucose postprandiales sur 3 repas (0,6-1,1 mmol/l) comparé au placebo. Le sémaglutide a réduit la glycémie à jeun après la première dose.

Fonction bêta-cellulaire et sécrétion d’insuline

Le sémaglutide améliore la fonction bêta-cellulaire. En comparaison avec le placebo, le sémaglutide a amélioré la réponse insulinique de première et deuxième phase en la multipliant par trois et par deux, respectivement, et a augmenté la capacité de sécrétion bêta-cellulaire maximale chez les patients diabétiques de type 2. De plus, le traitement par sémaglutide a augmenté les concentrations d’insuline à jeun en comparaison avec le placebo.

Sécrétion de glucagon

Le sémaglutide réduit les concentrations de glucagon à jeun et postprandiales. Chez les patients diabétiques de type 2, le sémaglutide a entraîné les réductions relatives suivantes du glucagon en

comparaison avec le placebo : glucagon à jeun (8–21 %), réponse postprandiale du glucagon (14–15 %) et concentration moyenne de glucagon sur 24 heures (12 %).

Sécrétion de glucagon et d’insuline glucose-dépendante

Le sémaglutide a abaissé les concentrations élevées de glucose sanguin en stimulant la sécrétion d’insuline et en réduisant la sécrétion de glucagon de façon glucose-dépendante. Avec le sémaglutide, le taux de sécrétion d’insuline chez les patients diabétiques de type 2 était comparable à celui des sujets sains.

Pendant l’hypoglycémie induite et en comparaison avec le placebo, le sémaglutide n’a pas modifié la réponse contre-régulatoire d’augmentation du glucagon et n’a pas limité la baisse du peptide C chez les patients diabétiques de type 2.

Vidange gastrique

Le sémaglutide a entraîné un léger retard de la vidange gastrique au début de la phase postprandiale, réduisant ainsi la vitesse d’apparition du glucose dans la circulation après le repas.

Appétit, apport énergétique et choix des aliments

En comparaison avec le placebo, le sémaglutide a diminué de 18 à 35 % l’apport énergétique de

3 repas ad libitum consécutifs. Cette constatation a été étayée par une suppression de l’appétit induite par le sémaglutide à jeun et en phase postprandiale, un meilleur contrôle de l’alimentation, une diminution des envies alimentaires et une préférence relativement réduite pour les aliments à haute teneur en graisse.

Lipides à jeun et postprandiaux

En comparaison avec le placebo, le sémaglutide a diminué les concentrations de triglycérides et de cholestérol VLDL (lipoprotéines de très basse densité) à jeun de 12 % et 21 %, respectivement. La réponse postprandiale des triglycérides et du cholestérol VLDL à un repas à haute teneur en graisse a été réduite de > 40 %.

Électrophysiologie cardiaque (QTc)

L’effet du sémaglutide sur la repolarisation cardiaque a été testé lors d’un essai QTc approfondi. Le sémaglutide n’a pas prolongé les intervalles QTc à des niveaux de doses allant jusqu’à 1,5 mg à l’état d’équilibre.

Efficacité et sécurité cliniques

L’amélioration du contrôle glycémique, les réductions de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires, la perte de poids et la réduction du risque de progression de la maladie rénale chronique font partie intégrante du traitement du diabète de type 2.

L’efficacité et la sécurité de doses de 0,5 mg et de 1 mg de sémaglutide administrées une fois par semaine ont été évaluées lors de six essais randomisés contrôlés de phase 3a portant sur 7 215 patients diabétiques de type 2 (dont 4 107 traités par sémaglutide). Dans cinq essais (SUSTAIN 1–5) le critère principal était l’évaluation de l’efficacité glycémique, et dans un essai (SUSTAIN 6), le critère principal portait sur les résultats de l’évaluation cardiovasculaire.

L’efficacité et la sécurité du sémaglutide de 2 mg une fois par semaine ont été évaluées dans une étude de phase 3b (SUSTAIN FORTE) incluant 961 patients.

L’étude de phase 3b (SUSTAIN OPTIMIZE), incluant 573 patients, a été réalisée afin d’évaluer l’efficacité et la sécurité du sémaglutide 2 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine en complément d’une dose réduite d’insuline glargine comparé à l’insuline glargine dose-titrée seule.

De plus, un essai de phase 3b (SUSTAIN 7) incluant 1 201 patients a été réalisé pour comparer l'efficacité et la sécurité du sémaglutide de 0,5 mg et de 1 mg une fois par semaine au dulaglutide 0,75 mg et 1,5 mg une fois par semaine, respectivement. Un essai de phase 3b (SUSTAIN 9) a été

réalisé pour étudier l’efficacité et la sécurité du sémaglutide en complément d’un traitement par inhibiteur du SGLT2.

Le traitement par sémaglutide a démontré une réduction durable, statistiquement supérieure et cliniquement significative de l’HbA1c et du poids corporel jusqu’à 2 ans par rapport au placebo et aux traitements actifs de contrôle (sitagliptine, insuline glargine, exénatide à libération prolongée et dulaglutide).

