DZUVEO 30 microgrammes, comprimé sublingual
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RCP - DZUVEO 30 microgrammes
Dzuveo est indiqué chez l’adulte pour la prise en charge des douleurs aiguës modérées à sévères.
Dzuveo doit uniquement être administré par un professionnel de santé dans un environnement sous surveillance médicale. Cet environnement doit disposer de l’équipement nécessaire et d’un personnel formé pour identifier et gérer une hypoventilation, ainsi que pour administrer un supplément d’oxygène et des antagonistes des opioïdes comme la naloxone. Dzuveo doit être prescrit et administré uniquement par des professionnels de la santé expérimentés dans la prise en charge des traitements par opioïdes, en particulier la gestion des effets indésirables des opioïdes tels que la dépression respiratoire (voir rubrique 4.4).
Posologie
Dzuveo est fourni dans un applicateur jetable à dose unique et doit être administré par un professionnel de santé selon les besoins du patient, mais pas plus d’une fois par heure, soit une dose maximale de 720 microgrammes par jour. Dzuveo doit être réadministré plus fréquemment aux patients dont la douleur est plus forte une heure après le début du traitement par sufentanil qu'aux patients dont la douleur a diminué une heure après.
Dzuveo ne doit pas être utilisé pendant une durée de plus de 48 heures.
Patients âgés
Aucun ajustement particulier de dose n’est nécessaire chez les patients âgés. Toutefois, les patients âgés doivent être étroitement surveillés afin de déceler d’éventuels effets indésirables liés au sufentanil (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique ou rénale
Le sufentanil doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère ou une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
La tolérance et l’efficacité du sufentanil chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Pour usage par voie sublinguale uniquement.
Dzuveo doit uniquement être administré par un professionnel de santé à l’aide d’un applicateur jetable à dose unique (voir rubrique 6.6). L’applicateur sert à aider le professionnel de la santé à placer le comprimé sous la langue, lorsque le patient le demande, selon ses besoins, en respectant un minimum d’une heure entre chaque dose.
Le comprimé sublingual administré doit se dissoudre sous la langue, et ne doit pas être mâché ni avalé. En cas d’ingestion la biodisponibilité orale de Dzuveo n’est que de 9 %, correspondant alors à une dose subthérapeutique. Il est recommandé aux patients de ne pas manger ou boire et de parler le moins possible au cours des 10 minutes suivant chaque administration d’un comprimé sublingual contenant 30 microgrammes de sufentanil. En cas de sécheresse importante de la bouche, le patient peut sucer un glaçon. Certains excipients insolubles du comprimé peuvent rester dans la bouche après la dissolution complète ; cela est normal et ne signifie pas que le patient n’a pas absorbé suffisamment de sufentanil.
Voir rubrique 6.6 pour les instructions de manipulation des comprimés sublinguaux et de l’applicateur Dzuveo.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Dépression respiratoire significative ou fonction respiratoire compromise.
Dépression respiratoire
Le sufentanil peut entraîner une dépression respiratoire dont le degré/la sévérité est dose-dépendant. Les effets respiratoires du sufentanil doivent être évalués en surveillant les paramètres cliniques, par exemple la fréquence respiratoire, le niveau de sédation et la saturation en oxygène. Les patients présentant une altération de la fonction respiratoire ou une réserve respiratoire réduite sont exposés à un risque plus élevé. La dépression respiratoire induite par le sufentanil peut être traitée par des antagonistes des opioïdes. L’administration répétée de l’antagoniste peut être nécessaire, car la durée de la dépression respiratoire peut être supérieure à la durée de l’effet de l’antagoniste (voir rubrique 4.9).
Risque lié à l’utilisation concomitante de sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés
L’utilisation concomitante de sufentanil et de sédatifs, tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés, peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma ou la mort. En raison de ces risques, la prescription concomitante de ces sédatifs devrait être réservée aux patients pour lesquels il n’existe pas d’autres options thérapeutiques ou lorsque le sufentanil est utilisé en situation d’urgence.
Pression intracrânienne
Le sufentanil doit être utilisé avec prudence chez les patients risquant d’être particulièrement sensibles aux effets cérébraux de la rétention du CO2, par exemple les patients présentant des signes d’augmentation de la pression intracrânienne ou une altération de la conscience. Le sufentanil peut masquer l’évolution clinique des patients atteints d’un traumatisme crânien. Le sufentanil doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’une tumeur cérébrale.
