LEVEMIR FLEXPEN 100 Unités/mL, solution injectable en stylo prérempli
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RCP - LEVEMIR 100
Levemir est indiqué dans le traitement du diabète de l’adulte, de l’adolescent et de l’enfant à partir de 1 an.
Posologie
La teneur en insuline des analogues de l’insuline, y compris l’insuline détémir, est exprimée en unités, alors que la teneur en insuline de l’insuline humaine est exprimée en unités internationales. 1 unité d’insuline détémir correspond à 1 unité internationale d’insuline humaine.
Levemir peut être utilisé seul comme une insuline basale ou en association à un bolus d’insuline. Levemir peut également être utilisé en association à des antidiabétiques oraux et/ou des agonistes des récepteurs du GLP-1.
Lorsque Levemir est utilisé en association avec les antidiabétiques oraux ou en ajout des agonistes des récepteurs du GLP-1, il est recommandé d’utiliser Levemir une fois par jour, initialement à la dose de 0,1–0,2 unités/kg ou de 10 unités chez les patients adultes. La dose de Levemir doit être ajustée en fonction des besoins individuels du patient.
Lorsqu’un agoniste des récepteurs du GLP-1 est ajouté à Levemir, il est recommandé de diminuer la dose de Levemir de 20 % afin de minimiser le risque d’hypoglycémie. Par la suite, la dose doit être
ajustée individuellement.
Il est conseillé de suivre les deux recommandations de titration suivantes pour l’ajustement individuel de la dose chez les adultes :
Recommandations pour l’ajustement de la dose pour le diabète de type 2 de l’adulte :
| Moyenne des auto-contrôles glycémiques avant le petit-déjeuner | Adaptation de la dose de Levemir |
| > 10,0 mmol/l (180 mg/dl) | + 8 unités |
| 9,1–10,0 mmol/l (163-180 mg/dl) | + 6 unités |
| 8,1–9,0 mmol/l (145-162 mg/dl) | + 4 unités |
| 7,1–8,0 mmol/l (127-144 mg/dl) | + 2 unités |
| 6,1–7,0 mmol/l (109-126 mg/dl) | + 2 unités |
| 4,1–6,0 mmol/l (73-108 mg/dl) | Pas de modification de la dose (cible) |
| Si un seul résultat de l’auto-contrôle glycémique est : | |
| 3,1–4,0 mmol/l (56-72 mg/dl) | - 2 unités |
| < 3,1 mmol/l (< 56 mg/dl) | - 4 unités |
Recommandations simplifiées pour l’auto-ajustement de la dose pour le diabète de type 2 de l’adulte :
| Moyenne des auto-contrôles glycémiques avant le petit-déjeuner | Adaptation de la dose de Levemir |
| > 6,1 mmol/l (> 110 mg/dl) | + 3 unités |
| 4,4-6,1 mmol/l (80-110 mg/dl) | Pas de modification de la dose (cible) |
| < 4,4 mmol/l (< 80 mg/dl) | - 3 unités |
Lorsque Levemir est utilisé dans le cadre d’un schéma de type basal-bolus, Levemir doit être administré une ou deux fois par jour en fonction des besoins du patient. La dose de Levemir doit être ajustée de façon individuelle.
Un ajustement de la dose peut être nécessaire si le patient augmente son activité physique, modifie son régime alimentaire habituel ou en cas de maladie concomitante.
Les patients doivent être informés des signes d’hypoglycémie lorsqu’ils ajustent leur dose afin d’améliorer leur contrôle glycémique.
Populations particulières
Sujets âgés (≥ 65 ans)
Levemir peut être utilisé chez les patients âgés. Il est nécessaire d’intensifier le contrôle glycémique et d’ajuster la dose de Levemir de façon individuelle chez les patients âgés.
Troubles rénaux ou hépatiques
Les troubles rénaux ou hépatiques peuvent réduire les besoins du patient en insuline.
Il est nécessaire d’intensifier le contrôle glycémique et d’ajuster la dose de Levemir de façon individuelle chez les patients présentant des troubles rénaux ou hépatiques.
Population pédiatrique
Levemir peut être utilisé chez les adolescents et les enfants à partir de 1 an (voir rubrique 5.1). Lors du passage de l’insuline basale à Levemir, une diminution de la dose de l’insuline basale et bolus devra être envisagée de façon individuelle afin de diminuer le risque d’hypoglycémie (voir rubrique 4.4).
Il est nécessaire d’intensifier le contrôle glycémique et d’ajuster la dose de Levemir de façon
individuelle chez les enfants et les adolescents.
La sécurité et l’efficacité de Levemir chez les enfants âgés de moins de 1 an n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
En remplacement d’autres insulines
Lors du remplacement d’autres insulines d’action intermédiaire ou prolongée, un ajustement de la dose et des horaires d’administration pourront être nécessaires (voir rubrique 4.4).
Il est recommandé de surveiller attentivement la glycémie lors du changement de traitement et durant les premières semaines (voir rubrique 4.4).