L’efficacité du sémaglutide n’a pas été influencée par l’âge, le genre, l’origine ethnique, l’IMC à l’inclusion, le poids corporel (kg) à l’inclusion, l’ancienneté du diabète ni le niveau d’atteinte de la fonction rénale.

Les résultats ont ciblé la période sous traitement de tous les patients randomisés (les analyses étaient basées sur les modèles mixtes à mesures répétées ou à imputation multiple).

De plus, un essai de phase 3b (SUSTAIN 11) a été mené afin d’étudier l’effet du sémaglutide versus l’insuline asparte, tous deux en association à la metformine et à l’insuline glargine à dose optimale (100 U).

Un essai de phase 3b portant sur l’évaluation des effets rénaux (FLOW), portant sur 3 533 patients, a été mené afin d’étudier les effets du sémaglutide 1 mg une fois par semaine versus placebo sur la progression de la maladie rénale chez les patients atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique.

Un essai de phase 3b portant sur la capacité fonctionnelle (STRIDE), incluant 792 patients, a été mené afin d’étudier les effets du sémaglutide 1 mg une fois par semaine versus placebo chez les patients atteints de diabète de type 2 et de maladie artérielle périphérique.

Des informations détaillées sont fournies ci-dessous.

SUSTAIN 1 – Monothérapie

Lors d’un essai clinique contrôlé de 30 semaines en double aveugle versus placebo, 388 patients insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et l’activité physique ont été randomisés dans des groupes recevant 0,5 mg ou 1 mg de sémaglutide une fois par semaine ou un placebo.

ap < 0,0001 (bilatéral) pour la supériorité

SUSTAIN 2 – Sémaglutide versus sitagliptine respectivement en association avec 1 ou 2 antidiabétiques oraux (metformine et/ou thiazolidinediones)

Lors d’un essai clinique contrôlé de 56 semaines en double aveugle versus traitement actif,

1 231 patients ont été randomisés dans des groupes recevant 0,5 mg ou 1 mg de sémaglutide une fois par semaine ou 100 mg de sitagliptine une fois par jour, tous en association avec de la metformine (94 %) et/ou des thiazolidinediones (6 %).

ap < 0,0001 (bilatéral) pour la supériorité

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Délai depuis la randomisation (semaine) Sémaglutide 0,5 mg Sémaglutide 1 mg Sitagliptine

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Délai depuis la randomisation (semaine) Sémaglutide 0,5 mg Sémaglutide 1 mg Sitagliptine

HbA1c (%)

Variation par rapport à l’ inclusion

Poids corporel (kg)

Variation par rapport à l’ inclusion

Figure 1 Variation moyenne de l’HbA1c (%) et du poids corporel (kg) entre l’inclusion et la semaine 56

SUSTAIN 7 – Sémaglutide versus dulaglutide respectivement en association avec la metformine

Dans un essai ouvert de 40 semaines, 1 201 patients sous metformine ont été randomisés 1 : 1 : 1 : 1 à 0,5 mg de sémaglutide, 0,75 mg de dulaglutide, 1 mg de sémaglutide ou 1,5 mg de dulaglutide une fois par semaine respectivement. L'essai a comparé 0,5 mg de sémaglutide à 0,75 mg de dulaglutide et

1 mg de sémaglutide à 1,5 mg de dulaglutide.

Les troubles gastro-intestinaux ont été les effets indésirables les plus fréquents et se sont produits de manière proportionnelle chez les patients sous sémaglutide 0,5 mg (129 patients [43 %]), sémaglutide 1 mg (133 [44 %]) et dulaglutide 1,5 mg (143 [48 %]) ; moins de patients avaient de troubles gastro-intestinaux sous dulaglutide 0,75 mg (100 [33 %]).

À la semaine 40, l'augmentation de la fréquence cardiaque sous sémaglutide (0,5 mg et 1 mg) et sous dulaglutide (0,75 mg et 1,5 mg) était de 2,4 ; 4,0 et 1,6 ; 2,1 battements/min, respectivement.

ap <0,0001 (bilatéral) pour la supériorité

b sémaglutide 0,5 mg vs dulaglutide 0,75 mg

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Délai depuis la randomisation (semaine)

Sémaglutide 0.5 mg Sémaglutide 1 mg

Dulaglutide 0.75 mg Dulaglutide 1.5 mg

HbA1c (%)

c sémaglutide 1 mg vs dulaglutide 1,5 mg

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Délai depuis la randomisation (semaine)

Sémaglutide 0.5 mg Sémaglutide 1 mg

Dulaglutide 0.75 mg Dulaglutide 1.5 mg

Variation par rapport à l’ inclusion

Poids corporel (kg)

Variation par rapport à l’ inclusion

Figure 2 Variation moyenne de l’HbA1c (%) et du poids corporel (kg) entre l’inclusion et la semaine 40

