Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases, Code ATC : L01EL02.

Mécanisme d’action

L’acalabrutinib est un inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). La BTK est une molécule de signalisation des voies des récepteurs antigéniques des cellules B (BCR) et des récepteurs de cytokines. La signalisation induite par la BTK stimule la survie et la prolifération des lymphocytes B et est essentielle à l’adhésion, au transport et au chimiotactisme de ces cellules.

L’acalabrutinib et son métabolite actif, l’ACP-5862, forment une liaison covalente avec un résidu cystéine au niveau du site actif de la BTK, entraînant ainsi l’inactivation irréversible de la BTK avec des interactions hors cible minimes.

Effets pharmacodynamiques

Chez des patients atteints d’hémopathies malignes B et ayant reçu de l’acalabrutinib à raison de 100 mg deux fois par jour, une occupation médiane à l’état d’équilibre de la BTK de ≥ 95 % dans le sang périphérique a été maintenue sur 12 heures, entraînant l’inactivation de la BTK pendant l’intégralité de l’intervalle recommandé entre deux prises.

Électrophysiologie cardiaque

L’effet de l’acalabrutinib sur l’intervalle QTc a été évalué chez 46 sujets sains, de sexe masculin et féminin, dans le cadre d’une étude spécifique de l’intervalle QT randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo et témoin positif. À une dose suprathérapeutique correspondant à 4 fois la dose maximale recommandée, Calquence n’a pas allongé l’intervalle QT/QTc dans une mesure cliniquement pertinente (soit pas de façon ≥ 10 ms) (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.3).

Efficacité et sécurité cliniques

Patients atteints d’une LLC non précédemment traités

Calquence en monothérapie ou en association avec l'obinutuzumab

La tolérance et l’efficacité de Calquence en monothérapie ou en association avec l'obinutuzumab dans la LLC non précédemment traitée ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée, multicentrique, en ouvert (ELEVATE-TN) chez 535 patients. Les patients ont reçu l’association Calquence plus obinutuzumab, Calquence en monothérapie, ou l’association obinutuzumab plus chlorambucil. Des patients âgés de 65 ans ou plus ou entre 18 et 65 ans avec des maladies coexistantes ont été inclus dans l’étude ELEVATE-TN, et 27,9 % des patients avaient une clairance de la créatinine (ClCr) < 60 mL/min. Parmi les patients âgés de < 65 ans, 16,1 % avaient un score CIRS-G médian de 8. Dans cette étude, les patients pouvaient recevoir des antithrombotiques. Les patients qui nécessitaient une anticoagulation par warfarine ou antivitamines K équivalents ont été exclus.

Les patients ont été randomisés selon un ratio 1 : 1 : 1 dans 3 bras afin de recevoir :

• L’association Calquence plus obinutuzumab (Calquence+G) : 100 mg de Calquence ont été administrés deux fois par jour à partir du Jour 1 du Cycle 1 jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. L’obinutuzumab a été administré à partir du Jour 1 du Cycle 2 pendant un maximum de 6 cycles de traitement. 1 000 mg d’obinutuzumab ont été administrés les Jours 1 et 2 (100 mg le Jour 1 et 900 mg le Jour 2), 8 et 15 du Cycle 2 puis 1 000 mg ont été administrés le Jour 1 des Cycles 3 à 7. Chaque cycle durait 28 jours.

• Calquence en monothérapie : 100 mg de Calquence ont été administrés deux fois par jour jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.

• L’association obinutuzumab plus chlorambucil (GClb) : l’obinutuzumab et le chlorambucil ont été administrés pendant un maximum de 6 cycles de traitement. 1 000 mg d’obinutuzumab ont été administrés les Jours 1 et 2 (100 mg le Jour 1 et 900 mg le Jour 2), 8 et 15 du Cycle 1 puis 1 000 mg ont été administrés le Jour 1 des Cycles 2 à 6. Le chlorambucil a été administré à raison de

0,5 mg/kg les Jours 1 et 15 des Cycles 1 à 6. Chaque cycle durait 28 jours.

Les patients ont été stratifiés selon le statut mutationnel pour la délétion 17p (présence versus absence), l’indice de performance ECOG (0 ou 1 versus 2) et la région géographique (Amérique du Nord et Europe occidentale versus Autre). Après une progression confirmée de la maladie, 45 patients randomisés dans le bras GClb sont passés à Calquence en monothérapie. Le Tableau 6 résume les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l’inclusion de la population de l’étude.