Il pourra être nécessaire d’ajuster le traitement antidiabétique concomitant (dose et/ou horaires d’administration des antidiabétiques oraux ou des insulines d’action courte/rapide).
Mode d’administration
Levemir est un analogue de l’insuline d’action prolongée, utilisé comme une insuline basale. Levemir doit être administré par voie sous-cutanée uniquement. Levemir ne doit pas être administré par voie intraveineuse en raison du risque d’hypoglycémie sévère. L’administration intramusculaire doit aussi être évitée. Levemir ne doit pas être utilisé dans les pompes à perfusion d’insuline.
Levemir est administré par voie sous-cutanée par injection dans la paroi abdominale, la cuisse, le haut du bras, la région deltoïde ou la région fessière. Une rotation des sites d’injection au sein d’une même région devra toujours être effectuée afin de diminuer le risque de développer une lipodystrophie et une amyloïdose cutanée (voir rubriques 4.4 et 4.8). La durée d’action varie en fonction de la dose, du site d’injection, du débit sanguin, de la température et de l’intensité de l’activité physique. L’injection peut être réalisée à n’importe quel moment de la journée mais au même moment chaque jour. Chez les patients nécessitant deux injections par jour pour optimiser le contrôle glycémique, la dose du soir peut être administrée dans la soirée ou au coucher.
Pour des instructions d’utilisation plus détaillées, veuillez vous référer à la notice. Levemir Penfill
Administration avec un système d’administration d’insuline
Levemir Penfill est conçu pour être utilisé avec les systèmes d’administration d’insuline Novo Nordisk et les aiguilles NovoFine ou NovoTwist. Levemir Penfill ne convient que pour les injections sous- cutanées administrées au moyen d’un stylo réutilisable. Si une administration au moyen d’une seringue, est nécessaire, il convient d’utiliser un flacon.
Levemir FlexPen
Administration avec FlexPen
Levemir FlexPen est un stylo prérempli (avec un code couleur) conçu pour être utilisé avec les aiguilles NovoFine ou NovoTwist à usage unique d’une longueur maximale de 8 mm. FlexPen permet d’injecter 1 à 60 unités par paliers de 1 unité. Levemir FlexPen ne convient que pour les injections sous-cutanées. Si une administration au moyen d’une seringue, est nécessaire, il convient d’utiliser un flacon.
Levemir InnoLet
Administration avec InnoLet
Levemir InnoLet est un stylo prérempli conçu pour être utilisé avec les aiguilles NovoFine ou NovoTwist à usage unique d’une longueur maximale de 8 mm. InnoLet permet d’injecter 1 à 50 unités par paliers de 1 unité. Levemir InnoLet ne convient que pour les injections sous-cutanées. Si une administration au moyen d’une seringue, est nécessaire, il convient d’utiliser un flacon.
Levemir FlexTouch
Administration avec FlexTouch
Levemir FlexTouch est un stylo prérempli (avec un code couleur) conçu pour être utilisé avec les aiguilles NovoFine ou NovoTwist à usage unique d’une longueur maximale de 8 mm. FlexTouch permet d’injecter 1 à 80 unités par paliers de 1 unité. Levemir FlexTouch ne convient que pour les injections sous-cutanées. Si une administration au moyen d’une seringue, est nécessaire, il convient d’utiliser un flacon.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients (voir rubrique 6.1).
Avant de voyager dans des pays avec des fuseaux horaires différents, le patient devra consulter son médecin dans la mesure où il devra éventuellement prendre son insuline et ses repas à des horaires différents.
Hyperglycémie
Une posologie inadaptée ou un arrêt du traitement, en particulier chez les diabétiques de type 1, peut entraîner une hyperglycémie et une acidocétose diabétique. En général, les premiers symptômes de l’hyperglycémie apparaissent progressivement, en quelques heures ou quelques jours. Il s’agit d’une sensation de soif, de mictions plus fréquentes, de nausées, de vomissements, de somnolence, de sécheresse et rougeur cutanées, de sécheresse buccale, de perte d’appétit et d’odeur acétonique de l’haleine. Dans le diabète de type 1, les épisodes hyperglycémiques non traités peuvent éventuellement conduire à une acidocétose diabétique, potentiellement létale.
Hypoglycémie
L’omission d’un repas ou un exercice physique important non prévu peut entraîner une hypoglycémie. Chez les enfants, il conviendra d’ajuster les doses d’insuline (plus particulièrement dans un schéma de type basal-bolus) en fonction de la prise alimentaire et des activités physiques afin de minimiser le risque d’hypoglycémie.
Une hypoglycémie peut survenir si la dose d’insuline est trop élevée pour les besoins en insuline du patient. En cas d’hypoglycémie ou si une hypoglycémie est suspectée, Levemir ne doit pas être injecté. Après stabilisation de la glycémie du patient, un ajustement de la dose devra être envisagé (voir rubriques 4.8 et 4.9).