SUSTAIN 3 – Sémaglutide versus exénatide à libération prolongée respectivement en association avec la metformine ou la metformine plus sulfamide hypoglycémiant

Dans un essai en ouvert de 56 semaines, 813 patients sous metformine seule (49 %), metformine plus sulfamide hypoglycémiant (45 %) ou autre (6 %) ont été randomisés dans des groupes recevant 1 mg de sémaglutide ou 2 mg d’exénatide à libération prolongée une fois par semaine.

ap < 0,0001 (bilatéral) pour la supériorité

SUSTAIN 4 – Sémaglutide versus insuline glargine respectivement en association avec 1 ou 2 antidiabétiques oraux (metformine ou metformine et sulfamide hypoglycémiant)

Dans un essai comparateur en ouvert de 30 semaines, 1 089 patients ont été randomisés dans des groupes recevant 0,5 mg ou 1 mg de sémaglutide une fois par semaine ou de l’insuline glargine une fois par jour en association avec un traitement de fond par metformine (48 %) ou metformine et sulfamide hypoglycémiant (51 %).

ap < 0,0001 (bilatéral) pour la supériorité

SUSTAIN 5 – Sémaglutide versus placebo respectivement en association avec l’insuline basale Lors d’un essai clinique contrôlé de 30 semaines en double aveugle versus placebo, 397 patients insuffisamment contrôlés par insuline basale avec ou sans metformine ont été randomisés dans des groupes recevant 0,5 mg ou 1 mg de sémaglutide une fois par semaine ou un placebo.

ap < 0,0001 (bilatéral) pour la supériorité

SUSTAIN FORTE – Sémaglutide 2 mg versus sémaglutide 1 mg

Lors d’un essai de 40 semaines en double aveugle, 961 patients insuffisamment contrôlés par metformine avec ou sans sulfamide hypoglycémiant ont été randomisés dans des groupes recevant 2 mg ou 1 mg de sémaglutide une fois par semaine.

Le traitement par sémaglutide de 2 mg a résulté en une réduction statistiquement supérieure de l’HbA1c après 40 semaines de traitement par rapport au sémaglutide de 1 mg.

ap < 0,001 (bilatéral) pour la supériorité

bp < 0,05 (bilatéral) pour la supériorité

SUSTAIN OPTIMIZE – Sémaglutide 2 mg en complément d’une dose réduite d’insuline glargine vs. insuline glargine dose-titrée seule

Dans un essai comparatif ouvert de 40 semaines, 573 patients atteints de diabète de type 2 et en situation de surpoids ou d’obésité (IMC ≥ 25 kg/m²) et recevant une dose d’insuline basale ≤ 40 U/jour ont été randomisés pour recevoir soit 2mg de sémaglutide par voie sous-cutanée une fois par semaine en complément d’une dose réduite d’insuline glargine soit l’insuline glargine dose-titrée seule. La dose d’insuline glargine a été réduite de 10 unités à l’initiation du sémaglutide ainsi qu’à chaque étape ultérieure d’escalade de dose, avec une titration maintenue pendant toute la durée de l’étude.

Le traitement par sémaglutide 2mg en complément d’une dose réduite d’insuline glargine a entrainé une réduction statistiquement supérieure de l’HbA1c, du poids corporel et de la

dose d’insuline basale journalière après 40 semaines de traitement par rapport à l’insuline glargine dose-titrée seule.

ap <0.0001 (bilatéral) pour la supériorité

SUSTAIN 9 – Sémaglutide versus placebo en complément d’un inhibiteur du SGLT2 ± metformine ou sulfamide hypoglycémiant

Lors d’un essai clinique contrôlé de 30 semaines en double aveugle versus placebo, 302 patients insuffisamment contrôlés par un inhibiteur du SGLT2 avec ou sans metformine ou sulfamide hypoglycémiant ont été randomisés dans des groupes recevant 1,0 mg de sémaglutide une fois par semaine ou un placebo.

ap < 0,0001 (bilatéral) pour la supériorité, après ajustement pour multiplicité sur la base de tests hiérarchiques de la valeur de l’HbA1c et du poids corporel

SUSTAIN 11 – Sémaglutide versus insuline asparte en association à l’insuline glargine + metformine Lors d’un essai en ouvert de 52 semaines, 1 748 sujets présentant un diabète de type 2, insuffisamment contrôlé après une phase préliminaire de 12 semaines sous insuline glargine et metformine, ont été randomisés en 1:1 pour recevoir soit du sémaglutide une fois par semaine (0,5 mg ou 1,0 mg), soit de l’insuline asparte trois fois par jour. La population incluse avait un diabète de 13,4 ans en moyenne et une HbA1c de 8,6 % en moyenne, avec une HbA1c cible de 6,5 - 7,5 %.

Le traitement par sémaglutide a entraîné une réduction de l’HbA1c en semaine 52 (-1,5 % pour le sémaglutide versus -1,2 % pour l’insuline asparte).