Effets cardiovasculaires
Le sufentanil peut provoquer une bradycardie. En conséquence, il doit être utilisé avec prudence chez
les patients présentant des antécédents de bradyarythmie.
Le sufentanil peut provoquer une hypotension, en particulier chez les patients hypovolémiques. Des mesures adéquates doivent être prises pour maintenir une pression artérielle stable.
Insuffisance hépatique ou rénale
Le sufentanil est principalement métabolisé dans le foie et excrété dans l’urine et les fèces. La durée d’action peut être prolongée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et rénale sévères. Peu de données existent sur l’utilisation du sufentanil chez ces patients. Les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère ou d’insuffisance rénale sévère doivent être surveillés attentivement afin de détecter les éventuels symptômes d’un surdosage de sufentanil (voir rubrique 4.9).
Accoutumance et trouble lié à l’utilisation d’opioïdes (abus et dépendance)
L’administration répétée d’opioïdes peut induire une accoutumance, une dépendance physique et psychologique et un trouble lié à l’utilisation d’opioïdes (TUO).
L’abus ou le mésusage intentionnel de Dzuveo peut entraîner un surdosage et/ou le décès. Le risque de développer un TUO est accru chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou fratrie) de troubles liés à la consommation de substances (y compris ceux liés à la consommation d’alcool), en cas de tabagisme actif ou chez les patients ayant des antécédents personnels d'autres troubles de santé mentale (p. ex. dépression majeure, anxiété et troubles de la personnalité).
Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe de comportements de recherche compulsive du produit (demande de renouvellement trop précoce de la prescription, par exemple). Dans ce cadre, les opioïdes et médicaments psychoactifs (tels que les benzodiazépines) utilisés en concomitance devront être passés en revue. Pour les patients présentant des signes et symptômes de TUO, une consultation auprès d’un addictologue devra être envisagée.
Effets gastro-intestinaux
Le sufentanil, en tant qu’agoniste du récepteur opioïde μ, peut ralentir la motilité gastro-intestinale. Par conséquent, le sufentanil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque d’iléus.
Le sufentanil, en tant qu’agoniste du récepteur opioïde μ, peut entraîner des spasmes du sphincter d’Oddi. Par conséquent, le sufentanil doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant d’une affection des voies biliaires, y compris en cas de pancréatite aiguë.
Hyperalgésie induite par les opioïdes
Comme avec les autres opioïdes, en cas de contrôle insuffisant de la douleur en réponse à une dose plus élevée de sufentanil, la possibilité d’une hyperalgésie induite par les opioïdes doit être envisagée. Une réduction de la dose de sufentanil, l’arrêt du traitement par le sufentanil ou une réévaluation du traitement peuvent être indiqués.
Troubles respiratoires liés au sommeil
Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, notamment une apnée centrale du sommeil (ACS) et une hypoxémie liée au sommeil. L’utilisation d’opioïdes augmente le risque d’ACS de façon dose-dépendante. Chez les patients présentant une ACS, une réduction de la dose totale des opioïdes doit être envisagée.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Interaction avec l’enzyme du cytochrome P450-3A4
Le sufentanil est principalement métabolisé par l’enzyme CYP3A4 du cytochrome humain P450. Le kétoconazole, inhibiteur puissant du CYP3A4, peut augmenter de façon significative l’exposition systémique au sufentanil sublingual (augmentation de 19 % du taux plasmatique maximal [Cmax], augmentation de 77 % de l’exposition globale au principe actif [AUC]) et prolonger de 41 % le délai nécessaire pour atteindre la concentration maximale. Des effets similaires avec d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (itraconazole, ritonavir, par ex.) ne peuvent être exclus. Toute modification du ratio efficacité/tolérance consécutif à l’augmentation de l’exposition serait compensée en pratique par une augmentation de la fréquence des prises (voir rubrique 4.2).
Interaction avec les inhibiteurs calciques et/ou les bêta-bloquants
L’incidence et la sévérité d’une bradycardie et d’une hypotension avec le sufentanil peuvent être plus importants chez les patients suivant un traitement chronique par des inhibiteurs calciques et/ou des bêta-bloquants.
Les patients chez qui ces médicaments sont administrés simultanément doivent être suivis attentivement.