Les patients dont le contrôle glycémique est nettement amélioré, par exemple dans le cadre d’une insulinothérapie intensifiée, peuvent constater un changement des signes précurseurs habituels d’hypoglycémie et doivent être avertis de cette éventualité. Les signes précurseurs habituels peuvent disparaître chez les patients présentant un diabète ancien.
Les maladies concomitantes, en particulier les infections et les états fébriles, augmentent généralement les besoins en insuline du patient. Les maladies concomitantes au niveau des reins, du foie ou des glandes surrénales, hypophysaire ou thyroïdienne peuvent nécessiter un ajustement de la dose d’insuline.
Si le patient change de type d’insuline, les symptômes précurseurs d’hypoglycémie peuvent être modifiés ou devenir moins prononcés que ceux survenus avec leur précédente insuline.
En remplacement d’autres insulines
En cas de changement de type ou de marque d’insuline, le patient devra faire l’objet d’un suivi médical attentif. Les changements de concentration, de marque (fabricant), de type, d’origine (insuline animale, insuline humaine ou analogue de l’insuline humaine) et/ou de méthode de fabrication (ADN recombinant ou insuline d’origine animale) peuvent nécessiter un changement de dose. Les patients
qui passent à Levemir en remplacement d’un autre type d’insuline pourront nécessiter une modification de la dose par rapport à leurs insulines habituelles. Si un ajustement s’avère nécessaire, il pourra être effectué dès la première dose ou pendant les premières semaines ou les premiers mois.
Réactions au site d’injection
Comme avec toute insulinothérapie, des réactions au site d’injection peuvent survenir, se traduisant par une douleur, une rougeur, un urticaire, une inflammation, une ecchymose, une tuméfaction et un prurit. Une rotation continue des sites d’injection dans une même région peut aider à diminuer ou éviter ces réactions. Ces réactions disparaissent généralement en l’espace de quelques jours à quelques semaines. Dans de rares cas, les réactions au site d’injection peuvent nécessiter l’arrêt de Levemir.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Les patients doivent avoir pour instruction d’effectuer une rotation continue des sites d’injection afin de réduire le risque de développer une lipodystrophie et une amyloïdose cutanée. Il existe un risque potentiel d’absorption retardée de l’insuline et d’aggravation du contrôle de la glycémie suite à des injections d’insuline au niveau de sites présentant ces réactions. Il a été rapporté qu’un changement soudain du site d’injection vers une zone non affectée entraîne une hypoglycémie. La surveillance de la glycémie est recommandée après changement du site d’injection d'une zone affectée vers une zone non affectée, et un ajustement de la dose des médicaments antidiabétiques peut être envisagé.
Hypoalbuminémie
Les données concernant les patients présentant une hypoalbuminémie sévère sont limitées. Il est recommandé de surveiller attentivement ces patients.
Association de Levemir avec la pioglitazone
Des cas d’insuffisance cardiaque ont été rapportés lorsque la pioglitazone était utilisée en association avec de l’insuline, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de survenue d’une insuffisance cardiaque. Ceci doit être pris en compte si un traitement associant la pioglitazone et Levemir est envisagé. Si une telle association est instaurée, il sera nécessaire de surveiller, chez ces patients, la survenue de signes et de symptômes d’insuffisance cardiaque, de prise de poids et d’œdème. La pioglitazone devra être arrêtée si une aggravation des symptômes d’insuffisance cardiaque survient.
En prévention des confusions accidentelles/erreurs médicamenteuses
Les patients doivent avoir pour consigne de toujours vérifier l’étiquette de l’insuline avant chaque injection afin d’éviter les confusions accidentelles entre Levemir et les autres insulines.
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Un certain nombre de médicaments sont connus pour interagir avec le métabolisme du glucose. Les substances suivantes peuvent réduire les besoins en insuline du patient :
Antidiabétiques oraux, agonistes des récepteurs du GLP-1, inhibiteurs de la monoamine-oxydase
(IMAO), bêtabloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), salicylés, stéroïdes anabolisants et sulfamides.
Les substances suivantes peuvent augmenter les besoins en insuline du patient :
Contraceptifs oraux, thiazidiques, glucocorticoïdes, hormones thyroïdiennes, sympathomimétiques, hormone de croissance et danazol.
Les bêtabloquants peuvent masquer les symptômes d’hypoglycémie. L’octréotide et le lanréotide peuvent accroître ou réduire les besoins en insuline. L’alcool peut intensifier ou réduire l’effet hypoglycémiant de l’insuline.
Grossesse
L’utilisation de Levemir chez les femmes enceintes diabétiques a été évaluée dans un essai clinique et dans une étude de sécurité post-autorisation non interventionnelle prospective (voir rubrique 5.1). Les données post-commercialisation chez les femmes enceintes utilisant Levemir, avec plus de
4 500 issues de grossesse, n’indiquent pas de risque accru de toxicité malformative ou fœtale/néonatale.. Un traitement par Levemir peut être envisagé durant la grossesse, si cliniquement nécessaire.