Le nombre d’épisodes hypoglycémiques sévères dans les deux bras de traitement était faible (4 épisodes avec sémaglutide versus 7 épisodes avec insuline asparte).

Le poids corporel initial moyen a diminué avec le sémaglutide (-4,1 kg) et a augmenté avec l’insuline asparte (+2,8 kg), et la différence estimée entre traitements était de -6,99 kg (IC à 95 % : -7,41 à -6,57) en semaine 52.

Association avec un sulfamide hypoglycémiant en monothérapie

Dans SUSTAIN 6 (voir sous-rubrique « Maladies cardiovasculaires »), 123 patients prenaient un sulfamide hypoglycémiant en monothérapie à l’inclusion. L’HbA1c à l’inclusion était de 8,2 %, 8,4 % et 8,4 % pour les groupes 0,5 mg de sémaglutide, 1 mg de sémaglutide et placebo, respectivement. À la semaine 30, la variation de l’HbA1c était de -1,6 %, -1,5 % et 0,1 % dans les groupes 0,5 mg de sémaglutide, 1 mg de sémaglutide et placebo, respectivement.

Association avec de l’insuline prémélangée ± 1–2 ADO

Dans SUSTAIN 6 (voir sous-rubrique « Maladies cardiovasculaires »), 867 patients étaient sous insuline prémélangée (avec ou sans ADO) à l’inclusion. L’HbA1c à l’inclusion était de 8,8 %, 8,9 % et 8,9 % pour les groupes 0,5 mg de sémaglutide, 1 mg de sémaglutide et placebo, respectivement. À la semaine 30, la variation de l’HbA1c était de -1,3 %, -1,8 % et -0,4 % dans les groupes 0,5 mg de sémaglutide, 1 mg de sémaglutide et placebo, respectivement.

Maladies cardiovasculaires

Lors d’un essai en double aveugle de 104 semaines (SUSTAIN 6), 3 297 patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire ont été randomisés dans des groupes recevant 0,5 mg ou 1 mg de sémaglutide une fois par semaine ou un placebo correspondant, tous en association au traitement standard avec un suivi de 2 ans. Au total, 98 % des patients ont terminé l’essai, et le statut vital de

99,6 % des patients était connu à la fin de l’essai.

La répartition démographique de la population de l’essai était la suivante : 1 598 patients (48,5 %)

≥ 65 ans, 321 (9,7 %) ≥ 75 ans et 20 (0,6 %) ≥ 85 ans. 2 358 patients présentaient une fonction rénale normale ou une légère insuffisance rénale, 832 une insuffisance rénale modérée et 107, une insuffisance rénale sévère ou au stade terminal. Les patients comptaient 61 % d’hommes, l’âge moyen était de 65 ans et l’IMC moyen de 33 kg/m². L’ancienneté moyenne du diabète était de 13,9 ans.

Le critère primaire était le délai de survenue depuis la randomisation du premier événement cardiovasculaire majeur (MACE) : mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non-fatal ou accident vasculaire cérébral non-fatal.

Le nombre total de composants primaires des critères MACE était de 254, dont 108 (6,6 %) avec le sémaglutide et 146 (8,9 %) avec un placebo. Voir figure 4 pour des résultats concernant les critères

cardiovasculaires primaires et secondaires. Le traitement par sémaglutide a entraîné une réduction de 26 % du risque concernant le critère composite primaire : mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non-fatal ou accident vasculaire cérébral non-fatal. Le nombre total de décès cardiovasculaires, d’infarctus du myocarde non-fatals et d’accidents vasculaires cérébraux non-fatals était de 90, 111, et 71, respectivement, dont 44 (2,7 %), 47 (2,9 %), et 27 (1,6 %), respectivement, sous sémaglutide (figure 4). La réduction du risque concernant le critère composite primaire était principalement due à une baisse du taux d’accidents vasculaires cérébraux non-fatals (39%) et d’infarctus du myocarde non-fatals (26%) (figure 3).

Patients avec un événement (%)

HR : 0,74

IC 95 % 0,58 : 0,95

Nombre de patients à risque

Sémaglutide

Placebo

Délai depuis la randomisation (semaine)

Sémaglutide Placebo

FAS : Analyse sur l’ensemble des données disponibles (full analysis set)

Critère primaire – MACE Composants du MACE

Mortalité cardiovasculaire

Accident vasculaire cérébral non-fatal Infarctus du myocarde non-fatal

Autres critères secondaires

Mortalité toutes causes confondues

0,2

En faveur du sémaglutide

1

5

En faveur du placebo

Il a été observé 158 événements d’apparition ou d’aggravation de néphropathie. Le hazard ratio [IC 95 %] concernant le délai d’apparition de la néphropathie (apparition d’une macroalbuminurie persistante, doublement persistant de la créatinine sérique, besoin d’une thérapie de remplacement rénal continue et décès dû à une maladie rénale) était de 0,64 [0,46 ; 0,88], s’expliquant par l’apparition d’une macroalbuminurie persistante.