Dépresseurs du système nerveux central (SNC)
L’utilisation concomitante de dépresseurs du SNC, y compris de barbituriques, benzodiazépines, neuroleptiques ou autres opioïdes, de gaz halogénés ou d’autres dépresseurs du SNC non sélectifs (par ex. l’alcool) peut aggraver la dépression respiratoire.
L’utilisation concomitante d’opioïdes et de gabapentinoïdes (gabapentine et prégabaline) augmente le risque de surdosage d’opioïdes, de dépression respiratoire et de décès.
Lorsque l’utilisation du sufentanil est envisagée chez un patient sous dépresseur du SNC, la durée d’utilisation du dépresseur du SNC et la réponse du patient doivent être évaluées, y compris le degré de tolérance pour la dépression du SNC. Si la prise de sufentanil est malgré tout nécessaire, le patient doit être surveillé étroitement et l’utilisation d’une dose plus faible du dépresseur du SNC administré simultanément doit être envisagée.
La co-administration de sufentanil avec un agent sérotoninergique tel qu’un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa) ou un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), peut augmenter le risque de syndrome sérotoninergique, pouvant menacer le pronostic vital. Les inhibiteurs de la monoamine oxydase ne doivent être ni pris dans les deux semaines précédant l’administration de Dzuveo ni simultanément.
Autres
L’interaction avec d’autres produits administrés par voie sublinguale ou avec des produits destinés à être libérés dans la bouche ou à avoir un effet au niveau de la cavité buccale n’a pas été évaluée.
L’administration simultanée doit donc être évitée.
Grossesse
Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation du sufentanil chez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le sufentanil ne devrait pas être administré pendant la grossesse, car il traverse le placenta et le centre respiratoire du fœtus est sensible aux opiacés. Si du sufentanil est administré à la mère pendant cette période, un antidote pour l’enfant doit pouvoir être facilement disponible. Un traitement à long terme à
base de sufentanil peut entraîner des symptômes de sevrage chez le nouveau-né.
Le sufentanil n’est pas recommandé au cours de la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
Allaitement
Le sufentanil est excrété dans le lait maternel. Il existe alors une forte probabilité d’une incidence chez le nouveau-né/nourrisson allaité. Une décision doit être prise en conséquence, soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre le traitement par sufentanil en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Il n’existe pas de donnée clinique concernant les effets du sufentanil sur la fertilité. Des études menées chez des rats ont mis en évidence une diminution de la fertilité et une mortalité embryonnaire accrue (voir rubrique 5.3).
Le sufentanil a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés de ne pas conduire ou de ne pas utiliser de machines s’ils ressentent une somnolence, des étourdissements ou des troubles visuels pendant ou après le traitement par sufentanil. Les patients ne peuvent conduire des véhicules et utiliser des machines que si un délai suffisant s’est écoulé depuis la dernière administration de sufentanil.
Résumé du profil de sécurité
L’effet indésirable le plus grave lié au sufentanil est la dépression respiratoire ; cet effet a concerné 0,6 % des patients lors des essais cliniques menés avec le sufentanil.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors des études cliniques et après la commercialisation de produits contenant du sufentanil ont été les nausées, les vomissements et la fièvre (≥ 1/10 patients) (voir rubrique 4.4).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables identifiés soit lors des études cliniques soit après la commercialisation d’autres médicaments contenant du sufentanil sont résumés dans le tableau ci-après. Les fréquences sont définies comme suit :
| Très fréquent | ≥1/10 |
| Fréquent | ≥1/100, <1/10 |
| Peu fréquent | ≥1/1 000, <1/100 |
| Rare | ≥1/10 000, <1/1 000 |
| Très rare | <1/10 000 |
| fréquenceindéterminée | ne peut être estimée sur la base des données disponibles. |
| Classification MedDRA par classe d’organe | Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Fréquence indétermi née |
| Infections et infestations | Bronchite Conjonctivite infectieuse Pharyngite | |||
| Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluantkystes et polypes) | Lipome | |||
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Anémie Leucocytose | Thrombocytopénie | ||
| Affections du système immunitaire | Hypersensibilité | Choc anaphylactique | ||
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Hypocalcémie Hypoalbuminémie Hypokaliémie Hyponatrémie | Hypomagnésémie Hypoprotéinémie Hyperkaliémie Diabète Hyperglycémie Hyperlipémie Hypophosphatémie Hypovolémie | ||