Chez la femme enceinte diabétique, il est recommandé d’intensifier le contrôle glycémique et la surveillance tout au long de la grossesse ainsi qu’en cas de projet de grossesse. Les besoins en insuline chutent habituellement au cours du premier trimestre puis augmentent au cours des deuxième et troisième trimestres. Après l’accouchement, les besoins en insuline reviennent généralement rapidement au niveau antérieur à la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si l’insuline détémir est excrétée dans le lait maternel. Aucun effet métabolique de l’insuline détémir ingérée n’est attendu chez les nouveau-nés/nourrissons allaités, dans la mesure où l’insuline détémir, comme tout peptide, est assimilé sous forme d’acides aminés dans le tractus gastro- intestinal humain.
Les femmes qui allaitent peuvent nécessiter des ajustements de leur dose d’insuline et de leur régime alimentaire.
Fertilité
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères sur la fertilité.
Les capacités de concentration et les réflexes du patient peuvent être diminués en cas d’hypoglycémie. Ceci pourrait constituer un risque dans les situations où ces facultés sont indispensables (par exemple la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines).
Les patients doivent être informés des précautions à prendre afin d’éviter toute hypoglycémie pendant la conduite de véhicules. Ceci est particulièrement important chez les patients peu ou mal familiarisés avec les signes précurseurs d’hypoglycémie ou sujets à de fréquents épisodes hypoglycémiques. Dans de telles circonstances, l’aptitude à conduire des véhicules doit être évaluée.
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables observés chez les patients traités par Levemir sont principalement dus à l’action pharmacologique de l’insuline. Le pourcentage global de patients traités susceptibles de présenter des
effets indésirables est estimé à 12 %.
L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté lors du traitement est l’hypoglycémie, voir le paragraphe 4.8. Description de certains effets indésirables.
Les études cliniques montrent que l’hypoglycémie majeure, définie comme nécessitant l’intervention d’un tiers, survient chez approximativement 6 % des patients traités par Levemir.
Les réactions au niveau du site d’injection sont plus fréquemment observées pendant le traitement par Levemir comparativement à l’insuline humaine. Ces réactions se traduisent par une douleur, une rougeur, un urticaire, une inflammation, des ecchymoses, une tuméfaction et un prurit au site d’injection. La plupart des réactions au site d’injection sont mineures et transitoires, c’est-à-dire qu’elles disparaissent généralement lors de la poursuite du traitement en l’espace de quelques jours à quelques semaines.
Au début du traitement par insuline, des anomalies de la réfraction et des œdèmes peuvent survenir ; ces réactions sont habituellement transitoires. Une amélioration rapide de l’équilibre glycémique peut être associée à une neuropathie douloureuse aiguë qui est habituellement réversible. Une intensification de l’insulinothérapie avec une amélioration soudaine de l’équilibre glycémique peut être associée à une aggravation transitoire de la rétinopathie diabétique, tandis que l’amélioration de l’équilibre glycémique à long terme diminue le risque de progression de la rétinopathie diabétique.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables répertoriés ci-dessous sont issus des données des essais cliniques et classés par fréquence MedDRA et selon les classes de systèmes d’organes. Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
| Affections du système immunitaire | Peu fréquent – Réactions allergiques, réactions potentiellement allergiques, urticaire, rash, éruptions* |
| Très rare – Réactions anaphylactiques* | |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Très fréquent – Hypoglycémie* |
| Affections du système nerveux | Rare – Neuropathie périphérique (neuropathie douloureuse) |
| Affections oculaires | Peu fréquent – Anomalies de la réfraction |
| Peu fréquent – Rétinopathie diabétique | |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Peu fréquent – Lipodystrophie* |
| Fréquence indéterminée – Amyloïdose cutanée*† | |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Fréquent – Réactions au site d’injection |
| Peu fréquent – Œdème |
* voir la rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables
† EI provenant de données après commercialisation.
Description de certains effets indésirables
Réactions allergiques, réactions potentiellement allergiques, urticaire, rash, éruptions
Les réactions allergiques, les réactions potentiellement allergiques, l’urticaire, le rash et les éruptions sont peu fréquents lorsque Levemir est utilisé dans le cadre d’un schéma basal-bolus. Cependant, en association avec les antidiabétiques oraux, trois études cliniques ont mis en évidence une fréquence fréquente (les réactions allergiques et les réactions potentiellement allergiques ont été observées avec une fréquence de 2,2 %).
Réactions anaphylactiques
La survenue de réactions d’hypersensibilité généralisée (notamment des éruptions cutanées généralisées, prurit, sueurs, troubles gastro-intestinaux, œdème angioneurotique, difficultés respiratoires, palpitations et baisse de la pression artérielle) est très rare, mais ces réactions peuvent potentiellement engager le pronostic vital.