Lors d’un essai en double aveugle de 52 semaines (STRIDE, NCT04560998), 792 patients atteints de DT2 et de MAP avec une claudication intermittente de stade IIa selon la classification de Fontaine ont été randomisés dans des groupes recevant 1 mg de sémaglutide une fois par semaine ou un placebo correspondant, en association avec le traitement standard. Le critère d’évaluation principal était la variation de la distance de marche maximale parcourue sur un tapis roulant à charge constante entre l’inclusion et la semaine 52. Les critères d’évaluation secondaires de confirmation étaient la variation du score au questionnaire de qualité de vie vasculaire (VascuQoL-6) entre l’inclusion et la semaine 52 et la variation de la distance de marche sans douleur entre l’inclusion et la semaine 52. VascuQoL-6 est un questionnaire qui comporte les domaines douleur, impact social et émotionnel et limitations des activités. Le score est compris entre 6 et 24, des scores plus élevés indiquant un meilleur état de santé. L’âge moyen de la population étudiée était de 67 ans et 75,4 % des patients étaient de sexe masculin. L’IMC moyen était de 29,6 kg/m² et la durée moyenne du diabète était de 13,3 ans.

Au cours de l’étude STRIDE, le traitement par 1 mg de sémaglutide une fois par semaine a entraîné une amélioration statistiquement significative des résultats de capacité fonctionnelle (distance de marche maximale, distance de marche sans douleur) ainsi que des symptômes rapportés par les patients et des impacts de la claudication intermittente (score total VascuQoL-6) à la semaine 52 par rapport au placebo. L’amélioration relative de 13 % représente une variation médiane de la distance de marche maximale de 26 mètres sur un tapis roulant à charge constante [IC 95 % : 12 – 41]

(tableau 11).

HL = estimation de Hodges-Lehmann du décalage de localisation (médiane de toutes les différences appariées entre le sémaglutide et le placebo) ; IC = intervalle de confiance ; MAP = maladie artérielle périphérique.

a La population en intention de traiter inclut tous les patients randomisés. Les données manquantes à la semaine 52 en raison du décès ou d’une incapacité physique à réaliser les évaluations sur tapis roulant ont été gérées au moyen d’une stratégie composite. Les données manquantes pour d’autres motifs lors des visites post-inclusion ont été imputées par imputation multiple au sein des groupes définis en fonction du traitement randomisé et du statut d’achèvement à la semaine 52.

b La valeur à l’inclusion a été définie comme la moyenne des mesures de la distance de marche réalisées lors de la visite d’inclusion (semaine 0).

c Les IC 95 % ont été estimés à l’aide de la méthode de Hodges-Lehmann.

* p < 0,05 (bilatéral) pour la supériorité du sémaglutide versus placebo, obtenu par un test de la somme des rangs de Wilcoxon, après ajustement pour multiplicité.

d La variation intra-patient significative de la distance de marche maximale à la semaine 52 est définie comme une amélioration d’au moins 1,2 (20 %) par rapport à la distance de marche à l’inclusion. Ces estimations ont été obtenues par l’analyse ancrée basée sur l’amélioration d’une catégorie à l’échelle PGI-S (impression globale de sévérité du patient). Le critère d’évaluation binaire a été analysé au moyen d’un modèle de régression logistique avec le traitement randomisé comme facteur fixe.

Résultats rénaux

Lors d’un essai en double aveugle évaluant les effets rénaux (FLOW), 3 533 patients atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique avec un DFGe compris entre 50 et 75 ml/min/1,73 m² et un RAC > 300 et < 5 000 mg/g ou un DFGe compris entre 25 et < 50 ml/min/1,73 m² et un RAC

> 100 et < 5 000 mg/g ont été randomisés dans des groupes recevant 1 mg de sémaglutide une fois par semaine ou un placebo correspondant, en association au traitement standard.

L’étude a été arrêtée précocement pour efficacité après l’analyse intermédiaire planifiée sur la base d’une recommandation du comité indépendant de surveillance des données. Le suivi médian était de 40,9 mois.

L’âge moyen de la population était de 66,6 ans et les patients comptaient 69,7 % d’hommes. L’IMC initial moyen était de 32,0 kg/m². L’ancienneté moyenne du diabète à l’inclusion était de 17,4 ans et ^l’HbA1c ^{initial moyen était de 7,8 % (61,5 mmol/mol). Le DFGe initial moyen était de}

47 ml/min/1,73 m² et le RAC médian était de 568 mg/g. À l’inclusion, environ 95 % des patients étaient traités par inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone et 16 % par inhibiteurs du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2).