Tableau 6. Caractéristiques à l’inclusion des patients atteints d’une LLC non précédemment traités (étude ELEVATE-TN)

Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (SSP) dans le bras Calquence+G versus le bras GClb évaluée par un comité de revue indépendant (Independent Review Committee, IRC) d’après les critères IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia) 2008 avec incorporation de la clarification pour la lymphocytose liée au traitement (Cheson 2012). Avec un suivi médian de

28,3 mois, la SSP évaluée par un IRC montrait une réduction statistiquement significative de 90 % du risque de progression de la maladie ou de décès pour les patients atteints d’une LLC non précédemment traités dans le bras Calquence+G versus le bras GClb. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 7.

Tableau 7. Résultats d’efficacité d’après les évaluations du CRI chez les patients atteints d’une LLC (étude ELEVATE-TN)

IC = intervalle de confiance ; HR = hazard ratio ; NA = non atteinte ; RC = réponse complète ; RCi = réponse complète avec récupération incomplète de la numération sanguine ; RPn = réponse partielle nodulaire ;

RP = réponse partielle.

*D’après l’évaluation de l’IRC

†D’après un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié

a La médiane de SG n’a été atteinte dans aucun des bras.

Les résultats de SSP pour Calquence avec ou sans obinutuzumab étaient constants dans les différents sous-groupes, y compris pour les caractéristiques à haut risque. Dans la population de patients atteints d’une LLC à haut risque (délétion 17p, délétion 11q, mutation de TP53 ou IGHV non muté), les HR pour la SSP de Calquence avec ou sans obinutuzumab versus l’association obinutuzumab plus chlorambucil étaient de 0,08 (IC 95 % [0,04 ; 0,15]) et 0,13 (IC 95 % [0,08 ; 0,21]), respectivement.

Tableau 8. Analyse en sous-groupes de la SSP (étude ELEVATE-TN)

En ce qui concerne les données à long terme, le suivi médian était de 58,2 mois pour le bras Calquence+G, 58,1 mois pour le bras Calquence et 58,2 mois pour le bras GClb. La médiane de la SSP évaluée par l'investigateur pour Calquence+G et Calquence en monothérapie n'a pas été atteinte ; et était de 27,8 mois dans le bras GClb. A la date d’extraction de la base la plus récente, un total de 72 patients (40,7 %) initialement randomisés dans le groupe GClb sont passés dans le bras Calquence en monothérapie. La médiane de la survie globale n'a été atteinte dans aucun des groupes avec un total de 76 décès : 18

(10,1 %) dans le bras Calquence+G, 30 (16,8 %) dans le bras Calquence en monothérapie, et 28 (15,8 %) dans le bras GClb.

Tableau 9. Résultats d'efficacité par évaluation INV chez les patients atteints de LLC (ELEVATE-TN)

IC = intervalle de confiance ; HR = hazard ratio ; NA = non atteinte

* Intervalle de confiance à 95 % basé sur l'estimation Kaplan-Meier.

†Estimation basée sur le modèle stratifié Cox-Proportionnel-Hazards pour le rapport des risques (IC à 95%) stratifié par le statut de la délétion 17p (oui vs non).

Calquence+G

Calquence

GClb

Survie sans progression (%)

Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP évaluée par INV chez les patients atteints de LLC (ELEVATE-TN) (population ITT)

Temps écoulé depuis la randomisation (mois)

Patients atteints de LLC non précédemment traités – Traitement à durée fixe

Calquence en association avec le vénétoclax, avec ou sans obinutuzumab

La tolérance et l'efficacité de Calquence en association avec le vénétoclax, avec ou sans obinutuzumab, dans la LLC non précédemment traitée ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée, multicentrique et ouverte (AMPLIFY) menée auprès de 867 patients. Les patients ont reçu Calquence plus vénétoclax, Calquence plus vénétoclax et obinutuzumab, ou une immuno-chimiothérapie au choix de l'investigateur, soit FCR (fludarabine plus cyclophosphamide plus rituximab) ou BR (bendamustine plus rituximab). L'étude AMPLIFY incluait des patients non précédemment traités pour une LLC sans del(17p) ou mutation TP53, âgés de 18 ans et plus. L'essai autorisait les patients à recevoir des antithrombotiques, à l'exception de la warfarine et d'autres antagonistes de la vitamine K.

Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1:1 dans 3 bras pour recevoir :

• Calquence plus vénétoclax (AV) : Calquence 100 mg a été administré deux fois par jour à partir du Jour 1 du Cycle 1 pendant un total de 14 cycles ou jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. Le Jour 1 du Cycle 3, les patients ont commencé le schéma de titration de la dose de vénétoclax sur 5 semaines, commençant par 20 mg et augmentant chaque semaine à 50 mg, 100 mg, 200 mg et finalement 400 mg une fois par jour. Le vénétoclax a été administré pendant un total de 12 cycles. Chaque cycle était de 28 jours.

• Calquence plus vénétoclax plus obinutuzumab (AVO) : Calquence 100 mg a été administré deux fois par jour à partir du Jour 1 du Cycle 1 pendant un total de 14 cycles ou jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. Le Jour 1 du Cycle 3, les patients ont commencé le schéma de titration de la dose de vénétoclax sur 5 semaines, en commençant par 20 mg et en augmentant chaque semaine à 50 mg, 100 mg, 200 mg et finalement 400 mg une fois par jour. Le vénétoclax a été administré pendant un total de 12 cycles. L'obinutuzumab 1 000 mg a été administré le Jour 1 ou les Jours 1 et 2 (100 mg le Jour 1 et 900 mg les Jours 1 ou 2), 8 et 15 du

  Cycle 2, suivi de 1 000 mg le Jour 1 des Cycles 3 à 7. Chaque cycle était de 28 jours.

• Immuno-chimiothérapie au choix de l'investigateur (FCR/BR) :

  • Fludarabine plus cyclophosphamide plus rituximab (FCR) : La fludarabine (25 mg/m²) et le cyclophosphamide (250 mg/m²) ont été administrés les Jours 1 à 3, jusqu'à un maximum de 6 cycles. Le rituximab a été administré à la dose de 375 mg/m² le Jour 1 du Cycle 1 et de 500 mg/m² le Jour 1 des Cycles 2 à 6. Chaque cycle était d'une durée de 28 jours.

  • Bendamustine plus rituximab (BR) : La bendamustine 90 mg/m² a été administrée les Jours 1 et 2, jusqu'à un maximum de 6 cycles. Le rituximab a été administré à une dose de 375 mg/m² le Jour 1 du Cycle 1 et de 500 mg/m² le Jour 1 des Cycles 2 à 6. Chaque cycle durait 28 jours.

    Les patients ont été stratifiés selon l'âge (> 65 ans ou ≤ 65 ans), le statut mutationnel de l'IGHV (muté ou non muté), le stade Rai (risque élevé [≥ 3] ou non élevé) et la région géographique (Amérique du Nord et Europe occidentale ou autre). Le Tableau 10 résume les données démographiques à l’inclusion et les caractéristiques de la maladie de la population étudiée.

    Tableau 10. Caractéristiques à l’inclusion des patients atteints d’une LLC non précédemment traitée (étude AMPLIFY)

    Caractéristique	AVN = 291	AVON = 286	FCR/BRN = 290
    Âge, années ; médiane (intervalle)	61 (31-84)	61 (29-81)	61 (26-86)
    Hommes ; %	61,2	69,2	63,1
    Caucasiens ; %	91,1	86,7	86,9
    Indice de performance ECOG 0-1 ; %	90,0	95,1	90,3
    Temps median écoulé depuis le diagnostic jusqu’à la randomisation (mois)	28,5	26,1	29,6
    Masse tumorale volumineuse avec ganglions ≥ 5 cm ; %	38,8	35,0	42,8
    Catégorie cytogénétique/FISH ; %
    Délétion 11q	17,5	19,6	15,9
    Caryotype complexe (≥ 3 anomalies)	15,5	16,1	14,5
    IGHV non mute ; %	57,4	59,1	59,3
    Stade Rai ; %
    0	1,0	0,3	1,4
    I	16,2	21,3	21,4
    II	35,7	37,8	33,4
    III	23,7	17,8	20,3
    IV	23,4	22,7	23,4

    Le critère d'évaluation principal était la SSP évaluée par le CRI pour le groupe AV versus le groupe immuno-chimiothérapie choisi par l'investigateur (FCR/BR), selon les critères de l'IWCLL 2018. Les critères d'efficacité supplémentaires étaient la SSP évaluée par le CRI pour le groupe AVO versus le

    groupe choisi par l'investigateur (FCR/BR), ainsi que la SG dans le groupe AV versus le groupe choisi par l'investigateur (FCR/BR) et dans le groupe AVO versus le groupe choisi par l'investigateur (FCR/BR).

    Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 11. La courbe de Kaplan-Meier pour la SSP-CRI est illustrée à la Figure 2.