Hypoglycémie
L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté est l’hypoglycémie. Celle-ci survient lorsque la dose d’insuline est trop importante par rapport aux besoins insuliniques. L’hypoglycémie sévère peut entraîner une perte de connaissance et/ou des convulsions et peut causer une altération transitoire ou définitive des fonctions cérébrales, voire le décès. Les symptômes de l’hypoglycémie surviennent habituellement de manière soudaine. Ils peuvent inclure : sueurs froides, pâleur et froideur cutanées, fatigue, nervosité ou tremblement, anxiété, asthénie ou faiblesse inhabituelles, confusion, difficulté de concentration, somnolence, sensation de faim excessive, troubles visuels, maux de tête, nausées et palpitations.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
La lipodystrophie (notamment la lipohypertrophie, la lipoatrophie) et l’amyloïdose cutanée peuvent survenir au niveau du site d'injection et retarder l’absorption locale de l’insuline. Une rotation continue des sites d’injection dans une zone donnée peut aider à diminuer ou éviter ces réactions (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Depuis la mise sur le marché et lors des essais cliniques, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables observés dans la population pédiatrique ne montrent pas de différences avec une plus grande expérience acquise dans la population diabétique générale.
Autres populations particulières
Depuis la mise sur le marché et lors des essais cliniques, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables observés chez les patients âgés et chez les patients présentant des troubles rénaux ou hépatiques ne montrent pas de différences avec une plus grande expérience acquise dans la population diabétique générale.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Pour les insulines, il n’existe pas de définition spécifique du surdosage. Cependant, une hypoglycémie peut évoluer par étapes successives si de trop fortes doses sont administrées par rapport aux besoins du patient :
-
Les épisodes d’hypoglycémie modérée peuvent être traités par administration orale de glucose ou d’aliments sucrés. On conseille donc aux patients diabétiques d’avoir toujours sur eux des aliments sucrés.
-
Les épisodes d’hypoglycémie sévère, avec perte de connaissance, peuvent être traités par administration intramusculaire ou sous-cutanée de glucagon (0,5 à 1 mg) par une personne formée à cet effet, ou par administration intraveineuse de glucose par un professionnel de santé. Si le patient ne répond pas au glucagon dans un délai de 10 à 15 minutes, du glucose devra être administré par voie intraveineuse. Dès que le patient a repris connaissance, une prise orale de glucides est recommandée afin de prévenir une rechute.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacologiques - LEVEMIR 100
Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le diabète. Insulines et analogues pour injection, d’action lente. Code ATC : A10AE05.
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
Levemir est un analogue soluble de l’insuline d’action prolongée utilisé comme une insuline basale.
L’effet hypoglycémiant de Levemir est dû à la liaison de l’insuline aux récepteurs des cellules musculaires et adipeuses, facilitant ainsi l’assimilation du glucose, et à l’inhibition simultanée de la production hépatique de glucose.
Le profil d’action de Levemir dans le temps est statistiquement significativement moins variable et par conséquent plus prévisible que celui de l’insuline NPH (Neutral Protamine Hagedorn), comme le montrent les Coefficients de Variation (CV) intra-individuels des effets pharmacodynamiques total et maximal, présentés dans le tableau 1.
Tableau 1. Variabilité intra-individuelle du profil d’action dans le temps de Levemir et de l’insuline NPH
| Critères d’évaluation pharmacodynamiques | Levemir CV (%) | Insuline NPH CV (%) |
| ASCVPG,0-24h* | 27 | 68 |
| VPGmax** | 23 | 46 |
*ASC = Aire sous la courbe **VPG = Vitesse de perfusion du glucose valeur p < 0,001 pour toutes les comparaisons avec Levemir
L’action prolongée de Levemir résulte d’une forte association des molécules d’insuline détémir entre elles au niveau du site d’injection et de leur liaison à l’albumine par l’intermédiaire de la chaîne latérale de l’acide gras. L’insuline détémir se distribue plus lentement que l’insuline NPH dans les tissus cibles périphériques. Tous ces mécanismes de prolongation confèrent à l’insuline détémir un profil d’absorption et d’action plus reproductible que celui de l’insuline NPH.
Vitesse de perfusion du glucose (mg/kg/min)
Para mètres pharma codynami ques de Le vemi r et N PH
Levem ir NPH
0, 2 U/kg 0,3 U/kg 0,4 U/kg 0,3 U I/kg D urée d' actio n (h) 12 17† 20 13
Vit esse de p erfusio n
du glucosemax (m g/kg/m in)
†valeurs estimé es
1,1 1, 4†
1, 7 1,6
Temps écoulé depuis l'injection d'insuline (heures)
Levemir ….. 0,2 U/kg
0,3 U/kg . . .0,4 U/kg
Figure 1. Profils d’activité de Levemir chez les diabétiques de type 1.
La durée d’action peut atteindre, selon la dose, 24 heures, laissant la possibilité d’une administration une ou deux fois par jour. Dans le cas d’une administration deux fois par jour, l’état d’équilibre sera atteint au bout de 2 ou 3 administrations. Pour des doses comprises entre 0,2 et 0,4 unités/kg (U/kg), Levemir exerce plus de 50 % de son effet maximum dès 3-4 heures et jusqu’à 14 heures environ après l’administration de la dose.