Le sémaglutide a été supérieur au placebo, en association au traitement standard, en termes de prévention du critère composite primaire : réduction persistante ≥ 50 % du DFGe, apparition d’un DFGe persistant < 15 ml/min/1,73 m², initiation d’un traitement de suppléance rénale chronique, mortalité rénale ou mortalité cardiovasculaire avec un hazard ratio de 0,76 [IC 95 % : 0,66 ; 0,88] correspondant à une réduction du risque relatif de progression de la maladie rénale de 24 % (voir figure 5). Les composants individuels du critère composite primaire ont contribué à l’effet du traitement mais les décès d’origine rénale ont été peu nombreux (voir figure 6).

Le sémaglutide s’est révélé supérieur au placebo, en association au traitement standard, en termes de réduction du taux annuel de variation du DFGe, avec une différence estimée entre les traitements de 1,16 ml/min/1,73 m²/an [IC 95 % ; 0,86 ; 1,47]. Le traitement par sémaglutide a amélioré la survie globale avec une réduction significative de la mortalité toutes causes confondues (voir figure 6).

Patients avec un événement (%)

HR : 0,76

IC 95 % [0,66 – 0,88]

Délai depuis la randomisation (mois)

Number of events/ analysed subjects

(Sema 1.0 mg; Placebo)

HR [95% CI]

0.73 [0.59; 0.89]

0.80 [0.61; 1.06]

0.84 [0.63; 1.12]

0.97 [0.27; 3.49]

0.71 [0.56; 0.89]

0.76 [0.66; 0.88]

Favors

Sema 1.0 mg

Favors Placebo

0.82 [0.68; 0.98]

0.80 [0.55; 1.15]

1.22 [0.84; 1.77]

0.71 [0.56; 0.89]

0.80 [0.67; 0.95]

HR [IC 95 %]

Nombre d’événements/patients analysés (sémaglutide 1,0 mg ; placebo)

Critère primaire

Réduction persistante du DFGe >= 50 % DFGe persistant < 15

Traitement de suppléance rénale Mortalité rénale

Mortalité CV

MACE

IDM non-fatal AVC non-fatal Mortalité CV

Mortalité toutes causes confondues

0,76 [0,66; 0,88]

0,82 [0,68; 0,98]

0,80 [0,67; 0,95]

331/1767; 410/1766

165/1766; 213/1766

92/1767; 110/1766

87/1767; 100/1766

5/1767; 5/1766

123/1767; 169/1766

212/1767; 254/1766

52/1767; 64/1766

63/1767; 51/1766

123/1767; 169/1766

227/1767; 279/1766

0,73 [0,59; 0,89]

0,80 [0,61; 1,06]

0,84 [0,63; 1,12]

0,97 [0,27; 3,49]

0,71 [0,56; 0,89]

0.2 0.5 1 2 5

Poids corporel

Après un an de traitement, une perte de poids de ≥ 5 % et ≥ 10 % a été obtenue chez davantage de patients sous 0,5 mg (46 % et 13 %) et 1 mg de sémaglutide (52 – 62 % et 21 – 24 %) par rapport aux comparateurs actifs sitagliptine (18 % et 3 %) et exénatide à libération prolongée (17 % et 4 %).

Dans un essai de 40 semaines versus dulaglutide, une perte de poids ≥ 5 % et ≥ 10 % a été obtenue chez davantage de patients sous sémaglutide 0,5 mg (44 % et 14 %) par rapport au dulaglutide 0,75 mg (23 % et 3 %) et sous sémaglutide 1 mg (jusqu'à 63 % et 27 %) par rapport au dulaglutide 1,5 mg (30 % et 8 %).

Une réduction significative et durable du poids corporel entre l’inclusion et la semaine 104 a été observée avec 0,5 mg et 1 mg de sémaglutide vs 0,5 mg et 1 mg de placebo, en association avec un traitement standard (-3,6 kg et -4,9 kg vs -0,7 kg et -0,5 kg, respectivement) dans l’étude SUSTAIN 6.

Lors de l’essai FLOW évaluant les effets rénaux, le traitement par 1 mg de sémaglutide a entraîné une réduction durable du poids corporel à la semaine 104 vs placebo, en association avec un traitement standard (-5,6 kg avec le sémaglutide et -1,4 kg avec le placebo).

Pression artérielle

Des réductions significatives de la pression artérielle systolique moyenne ont été observées en cas d’utilisation de 0,5 mg (3,5 - 5,1 mmHg) et de 1 mg de sémaglutide (5,4 – 7,3 mmHg) en association avec des antidiabétiques oraux ou de l’insuline basale. Pour la pression artérielle diastolique, aucune différence significative n’a été constatée entre le sémaglutide et les comparateurs. Les réductions observées concernant la pression artérielle systolique pour le sémaglutide de 2 mg et de 1 mg à la semaine 40 étaient de -5,3 mmHg et de -4,5 mmHg, respectivement.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Ozempic dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique diabétique de type 2 (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l’utilisation dans la population pédiatrique).

En comparaison avec le GLP-1 natif, le sémaglutide a une demi-vie prolongée d’environ une semaine, ce qui permet de l’administrer en sous-cutanée une fois par semaine. Le principal mécanisme d’action prolongée est la liaison à l’albumine, qui entraîne une baisse de la clairance rénale et une protection contre la dégradation métabolique. De plus, le sémaglutide est stabilisé de manière à éviter la dégradation par l’enzyme DPP-4.