    Tableau 11. Résultats d’efficacité chez les patients atteints de LLC non précédemment traités (étude AMPLIFY)

    	AVN = 291	AVON = 286	FCR/BRaN = 290
    Survie sans progression*
    Nombre d’événements (%)	89 (30,6)	56 (19,6)	95 (32,8)
    MP, n (%)	77 (26,5)	23 (8,0)	66 (22,8)
    Événement de décès (%)	12 (4,1)	33 (11,5)	29 (10,0)
    Médiane (IC 95 %), mois	NC (51,1 ; NC)	NC (NC ; NC)	47,6 (43,3 ; NC)
    HR† (IC 95 %)	0,65 (0,49 ; 0,87)	0,42 (0,30 ; 0,59)	-
    Valeur de p	0,0038	<0,0001	-
    Survie globaleb
    Événement de décès (%)	23 (7,9)	37 (12,9)	44 (15,2)
    HR† (IC 95 %)	0,42 (0,25 ; 0,70)c	0,75 (0,48 ; 1,16)	-

    NC= Non calculable ; IC = Intervalle de confiance ; MP = Maladie progressive.

    *Selon l'évaluation du CRI.

    †Basé sur le modèle stratifié des risques proportionnels de Cox.

    aSelon le choix de l'investigateur, 143 patients devaient recevoir une FCR et 147 patients devaient recevoir une BR.

    bDonnées de survie globale après 6 mois de suivi supplémentaires issues de l'analyse intermédiaire de la survie sans progression.

    cLa valeur p n'est pas significative après ajustement pour la multiplicité.

    Figure 2. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP évalué par le CRI chez les patients atteints de LLC (étude AMPLIFY) (Population ITT)

    Survie sans progression (%)

    Bras AV Bras AVO Bras FCR/BR

    Bras AV Bras AVO Bras FCR/BR

    Patients à risque

    Mois après la randomisation

    Patients atteints d’une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur

    La tolérance et l’efficacité de Calquence dans la LLC en rechute ou réfractaire ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée, multicentrique, en ouvert (ASCEND) chez 310 patients ayant reçu au moins un traitement antérieur, hors inhibiteurs de BCL-2 ou inhibiteurs du récepteur des cellules B. Les patients ont reçu soit Calquence en monothérapie soit, au choix de l’investigateur, l’association idélalisib plus rituximab ou l’association bendamustine plus rituximab. Dans cette étude, les patients pouvaient recevoir des antithrombotiques. Les patients qui nécessitaient une anticoagulation par warfarine ou antivitamines K équivalents ont été exclus.

    Les patients ont été randomisés selon un ratio 1 : 1 afin de recevoir :

• Calquence à raison de 100 mg deux fois par jour jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable, ou

• Au choix de l’investigateur :

  • Idélalisib à raison de 150 mg deux fois par jour en association avec le rituximab 375 mg/m2 en IV le Jour 1 du premier cycle, puis 500 mg/m2 en IV toutes les 2 semaines pour 4 doses, puis toutes les 4 semaines pour 3 doses pour un total de 8 perfusions

  • La bendamustine à raison de 70 mg/m2 (Jours 1 et 2 de chaque cycle de 28 jours) en association avec le rituximab (375 mg/m2/500 mg/m2) le Jour 1 de chaque cycle de 28 jours pendant un maximum de 6 cycles

Les patients ont été stratifiés selon le statut mutationnel pour la délétion 17p (présence versus absence), l’indice de performance ECOG (0 ou 1 versus 2) et le nombre de traitements antérieurs (1 à 3 versus ≥ 4). Après une progression confirmée de la maladie, 35 patients randomisés ayant reçus, au choix de l’investigateur, l’association idélalisib plus rituximab ou l’association bendamustine plus rituximab sont

passés à Calquence. Le Tableau 12 résume les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l’inclusion de la population de l’étude.

Tableau 12. Caractéristiques à l’inclusion des patients atteints d’une LLC (étude ASCEND)

Le critère d’évaluation principal était la SSP évaluée par un CRI d’après les critères IWCLL 2008 avec incorporation de la clarification pour la lymphocytose liée au traitement (Cheson 2012). Avec un suivi médian de 16,1 mois, la SSP indiquait une réduction statistiquement significative de 69 % du risque de décès ou de progression pour les patients du bras Calquence. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 13. La courbe de Kaplan-Meier pour la SSP est présentée sur la Figure 3.