La réponse pharmacodynamique observée (effet maximum, durée d’action et effet général) après injection sous-cutanée est proportionnelle à la dose.
Des essais cliniques à long terme ont montré que la variabilité quotidienne de la glycémie à jeun était plus faible au cours du traitement par Levemir qu’avec l’insuline NPH.
Des études chez des patients diabétiques de type 2 traités par une insuline basale en association à des antidiabétiques oraux ont démontré que le contrôle glycémique (HbA1c) obtenu avec Levemir est comparable à celui obtenu avec l’insuline NPH et l’insuline glargine et associé à une moindre prise de poids, voir tableau 2 ci-dessous. Dans l’étude versus insuline glargine, Levemir pouvait être administré en une ou deux injections par jour alors que l’insuline glargine était administrée en une injection par jour, 55 % des patients traités par Levemir ont terminé l’étude de 52 semaines avec deux injections par jour.
Tableau 2. Modifications du poids après traitement par insuline
| Durée de l’étude | Levemir une fois par jour | Levemir deux fois par jour | Insuline NPH | Insuline glargine |
| 20 semaines | +0,7 kg | +1,6 kg | ||
| 26 semaines | +1,2 kg | +2,8 kg | ||
| 52 semaines | +2,3 kg | +3,7 kg | +4,0 kg |
Dans les essais en association avec les antidiabétiques oraux, le traitement par Levemir a montré une diminution de 61 à 65 % du risque d’hypoglycémies nocturnes mineures en comparaison à l’insuline NPH.
Un essai clinique randomisé en ouvert a été réalisé chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés avec des antidiabétiques oraux. L'essai a débuté par une période de pré- inclusion de 12 semaines avec du liraglutide + de la metformine, à l'issue de laquelle 61 % des patients avaient atteint une HbA1c < 7 %. Les 39 % de patients n'étant pas à l'objectif ont été randomisés pour
recevoir soit Levemir une fois par jour en ajout, soit pour rester sous l'association liraglutide + metformine pendant 52 semaines. L'ajout de Levemir a permis d’obtenir une diminution supplémentaire de l'HbA1c de 7,6 % à 7,1 % après 52 semaines. Il n’y a pas eu d’épisodes d'hypoglycémie majeure. Un épisode d’hypoglycémie majeure est défini comme un épisode au cours duquel le patient n’a pas été capable de se traiter lui-même et si du glucagon ou du glucose en I.V. ont été nécessaires. Voir Tableau 3.
Tableau 3. Données de l’essai clinique - Levemir en ajout de liraglutide + metformine
| Semaines étudiées | Groupe randomisé : Levemir + liraglutide + metformine n = 160 | Groupe randomisé : liraglutide + metformine n = 149 | Valeur de p | |
| Variation moyenne de l’HbA1c par rapport à l’inclusion (%) | 0–26semaines | -0,51 | +0,02 | <0,0001 |
| 0–52semaines | -0,50 | 0,01 | <0,0001 | |
| Pourcentage de patients ayant atteint un taux d’HbA1c < 7 % (%) | 0–26semaines | 43,1 | 16,8 | <0,0001 |
| 0–52semaines | 51,9 | 21,5 | <0,0001 | |
| Variation du poids par rapport à l’inclusion (kg) | 0–26semaines | -0,16 | -0,95 | 0,0283 |
| 0–52semaines | -0,05 | -1,02 | 0,0416 | |
| Episodes d’hypoglycémie mineure (par patient-année) | 0–26semaines | 0,286 | 0,029 | 0,0037 |
| 0–52semaines | 0,228 | 0,034 | 0,0011 |
Un essai clinique de 26 semaines, randomisé, en double aveugle, a été mené pour évaluer l’efficacité et la sécurité de l’ajout du liraglutide (1,8 mg) versus placebo chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par une insuline basale avec ou sans metformine. La dose d’insuline a été diminuée de 20 % chez les patients ayant une HbA1c ≤ 8,0 % à l’inclusion afin de minimiser le risque d’hypoglycémie. Par la suite, les patients étaient autorisés à augmenter leur dose d’insuline jusqu’à une dose ne dépassant pas celle de pré-randomisation. Levemir était l’insuline basale utilisée par 33 % (n = 147) des patients (97,3 % étaient sous metformine). Chez ces patients, l’ajout du liraglutide a entraîné une diminution plus importante de l’HbA1c comparativement à ceux sous placebo (jusqu’à 6,93 % versus jusqu’à 8,24 %), une diminution plus importante de la glycémie à jeun (jusqu’à
7,20 mmol/l versus jusqu’à 8,13 mmol/l) et une diminution plus importante du poids (-3,47 kg versus
-0,43 kg). Les valeurs de ces paramètres à l’inclusion étaient similaires dans les deux groupes. Les taux observés d’épisodes hypoglycémiques mineurs étaient similaires et aucun épisode hypoglycémique sévère n’a été observé dans les deux groupes.