| Affections psychiatriques | Insomnie AnxiétéÉtat confusionnel | Agitation Apathie Névrose de type conversion Désorientation Euphorie Hallucinations Modifications de l’état mentalNervosité | ||
| Affections du système nerveux | Céphalée Sensation vertigineuse Somnolence Sédation | Tremblements Ataxie Dystonie Hyperréflexie Sensations de brûlure Présyncope Paresthésie Hypoesthésie LéthargieTrouble de la mémoire MigraineCéphalées de tension | Convulsions Coma | |
| Affections oculaires | Douleur oculaire Troubles visuels | Myosis | ||
| Affections cardiaques | Tachycardie Tachycardie sinusale | Bradycardie Angine de poitrineFibrillation auriculaireExtrasystoles ventriculaires |
| Classification MedDRA par classe d’organe | Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Fréquence indétermi née |
| Affections vasculaires | Hypotension Hypertension | Hypertension orthostatique Bouffées vasomotrices Hypotension diastolique Hypotension orthostatique | ||
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Hypoxie Douleurslaryngopharyngées Dépression respiratoire | Bradypnée Epistaxis Hoquets Apnée Atélectasie Hypoventilation Embolie pulmonaire Œdème pulmonaire Détresse respiratoire Insuffisance respiratoire Respiration sifflante | Arrêt respiratoire | |
| Affections gastro- intestinales | Nausées Vomissements | Constipation Dyspepsie Flatulences Bouche sèche | Diarrhée Éructation Haut-le-cœurGêne abdominale Distension abdominaleDouleurs abdominales supérieuresInconfort épigastrique Gastrite Reflux gastro- œsophagien Hypoesthésie orale | |
| Affections hépatobiliaires | Hyperbilirubinémie | |||
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Prurit | Hyperhidrose Hypoesthésie faciale Prurit généralisé BullesRashSécheresse cutanée | Érythème | |
| Affections musculo- squelettiques et du tissu conjonctif | Spasmes musculaires Contractions musculaires | Douleurs dorsales Douleur musculo- squelettique Douleur thoraciquemusculo-squelettiqueDouleur dans les extrémités | ||
| Affections du reinet des voies urinaires | Rétentionurinaire | Retard à la mictionOligurie Insuffisance rénaleDouleur des voies urinaires |
| Classification MedDRA par classe d’organe | Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Fréquence indétermi née |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Fièvre | Sensation de chaleur FatigueAsthénie Frissons Gonflement local Douleur thoracique non cardiaque Gêne thoracique | Syndrome de sevrage | |
| Investigations | Diminution de la saturation en oxygène Augmentation de la température corporelle | Augmentation de la pression artérielle Diminution de la fréquence respiratoire Augmentation de la glycémie Augmentation de la bilirubinémie Volume urinaire diminué Augmentation des taux d’aspartate aminotransférase Augmentation de l’urémieAnomalies de l’onde T à l’ECGAnomalies de l’électrocardiogramme Augmentation des enzymes hépatiques Test de la fonction hépatique anormal | ||
| Lésions, intoxications et complications d’interventions | Anémie postopératoire | Nausées liées à une interventionIléus postopératoire Vomissements liés à une intervention Complications d’une stomie gastro- intestinaleDouleur lors d’une intervention |
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - Voir Annexe V.
Signes et symptômes
Un surdosage de sufentanil se manifeste par une exacerbation de ses effets pharmacologiques. Selon la sensibilité individuelle, le tableau clinique est déterminé par l’intensité de la dépression respiratoire.
Cela peut aller de l’hypoventilation à l’arrêt respiratoire. D’autres symptômes possibles sont une perte de connaissance, un coma, un choc cardiovasculaire et une rigidité musculaire.
Conduite à tenir en cas de surdosage
La prise en charge du surdosage de sufentanil doit se concentrer sur le traitement des symptômes d’un agoniste du récepteur opioïde μ, incluant l’administration d’oxygène. L’attention doit être portée en premier lieu sur l’obstruction des voies respiratoires et la nécessité d’une ventilation assistée ou contrôlée.
Un antagoniste des opioïdes (par ex. naloxone) devrait être administré en cas de dépression respiratoire. Cela n’exclut pas d’autres mesures directes. Il est nécessaire de tenir compte de la durée d’action de l’antagoniste des opioïdes, car elle est plus courte que celle du sufentanil. Le cas échéant, l’antagoniste des opioïdes peut être administré de manière répétée ou en perfusion.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacologiques - DZUVEO 30 microgrammes
Classe pharmacothérapeutique : Anesthésiques, anesthésiques opiacés, code ATC : N01AH03 Mécanisme d’action
Le sufentanil est un opioïde de synthèse puissant qui se fixe aux récepteurs opioïdes μ de façon hautement sélective. Le sufentanil a une action agoniste complète sur les récepteurs opioïdes μ. Le sufentanil n’induit pas de libération d’histamine. Tous les effets du sufentanil peuvent être immédiatement et complètement bloqués par l’administration d’un antagoniste spécifique tel que la naloxone.