Tableau 13. Résultats d’efficacité d’après les évaluations du CRI chez les patients atteints d’une LLC (étude ASCEND)

IC = intervalle de confiance ; HR = hazard ratio ; NA = non atteinte ; RC = réponse complète ; RCi = réponse complète avec récupération incomplète de la numération sanguine ; RPn = réponse partielle nodulaire ; RP = réponse partielle ; PM = progression de la maladie

*D’après l’évaluation de l’IRC

a La médiane de SG n’a été atteinte dans aucun des bras. P < 0,6089 pour la SG.

**La RCi et la RPn ont des valeurs de 0.

†D’après un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié.

Figure 3. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP évaluée par un CRI chez les patients atteints d’une LLC (Population ITT) (étude ASCEND)

Calquence

Choix de l’investigateur

Survie sans progression (%)

Temps écoulé depuis la randomisation (mois)

Les résultats de SSP pour Calquence étaient cohérents dans les différents sous-groupes, y compris ceux à haut risque. Dans la population de patients atteints d’une LLC à haut risque (délétion 17p, délétion 11q, mutation de TP53 et IGHV non muté), le HR pour la SSP était de 0,27 (IC 95 % [0,17 ; 0,44]).

Tableau 14. Analyse en sous-groupes de la SSP évaluée par le CRI (Etude ASCEND)

Lors de l’analyse finale, avec un suivi médian de 46,5 mois pour Calquence et de 45,3 mois pour le traitement par IR/BR, une réduction de 72 % du risque de progression de la maladie ou de décès évalués par l’investigateur a été observée chez les patients dans le bras Calquence. La SSP médiane évaluée par l’investigateur n'a pas été atteinte pour Calquence et était de 16,8 mois pour l'IR/BR. Les résultats d'efficacité par évaluation des investigateurs (INV) sont présentés dans le Tableau 15. La courbe de Kaplan-Meier pour la SSP évaluée par l’INV est présentée dans la Figure 4.

Tableau 15. Résultats d'efficacité à l’analyse finale selon les évaluations de l'INV chez les patients atteints de LLC (ASCEND)

IC = intervalle de confiance ; HR = hazard ratio ; NA = non atteinte ; PM = progression de la maladie

*D’après l’évaluation de l’INV.

a La médiane de SG n’a été atteinte dans aucun des bras. P=0,0783 pour la SG.

†D’après un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié.

Survie sans progression (%)

Figure 4. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP évaluée par un INV lors de l’analyse finale chez les patients atteints d’une LLC (étude ASCEND)

Temps écoulé depuis la randomisation (mois)

Les résultats de SSP évalués par les investigateurs lors de l’analyse finale pour Calquence étaient constants dans les différents sous-groupes, y compris pour les caractéristiques à haut risque et étaient cohérents avec l’analyse principale.

Patients atteints d'un LCM non précédemment traités

La tolérance et l'efficacité de Calquence chez les patients atteints d'un LCM non précédemment traités ont été évaluées dans ECHO, une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, multicentrique. L’étude ECHO a inclus 598 patients âgés de 65 ans et plus atteints d'un LCM confirmé non précédemment traités.

Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 dans 2 bras pour recevoir :

• Bras Calquence plus bendamustine et rituximab (Calquence + BR) : Calquence 100 mg a été administré deux fois par jour à partir du jour 1 du Cycle 1, en continu. La bendamustine, 90 mg/m², a été administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes les jours 1 et 2 de chacun des six cycles de 28 jours ; et le rituximab, 375 mg/m², a été administré par voie intraveineuse le jour 1 de chacun des six cycles de 28 jours. Calquence + BR a été administré pendant un maximum de 6 cycles de traitement (traitement d'induction).

• Bras placebo plus bendamustine et rituximab (Placebo + BR) : Le placebo a été administré deux fois par jour à partir du jour 1 du Cycle 1, en continu. La bendamustine, 90 mg/m², a été administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes les jours 1 et 2 de chacun des six cycles de 28 jours ; et le rituximab, 375 mg/m², a été administré par voie intraveineuse le jour 1 de chacun des six cycles de 28 jours. Le placebo + BR a été administré pendant un maximum de 6 cycles de traitement (traitement d'induction).

Calquence ou le placebo a été administré en continu jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. Après le traitement d'induction, les patients qui ont obtenu une réponse (RP ou RC) ont reçu une dose d'entretien de rituximab de 375 mg/m² le jour 1 de chaque cycle, pour un maximum de 12 doses supplémentaires jusqu'au Cycle 30. Les patients randomisés dans le bras placebo + BR, dont la maladie progressive était confirmée, étaient éligibles pour passer à une monothérapie par Calquence à la dose de 100 mg deux fois par jour jusqu'à leur deuxième progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.