Absorption

La concentration maximale a été atteinte 1 à 3 jours après administration de la dose. L’exposition à l’état d’équilibre a été atteinte après 4 à 5 semaines d’administration une fois par semaine. Chez les patients diabétiques de type 2, les concentrations moyennes à l’état d’équilibre après administration sous-cutanée de 0,5 mg et 1 mg de sémaglutide étaient d’environ 16 nmol/l et 30 nmol/l, respectivement. Dans l’étude comparant le sémaglutide de 1 mg et de 2 mg, les concentrations moyennes à l’état d’équilibre étaient de 27 nmol/l et de 54 nmol/l, respectivement. L’exposition au sémaglutide a augmenté de manière dose-proportionnelle pour des doses de 0,5 mg, 1 mg et 2 mg. Une exposition similaire a été obtenue avec une administration sous-cutanée de sémaglutide dans l’abdomen, la cuisse ou le haut du bras. La biodisponibilité absolue du sémaglutide par voie sous-cutanée était de 89 %.

Distribution

Le volume de distribution moyen du sémaglutide après administration sous-cutanée chez des patients diabétiques de type 2 était d’environ 12,5 l. Le sémaglutide était fortement lié à l’albumine plasmatique (> 99 %).

Biotransformation

Avant l’excrétion, le sémaglutide est fortement métabolisé par clivage protéolytique de la chaîne peptidique et bêta-oxydation séquentielle de la chaîne latérale des acides gras. L’enzyme endopeptidase neutre (EPN) interviendrait dans le métabolisme du sémaglutide.

Élimination

Dans un essai utilisant une dose sous-cutanée unique de sémaglutide radiomarqué, il a été observé que les voies d’excrétion principales des métabolites du sémaglutide étaient via l’urine et les fèces ; environ 2/3 des métabolites du sémaglutide étaient excrétés dans l’urine et environ 1/3 dans les fèces. Approximativement 3 % de la dose a été excrétée sous la forme de sémaglutide intact dans l’urine.

Chez des patients diabétiques de type 2, la clairance du sémaglutide était d’environ 0,05 l/h. Avec une demi-vie d’élimination d’environ 1 semaine, le sémaglutide restera présent dans la circulation pendant approximativement 5 semaines après la dernière dose.

Population particulière

Sujets âgés

L’âge n’a aucun effet sur la pharmacocinétique du sémaglutide, selon les données des études de phase 3a portant sur des patients de 20 à 86 ans.

Genre et origine ethnique

Le genre et l’origine ethnique (Blanc, Noir, Afro-Américain, Asiatique, Hispanique ou Latino, non-Hispanique ou non-Latino) n’ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique du sémaglutide.

Poids corporel

Le poids corporel influence l’exposition au sémaglutide. Un poids corporel plus élevé diminue l’exposition ; une différence de 20 % de poids corporel entre les patients entraîne une différence

d’environ 16 % de l’exposition. Des doses de sémaglutide de 0,5 mg et de 1 mg assurent une exposition systémique adéquate à un poids corporel compris entre 40 et 198 kg.

Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale n’a pas affecté la pharmacocinétique du sémaglutide de manière cliniquement significative. Cela a été observé avec une dose unique de 0,5 mg de sémaglutide chez des patients présentant des degrés divers d’insuffisance rénale (légère, modérée, sévère ou patients dialysés) en comparaison avec des sujets à la fonction rénale normale. Cela a également été observé chez des patients diabétiques de type 2 présentant une insuffisance rénale sur la base de données d’études de phase 3a, bien que l’expérience ait été limitée chez des patients atteints de maladie rénale au stade terminal.

Insuffisance hépatique

L’insuffisance hépatique n’a eu aucun impact sur l’exposition au sémaglutide. La pharmacocinétique du sémaglutide a été évaluée chez des patients présentant des degrés divers d’insuffisance hépatique (légère, modérée, sévère) en comparaison avec des sujets présentant une fonction hépatique normale dans le cadre d’un essai utilisant une dose unique de 0,5 mg de sémaglutide.

Population pédiatrique

Le sémaglutide n’a pas été étudié dans la population pédiatrique.

Immunogénicité

Des anticorps dirigés contre le sémaglutide lors d’un traitement par sémaglutide de 1 mg ou de 2,4 mg sont apparus peu fréquemment (voir rubrique 4.8) et la réponse n’a pas semblée influencer la pharmacocinétique du sémaglutide.

Stylo prérempli

Phosphate disodique dihydraté Propylène glycol

Phénol

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH) Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH) Eau pour préparations injectables

Seringue préremplie

Phosphate disodique dihydraté Chlorure de sodium

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH) Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH) Eau pour préparations injectables

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Stylo prérempli

Avant la première utilisation

3 ans

Après la première ouverture

Durée de conservation en cours d’utilisation

Ozempic 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg et 2 mg (stylos de 4 doses)

6 semaines.