Effets pharmacodynamiques principaux
Analgésie
L’analgésie induite par le sufentanil serait associée à l’activation des récepteurs opioïdes μ principalement dans le SNC modulant les mécanismes impliqués dans la perception et dans la réponse à la douleur. Chez l’homme, la puissance est 7 à 10 fois plus élevée que le fentanyl et 500 à 1 000 fois plus élevée que la morphine (par voie orale). La forte lipophilie du sufentanil permet de l’administrer par voie sublinguale et d’obtenir une survenue rapide de l’effet analgésique.
Effets pharmacodynamiques secondaires
Dépression respiratoire
Le sufentanil peut provoquer une dépression respiratoire (voir rubrique 4.4) et également supprimer le réflexe de toux.
Autres effets sur le SNC
Des doses élevées de sufentanil administrées par voie intraveineuse provoquent une rigidité musculaire, résultant probablement d’un effet sur la substance noire et le corps strié. Une activité hypnotique peut être mise en évidence par des altérations de l’EEG.
Effets gastro-intestinaux
Les concentrations plasmatiques analgésiques du sufentanil peuvent provoquer des nausées et des vomissements en stimulant la zone gâchette des chimiorécepteurs.
Les effets gastro-intestinaux du sufentanil comprennent une baisse de la motricité propulsive, une réduction des sécrétions et une augmentation du tonus musculaire (y compris des spasmes) des sphincters du tractus gastro-intestinal (voir rubrique 4.4).
Effets cardiovasculaires
De faibles doses de sufentanil administrées par voie intraveineuse, probablement en lien avec une activité de nature vagale (cholinergique), entraînent une légère bradycardie et une légère diminution de la résistance vasculaire systémique sans diminuer la pression artérielle de façon significative (voir rubrique 4.4).
La stabilité cardiovasculaire est aussi le résultat d’effets minimes sur la précharge cardiaque, le débit cardiaque et la consommation myocardique d’oxygène. Aucun effet direct du sufentanil sur la fonction myocardique n’a été observé.
Efficacité et sécurité cliniques
Analgésie
L’efficacité de Dzuveo a été évaluée lors de deux essais menés en double aveugle contre placebo portant sur 221 patients souffrant de douleurs aiguës postopératoires modérées à sévères (intensité de la douleur de ≥ 4 sur une échelle de 0 à 10) après une chirurgie abdominale (étudiée jusqu’à 48 heures) ou orthopédique (bunionectomie) (étudiée jusqu’à 12 heures). Sur les 221 patients, 147 ont reçu un traitement actif et 74 ont reçu un placebo. Les patients étaient principalement des femmes (63 %), l’âge moyen était de 41 ans (de 18 à 74 ans), l’IMC de 15,8 à 53,5 kg/m2, la race était principalement blanche (69 %) et noire ou afro-américaine (21 %). L’intensité de la valeur initiale moyenne (ESM) dans ces essais était de 6,48 (0,21) pour l’essai de 12 heures sur la bunionectomie chez les patients traités par sufentanil et de 5,98 (0,30) chez les patients traités par placebo. Dans l’essai sur la chirurgie abdominale, l’intensité moyenne de la douleur à sa valeur initiale était de 5,61 (0,13) chez les patients traités par le sufentanil et de 5,48 (0,18) chez les patients traités par placebo.
Lors des deux essais, le critère principal d’efficacité était la somme des différences entre les scores d’intensité de la douleur (SPID) à son état initial (mesuré sur une échelle d’évaluation numérique à 11 points) sur 12 heures (SPID12). Les patients sous Dzuveo avaient un score SPID12 moyen supérieur à celui des patients sous placebo (25,8 vs 13,1) chez les patients ayant subi une chirurgie abdominale (P < 0,001) et (5,93 vs -6,7) chez les patients ayant subi une bunionectomie
(P = 0,005) respectivement.