La randomisation des patients a été stratifiée en fonction de la région géographique (Amérique du Nord versus Europe occidentale versus Autres) et du score MIPI (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index) simplifié (0-3 versus 4-5 versus 6-11).

L'âge médian était de 71 ans (65-86), 70,7 % étaient des hommes, 78,3 % étaient caucasiens, 93,1 % avaient un statut de performance ECOG de 0-1. Le score MIPI simplifié était faible (0-3) chez 33,1 % des patients, intermédiaire (4-5) chez 42,8 % et élevé (6-11) chez 24,1 % des patients. Au total, 37,7 % des patients avaient une tumeur de taille ≥ 5 cm et 86 % étaient au stade IV d'Ann Arbor. Des variantes agressives de LCM telles que les formes blastoïdes et pléomorphes ont été observées chez 7,7 % et 5,5 % des patients respectivement. Au total, 47,8 % des patients présentaient un score de Ki-67 ≥ 30 %. Les caractéristiques à l'inclusion étaient similaires pour les deux bras.

Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) évaluée par un comité de revue indépendant (CRI) selon la classification de Lugano de 2014 pour le lymphome non hodgkinien (LNH) chez les sujets atteints d'un LCM non précédemment traités. De plus, le taux de réponse global (TRG) a également été évalué par un CRI.

La SSP évaluée par le CRI a été évaluée après un suivi médian de 49,8 mois.

Avec 6 mois de suivi supplémentaires par rapport à l'analyse primaire de la SSP, et un suivi médian de 63,0 mois, la médiane de survie globale n'a été atteinte dans aucun des deux bras. Au total, 218 décès ont été enregistrés : 105 (35,1 %) dans le bras Calquence + BR et 113 (37,8 %) dans le bras placebo + BR. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 16. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SSP sont présentées dans la Figure 5

Tableau 16. Résultats d'efficacité chez les patients atteints de LCM non précédemment traités dans l'étude ECHO

HR = hazard ratio, RC = réponse complète, PR = réponse partielle, NE = non évaluable

*Stratifié par facteurs de stratification de randomisation : régions géographiques (Amérique du Nord, Europe occidentale, Autres) et score MIPI simplifié (risque faible [0 à 3], risque intermédiaire [4 à 5], risque élevé [6 à 11]) tel que collecté via IXRS.

Estimation basée sur le modèle de risques proportionnels de Cox stratifié pour le rapport de risque (IC 95 %).

‡ Estimation basée sur un test de log-rank stratifié pour la valeur de p.

Figure 5. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP évaluée par le CRI chez les patients atteints de LCM non précédemment traités (étude ECHO)

Calquence + BR

Survie sans progression (%)

Placebo + BR

Calquence + BR Placebo + BR

Nombre de patients à risque

Mois

Patients atteints de LCM ayant reçu au moins un traitement antérieur

La sécurité et l'efficacité de CALQUENCE dans le LCM ont été évaluées dans une étude de phase 2 ouverte, multicentrique, mono-bras (ACE-LY-004) portant sur 124 patients précédemment traités. Tous les patients ont reçu CALQUENCE 100 mg par voie orale deux fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. L’essai n’a pas inclus de patients ayant reçu un traitement antérieur avec des inhibiteurs de BTK ou de BCL-2. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse global (TRG) évalué par l'investigateur selon la classification de Lugano pour les lymphomes non hodgkiniens (LNH). La durée de réponse (DR) était une mesure de résultat supplémentaire. Les résultats d'efficacité à l'analyse finale (54 mois) sont présentés dans le Tableau 17.

Lors de l'analyse finale, l'âge médian était de 68 ans (entre 42 et 90 ans), 79,8 % étaient des hommes et 74,2 % étaient caucasiens. A l’inclusion, 92,8 % des patients avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Le délai médian depuis le diagnostic était de 46,3 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (entre 1 et 5), dont 17,7 % avec une greffe de cellules souches antérieure. Les schémas thérapeutiques antérieurs les plus courants étaient à base de CHOP (51,6 %) et d'ARA-C

(33,9 %). A l’inclusion, 37,1 % des patients avaient au moins une tumeur avec un diamètre maximal

≥ 5 cm, 72,6 % présentaient une atteinte extraganglionnaire, dont 50,8 % avec une atteinte de la moelle

osseuse. Le score MIPI simplifié (qui inclut l’âge, le score ECOG et la lactate déshydrogénase et le nombre de globules blancs de base) était intermédiaire chez 43,5 % et élevé chez 16,9 % des patients.