Ozempic 0,5 mg et 1 mg (stylos de 8 doses)

8 semaines

À conserver à une température ne dépassant pas 30°C ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler Ozempic. Conserver le capuchon sur le stylo lorsqu’il n’est pas utilisé, afin de le protéger de la lumière.

Seringue préremplie

2 ans.

Ozempic peut être conservé en dehors du réfrigérateur pendant une durée maximale de 28 jours à une température ne dépassant pas 30 °C. La seringue doit être jetée si elle a été conservée en dehors du réfrigérateur pendant plus de 28 jours.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Maintenir à distance de l’élément de refroidissement. Ne pas congeler Ozempic.

Stylo prérempli

Conserver le capuchon sur le stylo, afin de le protéger de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3. Seringue préremplie

Conserver la seringue dans l’emballage d’origine afin de la protéger de la lumière.

Stylo prérempli

Cartouche de 1,5 ml ou 3 ml (verre de type 1) fermée d’un côté par un piston en caoutchouc (chlorobutyle) et de l’autre par un capuchon en aluminium avec un opercule en caoutchouc stratifié (bromobutyle/polyisoprène) inséré. La cartouche est assemblée dans un stylo prérempli jetable en polypropylène, polyoxyméthylène, polycarbonate et acrylonitrile butadiène styrène.

Seringue préremplie

Seringue de 1 ml en verre (verre de type I) munie d’une aiguille en acier inoxydable, d’un protège-aiguille rigide (type II/polyisoprène) et d’un piston en caoutchouc (type I/chlorobutyle). La seringue préremplie est assemblée avec une tige de piston en polypropylène et une collerette de préhension en polypropylène.

Présentations

Stylo prérempli

Ozempic 0,25 mg, solution injectable

Chaque stylo prérempli contient 1,5 ml de solution, délivrant 4 doses de 0,25 mg. 1 stylo prérempli et 4 aiguilles NovoFine Plus à usage unique

Ozempic 0,5 mg, solution injectable

1,5 ml : Chaque stylo prérempli contient 1,5 ml de solution, délivrant 4 doses de 0,5 mg. 1 stylo prérempli et 4 aiguilles NovoFine Plus à usage unique

3 stylos préremplis et 12 aiguilles NovoFine Plus à usage unique

3 ml : Chaque stylo prérempli contient 3 ml de solution, délivrant 4 doses de 0,5 mg. 1 stylo prérempli et 4 aiguilles NovoFine Plus à usage unique

3 stylos préremplis et 12 aiguilles NovoFine Plus à usage unique

3 ml : Chaque stylo prérempli contient 3 ml de solution, délivrant 8 doses de 0,5 mg. 1 stylo prérempli et 8 aiguilles NovoFine Plus à usage unique

Ozempic 1 mg, solution injectable

Chaque stylo prérempli contient 3 ml de solution, délivrant 4 doses de 1 mg. 1 stylo prérempli et 4 aiguilles NovoFine Plus à usage unique

3 stylos préremplis et 12 aiguilles NovoFine Plus à usage unique

Chaque stylo prérempli contient 3 ml de solution, délivrant 8 doses de 1 mg. 1 stylo prérempli et 8 aiguilles NovoFine Plus à usage unique

Ozempic 2 mg, solution injectable

Chaque stylo prérempli contient 3 ml de solution, délivrant 4 doses de 2 mg. 1 stylo prérempli et 4 aiguilles NovoFine Plus à usage unique

3 stylos préremplis et 12 aiguilles NovoFine Plus à usage unique Seringue préremplie

Ozempic 0,25 mg, solution injectable

Chaque seringue préremplie contient 0,5 ml de solution, délivrant 1 dose de 0,25 mg. 4 seringues préremplies.

Ozempic 0,5 mg, solution injectable

Chaque seringue préremplie contient 0,5 ml de solution, délivrant 1 dose de 0,5 mg. 4 seringues préremplies.

Ozempic 1 mg, solution injectable

Chaque seringue préremplie contient 0,5 ml de solution, délivrant 1 dose de 1 mg. 4 seringues préremplies.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

et manipulation

Ozempic ne doit pas être utilisé si la solution n’est pas limpide et incolore ou presque incolore. Ozempic ne doit pas être utilisé s’il a été congelé.

Tout médicament non utilisé et autres déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation locale.

Stylo prérempli

Le patient doit être averti du fait qu’il doit jeter l’aiguille après chaque injection et conserver le stylo sans aiguille attachée. Ceci pourra prévenir le risque d’obstruction des aiguilles, de contamination, d’infection, de fuite de la solution et de dose incorrecte.

Le stylo est réservé à l’utilisation par un seul patient.

Ozempic peut être administré avec des aiguilles jetables de 30 G, 31 G et 32 G d’une longueur maximale de 8 mm.

Seringue préremplie

La seringue est à usage unique.