Le recours à un traitement analgésique de secours a été autorisé lors des deux études. Une proportion plus élevée de patients ont eu besoin d’un médicament de secours en raison d’une analgésie insuffisante dans le groupe placebo (64,8 %, 100 % ; chirurgie abdominale, bunionectomie) que dans le groupe sufentanil (27,1 %, 70,0 % ; chirurgie abdominale, bunionectomie). L’effet antalgique, mesuré par différences entre les scores d’intensité de la douleur à sa valeur initiale, était plus important
(P < 0,05) pour le sufentanil que pour le placebo dès 15 minutes après la première dose pour l’étude sur la chirurgie abdominale et dès 30 minutes pour l’étude sur la bunionectomie. La majorité (> 90 %) des professionnels de la santé ont trouvé Dzuveo facile à utiliser.
Lors des deux essais cliniques contrôlés versus placebo, le nombre moyen de doses utilisées les six premières heures d’administration était de 2,8 comprimés, avec des doses moins fréquentes les six heures suivantes (moyenne de 1,7 comprimé). Sur 24 heures, le nombre moyen de doses de Dzuveo administrées était de 7,0 (210 microgrammes/jour). Dzuveo a dû être réadministré plus fréquemment aux patients chez qui la douleur était plus élevée une heure après le début du traitement par sufentanil que chez les patients chez qui la douleur a diminué une heure après.
Dépression respiratoire
Les doses analgésiques de sufentanil ont entraîné des effets dépresseurs respiratoires chez certains patients au cours des études cliniques. Toutefois, aucun patient traité par Dzuveo n’a nécessité l’utilisation d’un médicament contrebalançant l’effet des opiacés (p. ex. la naloxone).
Absorption
Les propriétés pharmacocinétiques du sufentanil après administration du Dzuveo peuvent être décrites comme un modèle à deux compartiments avec absorption de premier ordre. Cette voie d’administration permet d’atteindre une biodisponibilité absolue plus élevée que par voie orale (déglutie) en évitant le métabolisme intestinal et l’effet de l’enzyme 3A4 lors du premier passage hépatique. La biodisponibilité absolue moyenne après administration sublinguale unique de sufentanil en comprimés était de 53 % comparé à une perfusion intraveineuse d’une minute de la même dose.
Dans une étude portant sur un comprimé sublingual contenant 15 microgrammes de sufentanil (avec la même formulation que le comprimé de 30 microgrammes), une biodisponibilité considérablement inférieure de 9 % après une prise orale (déglutie) a été observée. L’étude d’administration par voie buccale a montré que la biodisponibilité était augmentée à 78 % quand les comprimés étaient placés devant les incisives inférieures.
Les concentrations maximales de sufentanil sont atteintes approximativement 60 minutes après une dose unique ; cette durée est raccourcie à environ 40 minutes après des doses répétées toutes les heures. Lorsque Dzuveo a été administré toutes les heures, les concentrations plasmatiques de l’état d’équilibre étaient atteintes après 7 doses.
Distribution
Le volume de distribution central après une administration intraveineuse de sufentanil est d’environ 14 litres et le volume de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 350 litres.
Biotransformation
La biotransformation a lieu principalement dans le foie et l’intestin grêle. Chez l’homme, le sufentanil est principalement métabolisé par l’enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (voir rubrique 4.5). Le sufentanil est rapidement métabolisé en différents métabolites inactifs, les principales voies d’élimination étant la N-désalkylation et la O-désalkylation oxydatives.
Élimination
Avec Dzuveo, la clairance pour la première dose chez un patient type pesant 78,5 kg et âgé de 47 ans est de 84,2 L/h. La clairance à l’équilibre est de 129,3 L/h. Le poids et l’âge du patient sont des covariables clés jouant sur la clairance.
Après administration unique de Dzuveo, une demi-vie d’élimination terminale moyenne de 13,4 heures (de 2,5 à 34,4 heures) a été observée. Après administrations multiples, une demi-vie d’élimination terminale moyenne plus longue atteignant 12,68 heures (intervalle de 5,30 à
26,91 heures) a été observée, en raison de concentrations plasmatiques de sufentanil plus élevées après des doses répétées et de la possibilité de quantifier ces concentrations sur une plus longue période.