Tableau 17. TRG et DR chez les patients atteints de LCM à l’analyse finale 54 mois (étude ACE-LY-004)

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Calquence dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement des néoplasmes à cellules B matures (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

La pharmacocinétique (PK) de l’acalabrutinib et de son métabolite actif, l’ACP-5862, a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients atteints d’hémopathies malignes B. La PK de l’acalabrutinib est proportionnelle à la dose, et l’acalabrutinib ainsi que l’ACP-5862 présentent une PK presque linéaire sur un intervalle de doses de 75 à 250 mg. La modélisation PK de population suggère que la PK de l’acalabrutinib et de l’ACP-5862 est similaire chez les patients atteints de différentes hémopathies malignes B. À la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour chez des patients atteints d’hémopathies malignes B (y compris LLC), les moyennes géométriques de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps quotidienne (ASC24h) et de la concentration plasmatique maximale (Cmax) à l’état d’équilibre pour l’acalabrutinib étaient de 1 679 ng•h/mL et 438 ng/mL, respectivement, et pour l’ACP-5862, ces valeurs étaient de 4 166 ng•h/mL et 446 ng/mL, respectivement.

Il a été démontré que les comprimés et les gélules de Calquence sont bioéquivalents. Les comprimés de Calquence contiennent du maléate d’acalabrutinib, une forme saline de l’acalabrutinib qui montre une solubilité plus élevée à un pH élevé que la base d’acalabrutinib, qui est la substance active des gélules de Calquence. Les comprimés de Calquence ont ainsi une meilleure absorption lors d’une co-administration avec les médicaments diminuant l’acidité gastrique.

Absorption

Le temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales (Tmax) était de 0,2-3,0 heures pour l’acalabrutinib, et de 0,5-4,0 heures pour l’ACP-5862. La biodisponibilité absolue de Calquence était de 25 %.

Effet de la nourriture sur l’acalabrutinib

Chez des sujets sains, l’administration d’une dose unique de 100 mg d’acalabrutinib sous forme de comprimé avec un repas riche en lipides et en calories (environ 918 calories, 59 grammes de glucides, 59 grammes de lipides et 39 grammes de protéines) n’a pas affecté l’ASC moyenne par rapport à l’administration à jeun. La Cmax résultante a diminué de 54 % et le Tmax a été allongé de 1 à 2 heures.

Distribution

La liaison réversible aux protéines plasmatiques humaines était de 99,4 % pour l’acalabrutinib et de 98,8 % pour l’ACP-5862. In vitro, le ratio moyen sang/plasma était de 0,8 pour l’acalabrutinib et de 0,7 ^{pour l’ACP-5862. Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre (V}ee^{) était d’environ 34 L pour} l’acalabrutinib.

Biotransformation/métabolisme

In vitro, l’acalabrutinib est principalement métabolisé par les enzymes CYP3A, et dans une moindre mesure par conjugaison au glutathion et hydrolyse de la fonction amide. L’ACP-5862 est le principal métabolite mis en évidence dans le plasma, celui-ci ayant ensuite été principalement métabolisé par oxydation médiée par le CYP3A, et la moyenne géométrique de son exposition (ASC) était de 2 à 3 fois plus élevée que celle de l’acalabrutinib. L’ACP-5862 est environ 50 % moins puissant que l’acalabrutinib en termes d’inhibition de la BTK.

Les études in vitro indiquent que l’acalabrutinib n’inhibe pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2D6, l’UGT1A1 ni l’UGT2B7 aux concentrations cliniquement pertinentes et qu’il ne devrait pas affecter la clairance des substrats de ces CYP.

Les études in vitro indiquent que l’ACP-5862 n’inhibe pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2D6, le CYP3A4/5, l’UGT1A1 ni l’UGT2B7 aux concentrations cliniquement pertinentes et qu’il ne devrait pas affecter la clairance des substrats de ces CYP.

Interactions avec les protéines de transport

Les études in vitro indiquent que l’acalabrutinib et l’ACP-5862 sont des substrats de la P-gp et de la BCRP. La co-administration avec des inhibiteurs de la BCRP est cependant peu susceptible d'entraîner des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes. La co-administration avec un inhibiteur de ^{l’OATP1B1/1B3 (600 mg de rifampicine en dose unique) a multiplié la C}max ^{et l’ASC de l’acalabrutinib} respectivement par 1,2 et 1,4 (N = 24, sujets sains), ce qui n’est pas cliniquement pertinent.