Des essais à long terme chez des patients diabétiques de type 1 traités par un schéma de type basal- bolus montrent que la glycémie à jeun a été améliorée avec Levemir par rapport à l’insuline NPH. Le contrôle glycémique (HbA1c) obtenu avec Levemir était comparable à celui obtenu avec l’insuline NPH, avec une diminution du risque d’hypoglycémie nocturne sans prise de poids associée.
Dans les essais cliniques utilisant un schéma de type basal-bolus, le taux global d’hypoglycémie observé avec Levemir était similaire à celui de l’insuline NPH. Les analyses des hypoglycémies nocturnes chez les patients diabétiques de type 1 ont montré un risque significativement inférieur d’hypoglycémie nocturne mineure (le patient étant capable de se traiter lui-même, et confirmée par une glycémie capillaire ne dépassant pas 2,8 mmol/l ou, pour la glycémie plasmatique, 3,1 mmol/l) par rapport à l’insuline NPH, alors qu’aucune différence n’a été observée dans le diabète de type 2.
Le développement d’anticorps a été observé avec l’utilisation de Levemir. Cependant, ceci n’a apparemment pas d’influence sur le contrôle glycémique.
Grossesse
Dans une étude de sécurité post-autorisation non interventionnelle prospective, des femmes enceintes diabétiques de type 1 ou de type 2 exposées à Levemir (n = 727, 680 nourrissons nés vivants) ou à d’autres insulines basales (n = 730, 668 nourrissons nés vivants) ont été suivies à la recherche d’issues de grossesse.
Il n’a pas été observé de différence statistiquement significative entre Levemir et les autres insulines basales concernant les composantes du critère d’évaluation relatif aux malformations (avortement provoqué en raison de malformations congénitales majeures, malformations congénitales majeures ou malformations congénitales mineures). Les résultats de l’étude indiquent que Levemir n’est pas associé à un risque excessif d’issue défavorable de la grossesse, par rapport aux autres insulines basales, chez les femmes atteintes d’un diabète préexistant.
Levemir a été étudié dans un essai clinique contrôlé, randomisé, en ouvert, dans lequel des femmes enceintes diabétiques de type 1 (n = 310) ont reçu un traitement de type basal-bolus, avec Levemir (n = 152) ou l’insuline NPH (n = 158) comme insuline basale, en association à NovoRapid.
La mesure de l’HbA1c à 36 semaines de grossesse (SG) a montré que Levemir était non-inférieur à l’insuline NPH, et que la diminution de l’HbA1c moyenne pendant la grossesse était similaire.
Population pédiatrique
L’efficacité et la sécurité de Levemir ont été étudiées pendant une durée allant jusqu’à 12 mois, au cours de trois essais cliniques contrôlés randomisés chez des adolescents et des enfants (n = 1 045 au total) ; ces essais ont inclus un total de 167 enfants âgés de 1 à 5 ans. Ces essais ont démontré que lors d'un traitement basal-bolus, le contrôle glycémique (HbA1c) obtenu avec Levemir est comparable à celui obtenu avec l'insuline NPH et l’insuline dégludec, avec une marge de non-infériorité de 0,4 %. Dans l’essai comparant Levemir à l’insuline dégludec, le taux des épisodes hyperglycémiques associés à une cétose était significativement plus élevé avec Levemir, avec respectivement 1,09 et
0,68 épisodes par patient-année d’exposition. Une moindre prise de poids a été observée sous Levemir par rapport à l’insuline NPH (score DS, poids ajusté en fonction de l’âge et du sexe).
L’essai incluant des enfants à partir de 2 ans a été prolongé de 12 mois (données des 24 mois de traitement) pour évaluer le développement d’anticorps après un traitement à long terme avec Levemir. Après une augmentation au cours de la première année, les anticorps anti-insuline ont diminué durant la seconde année pour atteindre un niveau légèrement plus élevé que le niveau initial. Les résultats ont montré que le développement des anticorps n’a pas eu d’effet négatif sur le contrôle glycémique et la dose de Levemir.
Les données d’efficacité et de sécurité chez les patients adolescents diabétiques de type 2 ont été extrapolées à partir de données de patients enfants, adolescents et adultes diabétiques de type 1 et de patients adultes diabétiques de type 2. Les résultats confortent l’utilisation de Levemir chez les patients adolescents diabétiques de type 2.
Absorption
La concentration sérique maximum est atteinte entre 6 et 8 heures après l’administration. Lorsque la dose doit être administrée deux fois par jour, les concentrations sériques à l’équilibre sont atteintes au bout de 2 ou 3 administrations. La variabilité d’absorption intra-individuelle est plus faible avec Levemir qu’avec les autres insulines basales.
La biodisponibilité absolue de l’insuline détémir administrée par voie sous-cutanée est d’environ
60 %.
Distribution
Le volume de distribution apparent de Levemir (environ 0,1 l/kg) indique qu’une part importante de l’insuline détémir circule dans le sang.
Les résultats d’études in vitro et in vivo de liaison aux protéines suggèrent qu’il n’existe pas d’interaction cliniquement significative entre l’insuline détémir et les acides gras ou avec d’autres médicaments se liant aux protéines.