Relation pharmacocinétique/pharmacodynamie
Suite à l’administration de Dzuveo, la durée clinique de l’analgésie est largement déterminée par le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique en sufentanil passe de la Cmax à 50 % de la Cmax après arrêt des doses (demi-vie contextuelle ou CST½) plutôt que par la demi-vie d’élimination terminale. Après l’administration d’une dose unique ou de doses multiples toutes les heures pendant
12 heures, la CST½ médiane restait de 2,3 heures : l’administration par voie sublinguale prolonge donc considérablement la durée d’action associée à l’administration de sufentanil par voie intraveineuse (CST½ de 0,1 heure). Des valeurs similaires de CST½ ont été observées après des administrations aussi bien uniques que répétées, démontrant qu’il existe une durée d’action prévisible et constante après plusieurs administrations du comprimé sublingual.
Les patients ayant nécessité l’administration de Dzuveo pour maintenir à 12 heures des concentrations plasmatiques en sufentanil atteignant en moyenne 40-50 pg/ml, n’ont pas montré d’effet lié à l’âge, à l’indice de masse corporelle (IMC), ou à une insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée.
Populations spécifiques
Insuffisance rénale
Une analyse pharmacocinétique de population des concentrations plasmatiques de sufentanil mesurées après l’utilisation de Dzuveo n’a pas identifié la fonction rénale comme une covariable significative de la clairance. Cependant, compte tenu du nombre limité de patients atteints d’insuffisance rénale sévère dans l’étude, Dzuveo doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
D’après l’analyse pharmacocinétique de population concernant Dzuveo, la fonction hépatique n’a pas été identifiée comme étant une covariable significative de la clairance. Compte tenu du nombre limité de patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère, un effet potentiel du dysfonctionnement hépatique sur la clairance pourrait ne pas avoir été détecté. En conséquence, Dzuveo doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Il n’existe aucune donnée pharmacocinétique concernant l’utilisation du sufentanil chez des patients pédiatriques.
Patients âgés
Aucune étude spécifique n’a été réalisée avec Dzuveo chez les patients âgés. Pour Dzuveo, l’analyse pharmacocinétique de population a montré un effet de l’âge se traduisant par une baisse de 18 % de la clairance chez les patients âgés (plus de 65 ans)
Effet de l’IMC sur le dosage
L’analyse pharmacocinétique de population utilisant le poids comme covariable a montré que les patients ayant un IMC élevé ont eu besoin d’administrations plus fréquentes.
Données pharmaceutiques - DZUVEO 30 microgrammes
Mannitol (E421) Hydrogénophosphate de calcium Hypromellose
Croscarmellose sodique Indigo carmine (E132) Acide stéarique Stéarate de magnésium
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’oxygène.
Dzuveo est conditionné dans un applicateur à dose unique en polypropylène, qui est emballé dans une poche en film polyester/PEBD/aluminium/PEBD avec absorbeur d’oxygène.
Dzuveo sera disponible en boîte de 5 et 10 comprimés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
et manipulation
Mode d’emploi de l’applicateur à dose unique
Produit à usage unique/Ne pas réutiliser
Ne pas utiliser si la poche est descellée
Ne pas utiliser si l’applicateur à dose unique est endommagé
Informez le patient de ne pas mâcher ou avaler le comprimé.
Informez le patient de ne pas manger ou boire et de parler le moins possible au cours des 10 minutes suivant l’administration du comprimé.
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Lorsque vous êtes prêt à administrer le médicament, ouvrez la poche fendue sur le dessus. Celle- ci contient un applicateur à usage unique en plastique transparent avec un seul comprimé bleu logé dans l’embout et un absorbeur d’oxygène. Vous pouvez jeter l’absorbeur d’oxygène.
Le contenu de la poche est illustré ci-dessous :
Comprimé
Poussoir
Verrou de sécurité
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Retirez le verrou de sécurité blanc du poussoir vert en serrant ses deux côtés ensemble et en le détachant du poussoir. Jetez le verrou de sécurité.
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Demandez au patient de coller sa langue à l’arrière du palais, si possible.
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Reposez légèrement l’applicateur sur les dents ou les lèvres du patient.
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Placez l’embout de l’applicateur sous la langue du patient et visez sa glande sublinguale. REMARQUE: Veuillez éviter le contact direct des muqueuses avec l’embout de l’applicateur.
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Appuyez sur le poussoir vert pour délivrer le comprimé dans l’espace sublingual du patient et assurez-vous du bon emplacement du comprimé.
L’applicateur à dose unique doit être éliminé conformément aux pratiques de l’établissement et à la réglementation locale en vigueur.