L’acalabrutinib et l’ACP-5862 n’inhibent pas la P-gp, l’OAT1, l’OAT3, l’OCT2, l’OATP1B1, l’OATP1B3 et la MATE2-K aux concentrations cliniquement pertinentes. L’acalabrutinib peut inhiber la BCRP intestinale, tandis que l’ACP-5862 peut inhiber la MATE1 aux concentrations cliniquement pertinentes (voir rubrique 4.5). L’acalabrutinib n’inhibe pas la MATE1, tandis que l’ACP-5862 n’inhibe pas la BCRP aux concentrations cliniquement pertinentes.

Élimination

Après une dose unique par voie orale de 100 mg d’acalabrutinib sous forme de comprimé, la moyenne géométrique de la demi-vie d’élimination terminale (t1/2) de l’acalabrutinib était de 1,4 heure. La t1/2 du métabolite actif, l’ACP-5862, était de6,6 heures.

La clairance orale apparente (CL/F) moyenne était de 134 L/h pour l’acalabrutinib et de 22 L/h pour l’ACP-5862 chez les patients atteints d’hémopathies malignes B.

Après l’administration d’une dose unique de 100 mg d’acalabrutinib radiomarqué au [¹⁴C] chez des sujets sains, 84 % de la dose a été retrouvée dans les fèces et 12 % dans les urines, moins de 2 % de la dose ayant été excrétée sous forme inchangée.

Populations particulières

D’après une analyse PK de population, l’âge (> 18 ans), le sexe, l’origine ethnique (Caucasiens, Afro-Américains) et le poids corporel n’ont pas eu d’effets cliniquement significatifs sur la PK de l’acalabrutinib et de son métabolite actif, l’ACP-5862.

Population pédiatrique

Aucune étude pharmacocinétique n’a été conduite avec Calquence chez les patients de moins de 18 ans.

Insuffisance rénale

L’élimination rénale de l’acalabrutinib est minime. Aucune étude pharmacocinétique n’a été conduite chez des patients atteints d’insuffisance rénale.

D’après une analyse PK de population, aucune différence cliniquement pertinente n’a été observée au niveau de la PK chez 408 sujets atteints d’insuffisance rénale légère (DFGe compris entre 60 et

89 mL/min/1,73 m² d’après l’équation MDRD), 109 sujets atteints d’insuffisance rénale modérée (DFGe compris entre 30 et 59 mL/min/1,73 m²) versus 192 sujets présentant une fonction rénale normale (DFGe supérieur ou égal à 90 mL/min/1,73 m²). La pharmacocinétique de l’acalabrutinib n’a pas été caractérisée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (DFGe inférieur à 29 mL/min/1,73 m²) ou d’insuffisance rénale nécessitant une dialyse. Les patients présentant des taux de créatinine correspondant à plus de 2,5 fois la LSN de l’établissement n’ont pas été inclus dans les études cliniques (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

L’acalabrutinib est métabolisé dans le foie. Dans des études spécifiques de l’insuffisance hépatique (IH), par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale (N = 6), l’exposition (ASC) à l’acalabrutinib a été multipliée par 1,9 ; 1,5 et 5,3 chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère (N = 6) (Child-Pugh A), modérée (N = 6) (Child-Pugh B) et sévère (N = 8) (Child-Pugh C), respectivement. Les sujets du groupe IH modérée n’ont cependant pas été significativement affectés au niveau des marqueurs de la capacité d’élimination des médicaments, donc l’effet de l’insuffisance hépatique modérée a probablement été sous-estimé dans cette étude. D’après une analyse PK de population, aucune différence cliniquement pertinente n’a été observée entre les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère (N = 79) ou modérée (N = 6) (bilirubine totale comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN avec ou sans élévation d’ASAT) et les sujets présentant une fonction hépatique normale (N = 613) (taux de bilirubine totale et d’ASAT inférieurs à la LSN) (voir rubrique 4.2).

Noyau du comprimé

Mannitol (E421)

Cellulose microcristalline (E460) Hydroxypropylcellulose faiblement substituée (E463) Stéarylefumarate de sodium

Enrobage des comprimés

Hypromellose (E464) Copovidone

Dioxyde de titane (E171) Macrogol

Triglycérides à chaîne moyenne Oxyde de fer jaune (E172) Oxyde de fer rouge (E172)

Sans objet.

3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Plaquettes en aluminium/aluminium avec symboles du soleil/de la lune, contenant 8 ou 10 comprimés pelliculés. Boîtes de 56 ou 60 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.