Biotransformation
La dégradation de l’insuline détémir est semblable à celle de l’insuline humaine ; tous les métabolites formés sont inactifs.
Élimination
La demi-vie terminale après une administration sous-cutanée est déterminée par la vitesse d’absorption à partir du tissu sous-cutané. La demi-vie terminale est comprise entre 5 et 7 heures en fonction de la dose.
Linéarité
Les concentrations sériques observées après injection sous-cutanée (concentration maximum, étendue de l’absorption) sont proportionnelles à la dose dans l’intervalle de doses thérapeutiques.
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique n’a été observée entre le liraglutide et Levemir lors de l’administration d’une dose unique de 0,5 unités/kg de Levemir avec 1,8 mg de liraglutide à l’état d’équilibre chez des patients diabétiques de type 2.
Populations particulières
Sujets âgés (≥ 65 ans)
Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de Levemir n’a été observée entre les patients jeunes et âgés.
Troubles rénaux ou hépatiques
Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de Levemir n’a été observée entre les patients présentant des troubles rénaux ou hépatiques et les sujets sains. La pharmacocinétique de Levemir n’ayant pas fait l’objet d’études à grande échelle dans ces populations, il est conseillé de surveiller étroitement la glycémie chez ce type de patients.
Sexe
Aucune différence cliniquement significative n’a été observée au niveau des propriétés pharmacocinétiques de Levemir entre les patients de sexe masculin et féminin.
Population pédiatrique
Les propriétés pharmacocinétiques de Levemir ont été étudiées chez de jeunes enfants (de 1 à 5 ans), des enfants (de 6 à 12 ans) et des adolescents (de 13 à 17 ans), puis comparées à celles d’adultes diabétiques de type 1. Aucune différence cliniquement significative des propriétés pharmacocinétiques n’a été mise en évidence entre les jeunes enfants, les enfants, les adolescents et les adultes.
Données pharmaceutiques - LEVEMIR 100
Glycérol Phénol Métacrésol Acétate de zinc
Phosphate disodique dihydraté Chlorure de sodium
Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH) Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH) Eau pour préparations injectables
Certaines substances mélangées à Levemir peuvent entraîner une dégradation de l’insuline détémir, par exemple si le médicament contient des thiols ou des sulfites. Levemir ne doit pas être ajouté aux solutés de perfusion.
Ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
Avant ouverture : 30 mois.
En cours d’utilisation ou gardé sur soi en réserve : le produit peut être conservé pendant 6 semaines au maximum.
Pour les conditions de conservation du médicament, voir rubrique 6.3.
Avant ouverture : à conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Maintenir à distance de l’élément de refroidissement. Ne pas congeler.
Levemir Penfill
En cours d’utilisation ou gardé sur soi en réserve : à conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Conserver la cartouche dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
Levemir FlexPen/Levemir FlexTouch
En cours d’utilisation ou gardé sur soi en réserve : à conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Peut être conservé au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.
Conserver le capuchon sur le stylo, à l’abri de la lumière.
Levemir InnoLet
En cours d’utilisation ou gardé sur soi en réserve : à conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Conserver le capuchon sur le stylo, à l’abri de la lumière.
Levemir Penfill
3 ml de solution en cartouche (verre de type 1), munie d’un piston (bromobutyle) et d’une fermeture en caoutchouc (bromobutyle/polyisoprène).
Boîtes de 1, 5 ou 10 cartouches. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Levemir FlexPen
3 ml de solution en cartouche (verre de type 1), munie d’un piston (bromobutyle) et d’une fermeture
en caoutchouc (bromobutyle/polyisoprène) dans un stylo prérempli multidose jetable en polypropylène.
Boîtes de 1 (avec ou sans aiguilles), 5 (sans aiguilles) ou 10 (sans aiguilles) stylos préremplis. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Levemir InnoLet
3 ml de solution en cartouche (verre de type 1), munie d’un piston (bromobutyle) et d’une fermeture en caoutchouc (bromobutyle/polyisoprène) dans un stylo prérempli multidose jetable en polypropylène.
Boîtes de 1, 5 ou 10 stylos préremplis. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Levemir FlexTouch
3 ml de solution en cartouche (verre de type 1), munie d’un piston (bromobutyle) et d’une fermeture
en caoutchouc (bromobutyle/polyisoprène) dans un stylo prérempli multidose jetable en polypropylène.
Boîtes de 1 (avec ou sans aiguilles), 5 (sans aiguilles) ou emballage multiple de 2 boîtes de 5 (sans aiguilles) stylos préremplis de 3 ml. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
et manipulation
Ne pas utiliser ce médicament si vous remarquez que la solution n’est pas limpide, incolore et aqueuse.
Levemir ne doit pas être utilisé s’il a été congelé.
Le patient sera averti du fait qu’il doit jeter l’aiguille après chaque injection.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Les aiguilles, les cartouches et les stylos préremplis ne doivent pas être partagés.
La cartouche ne doit pas être reremplie.